生物转化技术在现代医药中的应用培训课件

生物转化技术在现代医药中的应用第一节第一节 生物转化与手性药物合成生物转化与手性药物合成v 生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应生物催化剂为高度手性催化剂，催化反应效率高、立体选择性好，反应产物对映体过效率高、立体选择性好，反应产物对映体过量率（量率（e.e）有时可达）有时可达100%，生物催化法是，生物催化法是实现手性合成的有效途径，而很多药物的药实现手性合成的有效途径，而很多药物的药理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。理活性与毒性与药物手征性结构密切相关。2生物转化技术在现代医药中的应用利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例利用生物转化技术制备手性药物（关键中间体）的一些实例 酶酶关关键中中间体体制制药工工业实例例脂肪脂肪酶酶抗抑郁抗抑郁药帕帕罗西汀，西汀，脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到(S)-(S)-甲基甲基-乙乙酰硫代丙硫代丙酸酸抗高血抗高血压药卡托普利卡托普利氧化氧化酶酶选择性氧化得到性氧化得到(R)-(R)-甲基甲基-羟基基丙酸丙酸脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到(2R,3S)-4-(2R,3S)-4-甲氧苯基甲氧苯基缩水甘水甘油酸甲油酸甲酯抗心抗心绞痛和高血痛和高血压药地地尔尔硫卓硫卓脂肪脂肪酶酶拆分得到手性拆分得到手性侧链-氨基氨基-N-N-苯甲苯甲酰基基-(2R,3S)-3-(2R,3S)-3-苯基异苯基异丝氨酸氨酸抗抗肿瘤瘤药紫杉醇紫杉醇脂肪脂肪酶酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体消炎非甾体消炎药（S S）-奈普生奈普生脂肪脂肪酶酶拆分消旋体拆分消旋体非甾体抗炎非甾体抗炎药（R R）-氟比洛芬氟比洛芬脂肪脂肪酶酶拆分得到拆分得到D-D-泛酸内泛酸内酯辅助助药D-D-泛酸泛酸3生物转化技术在现代医药中的应用单加氧加氧酶酶（R R）-3-3-（对氯苯基）苯基）-4-4-丁内丁内酯解解痉药(R)-(R)-（-）-巴巴氯酚酚-胰凝乳蛋胰凝乳蛋白白酶酶拆分得到（拆分得到（R R）-3-3-(对氯苯基苯基)戊二戊二酸甲酸甲酯单加氧加氧酶酶（S S）-(+)-(+)-内内酯维生素生素类药（R R）硫）硫辛酸辛酸单加氧加氧酶酶甾体甾体单加氧加氧酶酶不不对称醇称醇类的的酶酶法法拆分拆分-受体阻滞受体阻滞药美托美托洛洛尔尔、阿替洛、阿替洛尔尔单加氧加氧酶酶-受体阻滞受体阻滞药阿替阿替洛洛尔尔单加氧加氧酶酶-受体阻滞受体阻滞药普瑞普瑞特特罗（prenalterolprenalterol）单加氧加氧酶酶磷霉素磷霉素4生物转化技术在现代医药中的应用氧化氧化酶酶将将2,5-2,5-二甲基吡二甲基吡嗪中两个不中两个不对称甲称甲基中的一个氧化基中的一个氧化为羧基基降糖降糖药格列吡格列吡嗪氧化氧化酶酶维生素生素类药L-L-肉碱肉碱（维生素生素B BT T）水解水解酶酶拆分拆分脱脱氢酶酶抗高血抗高血压新新药OmapatrilatOmapatrilat、terttert-亮氨酸亮氨酸腈水解水解酶酶精神振精神振奋药哌醋甲醋甲酯腈水合水合酶酶抗粗糙病抗粗糙病药尼克尼克酰胺胺（烟（烟酰胺）胺）酰化化酶酶氨氨苄青霉素青霉素5生物转化技术在现代医药中的应用酰化化酶酶氨氨苄头孢菌素菌素酰化化酶酶6-APA6-APA酰化化酶酶乙乙酰泰泰乐菌素菌素D-D-氨基酸氧化氨基酸氧化酶酶和戊和戊二二酰-7-ACA-7-ACA酰化化酶酶7-ACA7-ACA酰基基转移移酶酶XemilofibanXemilofiban嘌嘌呤核苷磷酸化呤核苷磷酸化酶酶抗病毒抗病毒药利巴利巴伟林林丙丙酮酸脱酸脱羧酶酶L-L-苯基乙苯基乙酰基甲醇基甲醇抗支气管抗支气管药L-L-麻黄碱麻黄碱抗感冒和抗抗感冒和抗过敏敏药D-D-假麻黄碱假麻黄碱黄黄嘌嘌呤氧化呤氧化酶酶抗病毒抗病毒药阿昔洛阿昔洛韦6生物转化技术在现代医药中的应用氰醇醇酶酶手性手性氰醇醇沙虫沙虫剂溴溴氰菊菊酯和和氯氟胺氟胺氰戊菊戊菊酯蛋白蛋白酶酶抗病毒抗病毒药abacarivabacariv脱脱卤酶酶降血脂降血脂药atorvastatinatorvastatin乙乙酰内内脲酶酶D-D-苯甘氨酸、苯甘氨酸、D-D-氨基氨基酸酸D-D-海因海因酶酶拆分得到拆分得到(R)-N-(R)-N-氨甲氨甲酰-4-4-羟基苯苷基苯苷氨酸氨酸酪氨酸酪氨酸-苯酚苯酚裂合裂合酶酶将儿茶酚、丙将儿茶酚、丙酮酸酸和氨和氨缩合合L-L-多巴多巴7生物转化技术在现代医药中的应用一、有关手性合成的几个基本概念一、有关手性合成的几个基本概念v1、手性或手征性（、手性或手征性（chiral或或chirality）v所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，所谓手征性是指实物与其镜像不能相互重合的性质，如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重如同人的左手和右手的关系，互为镜像，但不能重合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪合。判断分子是否具有手征性，必须考虑它缺少哪些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没些对称因素。通常只要一个分子既没有对称面又没有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成有对称中心时，就可以断定它是手征性分子。造成分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原分子有手征性的一个最通常的因素是含有手性碳原子（子（常用常用*C表示表示），即和四个不同原子或基团相连），即和四个不同原子或基团相连的碳原子。的碳原子。8生物转化技术在现代医药中的应用2、手性药物（、手性药物（chiral drug）v所谓手性药物是指单一异构体药物所谓手性药物是指单一异构体药物。v近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原近年来人们对手性药物愈来愈关注的重要原因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，因是它们的治疗活性主要存在于一种异构体，而另一（些）异构体或是无活性的、或是具而另一（些）异构体或是无活性的、或是具有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。有不同的药理活性，甚至有严重的毒副作用。9生物转化技术在现代医药中的应用3、对映体、对映异构体、对映体、对映异构体（enantiomer）v具有一定构造的分子，其原子在空间的排列具有一定构造的分子，其原子在空间的排列方式可能不止一种，即可能存在不止一种构方式可能不止一种，即可能存在不止一种构型。型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。凡是手性分子，必有互为镜像的构型。这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子这种互为镜像的两种构型叫做对映体。分子的手性是对映体存在的必要和充分的条件。的手性是对映体存在的必要和充分的条件。一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，一对对映体的构造相同，只是立体结构不同，因此它们是立体异构体。这种立体异构体就因此它们是立体异构体。这种立体异构体就叫做对映异构体。叫做对映异构体。10生物转化技术在现代医药中的应用3、对映体、对映异构体、对映体、对映异构体（enantiomer）v对映异构和顺反异构一样都是对映异构和顺反异构一样都是构型异构构型异构。要。要把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分把一种异构体变成构型异构体，必须断裂分子中的两个键，然后对换两个基团的空间位子中的两个键，然后对换两个基团的空间位置。置。v而而构象异构构象异构则不同，只要通过键的扭转，一则不同，只要通过键的扭转，一种构象异构体就可以转变为另一种构象异构种构象异构体就可以转变为另一种构象异构体。体。11生物转化技术在现代医药中的应用4、立体异构体（、立体异构体（stereoisomer）v其分子由相同数目和相同类型的原子组成，其分子由相同数目和相同类型的原子组成，是具有相同的连接方式但原子的空间排列方是具有相同的连接方式但原子的空间排列方式不同，即式不同，即构型不同的化合物构型不同的化合物。12生物转化技术在现代医药中的应用5、非对映异构体、非对映异构体（diastereoisomer）v具有二个或多个非对称中心，且其分子相互具有二个或多个非对称中心，且其分子相互不为镜像的立体异构体。如不为镜像的立体异构体。如D-赤鲜糖和赤鲜糖和D-苏苏糖常简称为糖常简称为“非对映体非对映体”。13生物转化技术在现代医药中的应用6、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis,chiral synthesis）v不对称合成常常也被称之为手性合成。最初不对称合成常常也被称之为手性合成。最初的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂的定义为，不对称合成是一个用纯手性试剂通过非手性底物的反应形成光学活性化合物通过非手性底物的反应形成光学活性化合物（optically active compound）的过程，）的过程，即即从一个具有对称构造的化合物产生光学活性从一个具有对称构造的化合物产生光学活性物质的反应过程。物质的反应过程。14生物转化技术在现代医药中的应用6、不对称合成、手性合成（、不对称合成、手性合成（asymmetric synthesis,chiral synthesis）v更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，更为广义的不对称合成的定义为，一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成是一个过手性单元。也就是说，不对称合成是一个过程，它将程，它将潜手性（潜手性（prochiral）单元转化为手单元转化为手性单元，使得产生不等量的立体异构产物。性单元，使得产生不等量的立体异构产物。15生物转化技术在现代医药中的应用一个成功的不对称反应的标准一个成功的不对称反应的标准v1）高的对映体过量（）高的对映体过量（e.e）；）；v2）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能）用于不对称反应的反应剂应易于制备并能循环使用；循环使用；v3）可以制备得到）可以制备得到R和和S两种构型；两种构型；v4）最好是催化性的合成。）最好是催化性的合成。v迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可迄今，能完成最好的不对称合成的反应剂可以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物以认为是生物催化剂，即自然界中的微生物和酶。和酶。16生物转化技术在现代医药中的应用7、不对称放大、手性合成子和手性助剂、不对称放大、手性合成子和手性助剂（asymmetric amplification,chiral synthon,chiral auxiliary）v不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度不对称放大是指应用一种具较低对映体纯度的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产的催化剂或试剂制备具较高对映体纯度的产物的过程。物的过程。v手性合成子为一单对映体化合物，以其作为手性合成子为一单对映体化合物，以其作为起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性起始原料在反应过程中诱导产生所需的手性化合物。化合物。v手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价手性助剂为一单对映体化合物，其通过共价键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手键与底物暂时结合，在反应过程中诱导出手性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，性，最后再使共价键断开得到单对映体产物，并回收助剂。并回收助剂。17生物转化技术在现代医药中的应用8、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic,meso,racemization）v外消旋外消旋是指一种物质以两种互为对映体的手是指一种物质以两种互为对映体的手性分子的等量混合物形式存在的现象，这种性分子的等量混合物形式存在的现象，这种物质即为外消旋体。物质即为外消旋体。v外消旋体也称为外消旋体也称为外消旋混合物（外消旋混合物（racemic mixture）或外消旋物）或外消旋物(racemate)，其化合物，其化合物名称前用名称前用dl（不鼓励使用）或（不鼓励使用）或 符号（较好）符号（较好）或用前缀或用前缀rac表示。表示。18生物转化技术在现代医药中的应用8、外消旋、内消旋和外消旋化、外消旋、内消旋和外消旋化（racemic,meso,racemization）v内消旋内消旋是指一种物质的分子内具有是指一种物质的分子内具有2个或多个个或多个非对称中心但又有对称面，因而不能以对映非对称中心但又有对称面，因而不能以对映体存在的现象，这种物质即为内消旋体，其体存在的现象，这种物质即为内消旋体，其化合物用前缀化合物用前缀meso表示。表示。v外消旋化外消旋化是指一种对映体转化为两个对映体是指一种对映体转化为两个对映体的等量化合物。内消旋体和外消旋体都没有的等量化合物。内消旋体和外消旋体都没有旋光性，但它们在本质上是不同的。旋光性，但它们在本质上是不同的。19生物转化技术在现代医药中的应用9、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度、光学（旋光）活性、光学（旋光）异构体和光学纯度（optically active,optical isomer,optical purity）v光学活性是指由实验观察到的一种物质将单光学活性是指由实验观察到的一种物质将单色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边色平面偏振光的平面向观察者的右边或左边旋转的性质，通常用（旋转的性质，通常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表示左旋。）表示左旋。v光学异构体即为对映体的同义词，现已不常光学异构体即为对映体的同义词，现已不常用，因为一些对映体在某些光波长下并无光用，因为一些对映体在某些光波长下并无光学活性。学活性。v光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两光学纯度是指根据实验测定的旋光度，在两个对映混合物中一个对映体所占的百分数。个对映混合物中一个对映体所占的百分数。20生物转化技术在现代医药中的应用10、立体选择性反应和立体专一性反应、立体选择性反应和立体专一性反应（stereoselective reaction,stereospecefic reaction）v如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成的如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成的产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构体时，产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构体时，其中一种异构体占压倒优势），这样的反应被称之其中一种异构体占压倒优势），这样的反应被称之为为立体选择性反应立体选择性反应。v从立体化学上有差别的反应物给出立体化学上有差从立体化学上有差别的反应物给出立体化学上有差别的产物的反应被称之为立体专一性反应。别的产物的反应被称之为立体专一性反应。v所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应，但所有的立体专一性反应必定是立体选择性反应，但不是所有的立体选择性反应必定是立体专一性反应，不是所有的立体选择性反应必定是立体专一性反应，因为有些反应物是没有立体结构特征，而生成物是因为有些反应物是没有立体结构特征，而生成物是有立体结构特征的。有立体结构特征的。21生物转化技术在现代医药中的应用11、对映体过量（、对映体过量（enantiomeric excess,简称简称e.e）和对映选择性（和对映选择性（enantioselectivity）v 对映体过量（对映体过量（e.e）是指在两个对映体混）是指在两个对映体混合物中，一个对映体合物中，一个对映体E1过量的百分数，即过量的百分数，即 ve.e=（E1E2）/（E1+E2）100%v 对映选择性是指一个化学反应（包括生物对映选择性是指一个化学反应（包括生物反应等）产生一种对映体多于相对对映体的反应等）产生一种对映体多于相对对映体的程度。程度。22生物转化技术在现代医药中的应用12、D/L、R/S和和d/lvD/L为分子的绝对构型，按照与参照化合物为分子的绝对构型，按照与参照化合物D-或或L-甘油醛的绝对构型甘油醛的绝对构型的实验化学关联而指定。的实验化学关联而指定。vD/L标记法应用已久，也比较方便。但是这种标记标记法应用已久，也比较方便。但是这种标记只能表示出分子中一个手性碳原子的构型，对于含只能表示出分子中一个手性碳原子的构型，对于含有多个手性碳原子的化合物不合适，有时甚至会产有多个手性碳原子的化合物不合适，有时甚至会产生名称上的混乱。生名称上的混乱。v因此，其仅常用于一些常见的和天然的氨基酸或糖，因此，其仅常用于一些常见的和天然的氨基酸或糖，对其它一些化合物目前都采用对其它一些化合物目前都采用R/S来表示。来表示。23生物转化技术在现代医药中的应用12、D/L、R/S和和d/lvR/S 标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的标记法是根据手性碳原子所连接的四个基团的排列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此，排列顺序来标记手性碳原子构型的一种方法。因此，在化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产在化学反应中，如果手性碳原子构型保持不变，产物的构型与反应物的相同，但其物的构型与反应物的相同，但其“R”或或“S”标记标记却不一定与反应物相同。反之，如果反应后手性碳却不一定与反应物相同。反之，如果反应后手性碳原子的构型转化了，产物构型的原子的构型转化了，产物构型的“R”或或“S”也不也不一定与反应物相同。因为经过化学反应，产物的手一定与反应物相同。因为经过化学反应，产物的手性碳上所连接的基团与反应物的不一样了，产物和性碳上所连接的基团与反应物的不一样了，产物和反应物的相应基团的排列次序可能相同也可能不同。反应物的相应基团的排列次序可能相同也可能不同。“R”或或“S”的标记，决定于它本身四个基团的排的标记，决定于它本身四个基团的排列次序，而与反应时的构型是否保持不变无关列次序，而与反应时的构型是否保持不变无关。24生物转化技术在现代医药中的应用12、D/L、R/S和和d/lvd或或l是指物质是指物质右旋或左旋右旋或左旋，是按照实验测定，是按照实验测定的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转的将单色平面偏振光的平面向右或向左旋转而定，目前常用（而定，目前常用（+）表示右旋，用（）表示右旋，用（）表）表示左旋。示左旋。25生物转化技术在现代医药中的应用13、拆分（、拆分（resolution）v拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过程。拆分是指将外消旋体分离成旋光体的过程。外消旋体是有一对对映体等量混合而成。外消旋体是有一对对映体等量混合而成。v对映体除旋光方向相反外，其它物理性质都对映体除旋光方向相反外，其它物理性质都相同，因此，虽然外消旋体为两种化合物的相同，因此，虽然外消旋体为两种化合物的混合物，但用一般的物理方法，如蒸馏、重混合物，但用一般的物理方法，如蒸馏、重结晶等不能把一对对映体分离开来，必须用结晶等不能把一对对映体分离开来，必须用特殊的方法才能把它们拆开。特殊的方法才能把它们拆开。v目前常用的一些方法包括有以下几种。目前常用的一些方法包括有以下几种。26生物转化技术在现代医药中的应用化学拆分法：化学拆分法：v这个方法应用最广。其原理是将对映体转变为非对这个方法应用最广。其原理是将对映体转变为非对映体，然后分离。映体，然后分离。v外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，仍是外外消旋体与无旋光性的物质作用并结合后，仍是外消旋体。但是若使外消旋体与旋光性物质作用并结消旋体。但是若使外消旋体与旋光性物质作用并结合后，则原来的一对对映体变成了两种互不对映的合后，则原来的一对对映体变成了两种互不对映的衍生物。于是外消旋体变成了非对映体的化合物。衍生物。于是外消旋体变成了非对映体的化合物。非对映体具有不同的物理性质，可以用一般的分离非对映体具有不同的物理性质，可以用一般的分离方法把它们分开。最后再把分离所得的两种衍生物方法把它们分开。最后再把分离所得的两种衍生物分别变回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。分别变回原来的旋光物质，即达到了拆分的目的。这种拆分法最适合于酸或碱的外消旋体的拆分。目这种拆分法最适合于酸或碱的外消旋体的拆分。目前已经开发了许多光学异构体分离用的介质。前已经开发了许多光学异构体分离用的介质。27生物转化技术在现代医药中的应用生物拆分法：生物拆分法：v某些微生物或它们所产生的酶。对于对映体某些微生物或它们所产生的酶。对于对映体中的一种异构体有选择性的分解作用。利用中的一种异构体有选择性的分解作用。利用微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把微生物或酶的这种性质可以从外消旋体中把一种旋光体拆分出来，但在拆分过程中，外一种旋光体拆分出来，但在拆分过程中，外消旋体至少有消旋体至少有一半被消耗掉一半被消耗掉了。了。28生物转化技术在现代医药中的应用诱导结晶拆分法：诱导结晶拆分法：v在外消旋体的过饱和溶液中，假如一定量的在外消旋体的过饱和溶液中，假如一定量的一种旋光体的纯晶体作为晶种。由于溶液中一种旋光体的纯晶体作为晶种。由于溶液中这种旋光体的含量较高，且在晶种的诱导下这种旋光体的含量较高，且在晶种的诱导下优先结晶析出。将这种结晶滤出后，则另一优先结晶析出。将这种结晶滤出后，则另一种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋种旋光体在滤液中相对较多。再加入外消旋体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先体制成过饱和溶液，于是另一种旋光体优先结晶析出。如此反复进行结晶，就可以把一结晶析出。如此反复进行结晶，就可以把一对对映体完全分开。对对映体完全分开。29生物转化技术在现代医药中的应用选择吸附拆分法：选择吸附拆分法：v用某种旋光物质作为吸附剂，使之选择性地用某种旋光物质作为吸附剂，使之选择性地吸附外消旋体中的一种异构体，以达到拆分吸附外消旋体中的一种异构体，以达到拆分的目的。近年来开发用于分离光学异构体的的目的。近年来开发用于分离光学异构体的拟移动床色谱就是根据这种原理设计的。拟移动床色谱就是根据这种原理设计的。30生物转化技术在现代医药中的应用逆流萃取拆分法：逆流萃取拆分法：v在萃取液中使用合适的手性助剂，以逆流萃在萃取液中使用合适的手性助剂，以逆流萃取的方法可以使外消旋体混合物对映体得到取的方法可以使外消旋体混合物对映体得到分离。分离。31生物转化技术在现代医药中的应用其它拆分法：其它拆分法：v近年来正在不断开发各种新的对映体拆分技近年来正在不断开发各种新的对映体拆分技术包括所应用的设备的开发。术包括所应用的设备的开发。32生物转化技术在现代医药中的应用14、外消旋体转换（、外消旋体转换（racemic switch）v即从已知的外消旋体药物开发单一异构体药即从已知的外消旋体药物开发单一异构体药物。物。v这对该品种的原开发商而言可籍此延长产品这对该品种的原开发商而言可籍此延长产品的专利保护期。对其它厂商而言是一条获得的专利保护期。对其它厂商而言是一条获得新产品的捷径，因为其相对风险小投入少。新产品的捷径，因为其相对风险小投入少。33生物转化技术在现代医药中的应用二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v美国美国FDA于于1992年公布了手性药物指导原则年公布了手性药物指导原则称：制药厂商必须确定外消旋体及各立体异称：制药厂商必须确定外消旋体及各立体异构体的特性、作用效果、质量、纯度，比较构体的特性、作用效果、质量、纯度，比较各异构体的体外系统和（或）人体中的药理各异构体的体外系统和（或）人体中的药理活性，如异构体之间药物动力学特性有差异活性，如异构体之间药物动力学特性有差异的需分别测定相关的数据。的需分别测定相关的数据。34生物转化技术在现代医药中的应用二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v另外，鼓励开发已经上市的外消旋体药物的另外，鼓励开发已经上市的外消旋体药物的单一异构体，即如果发现单一异构体的疗效单一异构体，即如果发现单一异构体的疗效提高、副作用减轻或具有新的药理作用，就提高、副作用减轻或具有新的药理作用，就可以扩大适应症范围，并可望延长专利保护可以扩大适应症范围，并可望延长专利保护期。期。vFDA还正在考虑给此类单一异构体部分以新还正在考虑给此类单一异构体部分以新化学实体的待遇，享受一定期限的市场独占化学实体的待遇，享受一定期限的市场独占权。权。35生物转化技术在现代医药中的应用 市售的单一异构体和外消旋体药物市售的单一异构体和外消旋体药物 世界市世界市售售药物物制制备方方法法手征性手征性销售形式售形式总数数非非手手性性手手性性单一一异异构构体体外消外消旋旋体体原料原料药总数数（18185050）生物或生物或半合半合成成5235236 65175175095098 8全合成全合成1321327 7799799528528616146746736生物转化技术在现代医药中的应用二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v 药物的手征性问题在制药工业界愈来愈受到药物的手征性问题在制药工业界愈来愈受到重视。对单一异构体药物，即俗称为手性药重视。对单一异构体药物，即俗称为手性药物的关注有许多理由。物的关注有许多理由。最重要的一点是药物最重要的一点是药物的作用靶点的作用靶点生物体的酶和细胞表面受体生物体的酶和细胞表面受体是手性的。是手性的。外消旋体药物的两个对映体在体外消旋体药物的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解后，就内以不同的途径被吸收、活化或降解后，就与具有不同手征性特性的靶点结合，从而出与具有不同手征性特性的靶点结合，从而出现这两种对应体可能有相同的药理活性，或现这两种对应体可能有相同的药理活性，或者是一种可能是活性的，另一种可能是无活者是一种可能是活性的，另一种可能是无活性的甚至是有毒性的，或者是两者可能有不性的甚至是有毒性的，或者是两者可能有不同程度或不同性质的活性。同程度或不同性质的活性。37生物转化技术在现代医药中的应用些药物或化合物异构体的不同药理活性或其它特性些药物或化合物异构体的不同药理活性或其它特性药物或化合物物或化合物名称名称构构型型生物学特性生物学特性沙利度安沙利度安（thalidomthalidomideide）R R催眠催眠镇静静S S强强致畸作用致畸作用氯霉素霉素（chlonampchlonamphenicolhenicol）R,R,R R广广谱抗菌作用抗菌作用S,S,S S无活性无活性心得安心得安（propanolpropanololol）R R无活性无活性S S-阻滞阻滞剂索他洛索他洛尔尔（sotalolsotalol）D DIII-III-型抗心律失常型抗心律失常L L-阻滞阻滞剂乙胺丁醇乙胺丁醇（ethambutethambutolol）R,R,R R致盲致盲S,S,R R抗抗结核核38生物转化技术在现代医药中的应用他莫西芬他莫西芬（tamoxifentamoxifen）E E雌激素雌激素Z Z抗雌激素活性、治抗雌激素活性、治疗乳乳腺癌腺癌萘普生普生（naproxennaproxen）R R肝肝脏毒性毒性S S抗炎抗炎酮洛芬洛芬（ketoprofeketoprofen n）R R解解热镇痛痛S S镇痛抗炎痛抗炎氨氨氯地平地平（amlodipinamlodipine e）S(-S(-)抗心抗心绞痛、高血痛、高血压、充、充血性心力衰竭血性心力衰竭R(+R(+)治治疗和和预防防动脉粥脉粥样硬硬化化苯并苯并吗啡啡（BenzomorpBenzomorphiahia）-止痛，止痛，不成不成瘾+弱止痛，弱止痛，成成瘾苯并吡喃二醇苯并吡喃二醇（BenzopyryBenzopyryldiolldiol）-强强致癌性致癌性+无致癌性无致癌性39生物转化技术在现代医药中的应用香芹香芹酮R R留留兰香香味香香味S S芜妥香味妥香味天冬天冬酰胺胺S S苦味苦味R R甜味甜味噻吗洛洛尔尔R R肾上腺素能阻断上腺素能阻断剂S S无活性无活性日本日本丽金金龟性信性信息素息素R,R,Z Z捕捕获雄性昆虫的数量大雄性昆虫的数量大S,S,Z Z捕捕获雄性昆虫的能力大雄性昆虫的能力大大降低大降低40生物转化技术在现代医药中的应用二、开发手性药物的意义二、开发手性药物的意义v在生物体系中，立体异构识别是很明显的。在生物体系中，立体异构识别是很明显的。一般就手性化合物而言，一般就手性化合物而言，可能有四种不同的可能有四种不同的生物学效应：生物学效应：v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显著的所希望的生物活性。另一种没有显著的所希望的生物活性。v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种不具有所希望的生物活性。另一种不具有所希望的生物活性。v只有一种异构体具有所希望的生物活性，而只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种具有不希望的生物活性。另一种具有不希望的生物活性。v两种异构体具有不同药理作用的生物活性。两种异构体具有不同药理作用的生物活性。41生物转化技术在现代医药中的应用引起对对映体可能表现有不同的药理作用引起对对映体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因或毒副作用关注的原因v可以从在可以从在20世纪世纪60年代欧洲发生的一个悲剧来说明：年代欧洲发生的一个悲剧来说明：即外消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，即外消旋的沙利度胺曾是有力的镇静剂和止吐药，尤其适合在早期妊娠反应中使用。尤其适合在早期妊娠反应中使用。v不幸的是，有些曾服用这种药的孕妇产下了畸形的不幸的是，有些曾服用这种药的孕妇产下了畸形的婴儿。婴儿。v因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的因此，很快就发现它是极强烈的致畸剂。进一步的研究表明，其研究表明，其致畸作用是由该药的（致畸作用是由该药的（S）-异构体所异构体所引起的，而引起的，而(R)-异构体被认为即使在高剂量时在动异构体被认为即使在高剂量时在动物中也不会引起畸变。物中也不会引起畸变。42生物转化技术在现代医药中的应用引起对对映体可能表现有不同的药理作用引起对对映体可能表现有不同的药理作用或毒副作用关注的原因或毒副作用关注的原因v另外一个有趣的例子是治疗帕金森氏病的另外一个有趣的例子是治疗帕金森氏病的L-多巴多巴(DOPA)在体内的活性形式是通过脱羧作在体内的活性形式是通过脱羧作用形成无手征性的多巴胺。用形成无手征性的多巴胺。v但由于多巴胺不能跨越但由于多巴胺不能跨越“血脑屏障血脑屏障”进入作进入作用部位，因而必须服用前药用部位，因而必须服用前药L-多巴。再由体多巴。再由体内的酶将其催化脱羧形成活性态的多巴胺。内的酶将其催化脱羧形成活性态的多巴胺。v然而，多巴脱羧酶是专一性的，只对然而，多巴脱羧酶是专一性的，只对L-多巴多巴的（的（-）对映体发生脱羧作用。因此，必须服）对映体发生脱羧作用。因此，必须服用用L-(-)-多巴，多巴，否则，否则，L-（+）-多巴可能会在多巴可能会在体内积聚而发生危险。体内积聚而发生危险。目前，通过使用一系目前，通过使用一系列不对称合成方法，可以工业规模制备列不对称合成方法，可以工业规模制备L-(-)-多巴。多巴。43生物转化技术在现代医药中的应用沙利度胺和沙利度胺和L-多巴的异构体结构多巴的异构体结构 44生物转化技术在现代医药中的应用45生物转化技术在现代医药中的应用46生物转化技术在现代医药中的应用47生物转化技术在现代医药中的应用48生物转化技术在现代医药中的应用49生物转化技术在现代医药中的应用一些处于不同阶段从外消旋体转换为单一异构体药物的开发状况一些处于不同阶段从外消旋体转换为单一异构体药物的开发状况 序序号号药品中品中英文名称英文名称开开发厂商厂商所所处阶段段药理理作用作用适适应症症或用途或用途单一一异构体特点异构体特点1 1R-R-安非他安非他酮R-bupropionR-bupropionSepracorSepracorUSAUSAP P多巴胺激多巴胺激动剂、肾上腺受体激上腺受体激动剂戒烟戒烟药口干、失眠等副口干、失眠等副作用减作用减轻2 2（-）-西替利西替利嗪（-）-cetirizinecetirizineSepracorSepracorUSAUSAP P组胺胺H H1 1受体拮抗受体拮抗剂鼻炎、抗鼻炎、抗过敏敏提高提高疗效、减效、减轻中枢神中枢神经系系统副副作用作用3 3右异右异环磷磷酰胺胺DexifosfamideDexifosfamideChirosci-Chirosci-ence UKence UKP PDNADNA拮抗拮抗剂、DNADNA合成抑制合成抑制剂抗抗肿瘤瘤剂量限制性副作量限制性副作用（用（脑病）减病）减轻4 4S-S-多沙左多沙左嗪S-doxazosinS-doxazosinSepracorSepracorUSAUSAP P1 1肾上腺受体拮上腺受体拮抗抗剂良性前列良性前列腺增生腺增生疗效效为R-R-体的体的2929倍，倍，较少少产生烈性低血生烈性低血压5 52R,4S-2R,4S-伊曲康伊曲康唑2R,4S-2R,4S-TraconazoleTraconazoleSepracorSepracorUSAUSAP P细胞壁合成抑制胞壁合成抑制剂、甾醇去甲基、甾醇去甲基酶酶抑制抑制剂真菌感染真菌感染提高提高疗效、减效、减轻副作用副作用50生物转化技术在现代医药中的应用6 6R-R-酮洛酸洛酸R-R-ketoroketorolaclacSepracoSepracor rUSAUSAP P前列腺素合前列腺素合成抑成抑制制剂镇痛痛提高提高疗效、效、减减轻心血管副作心血管副作用用7 7S-S-兰索拉索拉唑S-S-lansoplansoprazolerazoleSepracoSepracor rUSAUSAP PH H+、K K+转移移ATPATP酶酶抑制抑制剂胃胃-食食道道反反流性疾流性疾病病提高提高疗效、效、减减轻副作用副作用8 8西沙比利西沙比利NorcisapriNorcisapridedeSepracoSepracor rUSAUSAP P毒蕈碱拮抗毒蕈碱拮抗剂、5-5-羟色胺色胺3 3拮抗拮抗剂、5-5-羟色色胺胺4 4激激动剂止吐、止吐、过敏性敏性肠综合症等合症等减少心血管减少心血管副作副作用用9 9R-R-昂丹司昂丹司琼R-R-ondansondanstrontronSepracoSepracor rUSAUSAP P5-5-羟色胺拮色胺拮抗抗剂呕吐、呕吐、恶心心减减轻心血管心血管副作副作用、提高用、提高疗效效1 10 0(-)-(-)-潘托拉潘托拉唑(-)-(-)-pantoprazopantoprazoleleSepracoSepracor rUSAUSAP PH H+、K K+转移移ATPATP酶酶抑制抑制剂胃胃-食食道道反反流性疾流性疾病病为pantoppantoprazolerazole的活性代的活性代谢产物，提高物，提高疗效效51生物转化技术在现代医药中的应用1 11 1S-S-西布曲明西布曲明S-S-sibutrsibutramineamineSepracoSepracor rUSAUSAP P5-5-羟色胺色胺摄入抑入抑制制剂、肾上上腺素腺素能能摄入抑制入抑制剂、多巴胺多巴胺摄入入抑制抑制剂减肥减肥改善抗胆碱改善抗胆碱能的能的副作用副作用1 12 2Z-Z-tamoxitamoxifenfenKymedKymedUKUKP P雌激素拮抗雌激素拮抗剂、转移生移生长因因子子1 1激激动剂抗抗肿瘤瘤（乳腺（乳腺癌）癌）减少减少E-E-型几型几何异何异构体（构体（为雌雌激激素）的危素）的危险性性1 13 3曲曲马朵TramadolTramadolPurduePurduePharmaPharmaUSAUSAP P5-5-羟色胺色胺摄入抑入抑制制剂、肾上上腺素腺素能能摄入抑制入抑制剂镇痛痛顺式异构体式异构体52生物转化技术在现代医药中的应用1414S-S-左比克隆左比克隆S-zopicloneS-zopicloneSepracorSepracorUSAUSAC CGABAGABA受体激受体激动剂、氯离子通道激离子通道激动剂催眠催眠减少副作用、减少副作用、对胃胃分泌影响分泌影响较小小1515S-S-西西酞普普兰S-citalopramS-citalopramLundbeckLundbeckDemarkDemarkI I5-5-羟色胺色胺摄入抑制入抑制剂抑郁症抑郁症仅S-S-异构体有异构体有该活活性，故可以减少性，故可以减少剂量量1616S-S-胺磺必利胺磺必利S-amisulprideS-amisulprideSynthelaboSynthelaboFranceFranceI I多巴胺多巴胺D D1 1/D/D2 2拮抗拮抗剂精神病精神病作用于作用于边缘叶区叶区D D1 1 /D/D2 2受体和突触多巴受体和突触多巴胺受体胺受体1717左左维拉帕米拉帕米LevoverapamilLevoverapamilChirosciencChiroscience eUKUKIIII钙通道拮抗通道拮抗剂心心绞痛、高痛、高血血压、心律、心律失常失常较右旋体作用右旋体作用强强1010倍倍1818DexecadotrilDexecadotrilBioprojectBioprojectFranceFranceIIII脑啡啡肽酶酶抑制抑制剂腹泻腹泻acetorphanacetorphan的的R-R-异异构体，第二代构体，第二代脑啡啡肽酶酶抑制抑制剂1919S-S-氟西汀氟西汀S-fluoxetineS-fluoxetineSepracorSepracorUSAUSAIIII5-5-羟色胺色胺摄入抑制入抑制剂、5-5-羟色胺色胺2C2C拮拮抗抗剂偏偏头痛、抑痛、抑郁、郁、厌食，食，减肥减肥半衰期半衰期较短，短，对更更换治治疗剂有利有利53生物转化技术在现代医药中的应用2020R,R-R,R-福莫特福莫特罗R,R-R,R-formoterolformoterolSepracorSepracorUSAUSAIIII2 2肾上腺素受体上腺素受体激激动剂哮喘哮喘起效快、持起效快、持续时间长，减，减轻心心脏毒性毒性2121R-R-酮洛酚洛酚R-ketoprofenR-ketoprofenSepracorSepracorUSAUSAIIII环氧化氧化酶酶抑制抑制剂、前列腺素合、前列腺素合成成酶酶抑制抑制剂、血、血小板凝集抑制小板凝集抑制剂抗炎抗炎镇痛、牙周痛、牙周炎炎减减轻胃胃肠道副作道副作用，用，对出血出血时间无影响无影响2222S-S-奥昔布宁奥昔布宁S-oxybutyninS-oxybutyninSepracorSepracorUSAUSAIIII乙乙酰胆碱拮抗胆碱拮抗剂泌尿系泌尿系统疾病、尿疾病、尿失禁失禁解解痉作用与外消作用与外消旋体或旋体或R-R-异构体异构体相同，但抗毒蕈相同，但抗毒蕈碱活性碱活性较后两者后两者低低6010060100倍倍2323托莫西汀（托莫西汀（R-R-型）型）TomoxetineTomoxetineLillyLillyUSAUSAIIII肾上腺素能上腺素能递质摄入抑制入抑制剂注意力分注意力分散、多散、多动症症起效快、无明起效快、无明显的的镇静作用静作用54生物转化技术在现代医药中的应用2424右右氯谷胺谷胺DexloxiglumideDexloxiglumideRatta Ratta ResearchResearchItalyItalyIIIIIICCKACCKA抑制抑制剂过敏性敏性肠综合症、合症、便秘、消便秘、消化不良、化不良、胃胃-食道反食道反流性疾病流性疾病较外消旋体及左外消旋体及左消旋体有效，毒消旋体有效，毒性降低性降低2525左西孟丹左西孟丹LevosimendanLevosimendanOrion Orion PharmaPharmaFinlandFinlandIIIIII肌肌钙蛋白蛋白钙结合合激激动剂（增（增强强肌肌肉收肉收缩）心力衰竭心力衰竭2626洛布卡洛布卡韦LobucavirLobucavirBristol-Bristol-Myers Myers SquibbSquibbUSAUSAIIIIIIDNADNA聚合聚合酶酶抑制抑制剂单纯性疱性疱症病毒、症病毒、巨巨细胞病胞病毒及毒及HIVHIV感感染染本品具有本品具有药理活理活性，外消旋体性，外消旋体3305433054已中止开已中止开发2727d-d-哌甲甲酯d-d-methyphenidmethyphenidateateCelgeneCelgeneUSAUSAIIIIII不明不明儿童注意儿童注意力分散力分散提高提高疗效，减少效，减少剂量量55生物转化技术在现代医药中的应用2828帕戈克隆帕戈克隆PagoclonePagocloneRhone-Rhone-Poulenc Poulenc RorerRorerFranceFranceIIIIIIGABAGABA受体激受体激动剂惊恐、焦惊恐、焦虑已中止开已中止开发的的(+)-(+)-异构体异构体59037590372929潘拉潘拉唑PerprazolePerprazoleAstraAstraSwedenSwedenIIIIIIH H+、K K+转移移ATPATP酶酶抑制抑制剂胃胃-食道反食道反流行疾流行疾病、病、溃疡奥美拉奥美拉唑的的单一一异构体，吸收迅异构体，吸收迅速、生物利用度速、生物利用度高高3030R-R-沙丁胺醇沙丁胺醇R-salbutamolR-salbutamolSepracorSepracorUSAUSAPRPR2 2肾上腺素受体上腺素受体激激动剂哮喘哮喘S-S-型异构体无支型异构体无支气管气管扩张作用作用3131左布比卡因左布比卡因LevobupivacaiLevobupivacaineneChiroscienChiroscienceceUKUKR R神神经钠通道拮抗通道拮抗剂镇痛、局痛、局部麻醉部麻醉心心脏毒性毒性为外消外消旋体的旋体的1/31/33232右布洛酚右布洛酚DexibuprofenDexibuprofenGebroGebroBroschekBroschekAustraliaAustraliaL(199L(1996 6奥地奥地利利)环氧化氧化酶酶抑制抑制剂、前列腺素合、前列腺素合成成酶酶抑制抑制剂、血、血小板凝聚拮抗小板凝聚拮抗剂关关节炎炎效果效果较外消旋体外消旋体好，副作用降低好，副作用降低56生物转化技术在现代医药中的应用3333右右酮洛酚洛酚DexketoprofenDexketoprofenChirosciencChiroscience eUKUKL(1996L(1996西班牙西班牙)环氧化氧化酶酶抑制抑制剂、前列腺素合成前列腺素合成酶酶抑抑制制剂、血小板凝聚、血小板凝聚拮抗拮抗剂抗炎、抗炎、镇痛痛疗效提高，安全性效提高，安全性更佳（更佳（R-R-型型为解解热镇痛痛药）3434右雷佐生右雷佐生DexrazoxaneDexrazoxaneICRTICRTUKUKL(1992L(1992意大利意大利)微管抑制微管抑制剂抗抗肿瘤（乳瘤（乳腺癌）腺癌）为雷左生雷左生（xrazoxanexrazoxane）的）的(+)-(+)-对映体映体3535右美沙芬右美沙芬DextromethorphanDextromethorphanMedevaMedevaUKUKL L（19831983加拿加拿大）大）神神经递质拮抗拮抗剂镇咳咳3636右谷氧芬右谷氧芬DextropropoxyphaDextropropoxyphan nNycomedNycomedAmershamAmershamNorwayNorwayL(1982L(1982美国美国)鸦片片样mumu受体激受体激动剂镇痛痛3737左旋咪左旋咪唑LevamisoleLevamisoleJohnson&Johnson&JohnsonJohnsonUSAUSAL(1983L(1983爱尔尔兰)驱虫、免疫刺激虫、免疫刺激剂驱虫、抗虫、抗乙型肝炎乙型肝炎外消旋体外消旋体tetramisoletetramisole（四（四咪咪唑）为驱虫虫药57生物转化技术在现代医药中的应用3838左卡巴斯汀左卡巴斯汀LevocabastineLevocabastineJohnson&Johnson&JohnsonJohnsonUSAUSAL(1991L(1991丹麦丹麦)组胺胺H1H1受体拮抗受体拮抗剂过敏性鼻敏性鼻炎炎外消旋体外消旋体为卡巴卡巴斯汀斯汀(cabastine)(cabastine)3939左左羟丙丙哌嗪LevodropropizinLevodropropizine eDompeDompeItalyItalyL(1988L(1988意大利意大利)组胺拮抗胺拮抗剂镇咳咳减低副作用减低副作用4040左氧氟沙星左氧氟沙星LevofloxacinLevofloxacinDaiichDaiichPharmacuticPharmacuticalalJapanJapanL(199L(1994 4日本日本)DNADNA拓扑异构拓扑异构水解水解酶酶抑制抑制剂呼吸道、呼吸道、泌尿道、泌尿道、皮肤、全皮肤、全身感染身感染毒性降低毒性降低4141左莫普洛左莫普洛尔尔LevomoprololLevomoprololAstraAstraSwedenSwedenL(1981L(1981意大利意大利)-肾上腺素受上腺素受体拮抗体拮抗剂抗高血抗高血压、抗、抗心心绞痛痛外消旋体外消旋体为莫普莫普洛洛尔尔4242左炔左炔诺酮LevonorgestrelLevonorgestrelSchering AGSchering AGGermanyGermanyL(1985L(1985瑞典瑞典)雌二醇雌二醇17-17-脱脱氢酶酶刺激刺激剂、雌、雌甾甾酮磺基磺基转移移酶酶刺激刺激剂女性避孕女性避孕药外消旋体外消旋体为炔炔诺酮58生物转化技术在现代医药中的应用4 43 3左舒必利左舒必利LevosulpirideLevosulpirideKnollKnollGermanyGermanyL(198L(1988 8意大意大利利)多巴胺拮抗多巴胺拮抗剂胃胃肠道疾道疾病（呕病（呕吐、食欲吐、食欲不振）不振）4 44 4舍曲林舍曲林SertralineSertralinePfizerPfizerUSAUSAL(1992L(1992美美国、加拿国、加拿大大)5-5-羟色胺色胺摄入抑入抑制制剂抑郁症、抑郁症、强强迫症、迫症、惊恐症、惊恐症、肥胖症肥胖症IS-cisIS-cis异构体异构体59生物转化技术在现代医药中的应用第二节第二节 生物转化与手性中间体的制备生物转化与手性中间体的制备v 手性药物制备的关键技术是不对称合成手性药物制备的关键技术是不对称合成(asymmetric synthesis)技术。多年来，有机化学技术。多年来，有机化学工作者已经研究开发了许多种用化学的方法进行不工作者已经研究开发了许多种用化学的方法进行不对称合成的技术，但近对称合成的技术，但近20多年来，很多长期从事化多年来，很多长期从事化学合成研究的工作者对微生物和酶反应发生了兴趣，学合成研究的工作者对微生物和酶反应发生了兴趣，与此同时，很多长期从事微生物和酶的研究的工作与此同时，很多长期从事微生物和酶的研究的工作者对如何将此应用于有机合成发生了兴趣，从而使者对如何将此应用于有机合成发生了兴趣，从而使生物催化转化（生物催化转化（biocatalytic transformation）成）成为一种进行不对称合成的重要技术。为一种进行不对称合成的重要技术。60生物转化技术在现代医药中的应用应用生物催化转化技术进行不对称合成与应用生物催化转化技术进行不对称合成与化学合成法相比较具有的优越性有：化学合成法相比较具有的优越性有：v1）转化底物某一基团的专一性强，即对不需要转化转化底物某一基团的专一性强，即对不需要转化的基团无需保护；的基团无需保护；v2）通过对用于某一转化的微生物进行菌种选育和转通过对用于某一转化的微生物进行菌种选育和转化条件的优化，可以得到极高的转化率；化条件的优化，可以得到极高的转化率；v3）生物催化转化的反应条件温和且对环境的污染很生物催化转化的反应条件温和且对环境的污染很小。小。v特别是近年来特别是近年来DNA重组技术的应用和新的转化系统重组技术的应用和新的转化系统的开发应用，使愈来愈多的原来使用化学方法进行的开发应用，使愈来愈多的原来使用化学方法进行不对称合成的化合物有可能被生物催化转化的方法不对称合成的化合物有可能被生物催化转化的方法来替代。来替代。61生物转化技术在现代医药中的应用一、三元环和四元环中间体的制备一、三元环和四元环中间体的制备62生物转化技术在现代医药中的应用 环氧乙烷的生物拆分和环氧乙烷的生物拆分和frontalin以及以及baclofen的合成的合成 63生物转化技术在现代医药中的应用二