生物药剂学概述培训课件

生物生物药剂药剂学概述学概述第一章第一章 生物药剂学概述生物药剂学概述2生物药剂学概述学科出现的背景学科出现的背景药物的疗效药物的疗效化学结构化学结构生物因素生物因素剂型因素剂型因素3生物药剂学概述学科出现的标志学科出现的标志 生物药剂学（生物药剂学（biopharmaceutics）一词最）一词最早见于早见于1961年年Wagner的综述：的综述：(Wagner JG.Biopharmacutics:Absorption aspects.J Pharm Sci,1961,50:359.)该文章总结了影响药物制剂疗效的因素，并该文章总结了影响药物制剂疗效的因素，并提出了生物药剂学这一名词。提出了生物药剂学这一名词。4生物药剂学概述一、生物药剂学的基本概念一、生物药剂学的基本概念（一）生物药剂学的概念（一）生物药剂学的概念生物药剂学（生物药剂学（Biopharmacutics）是是研研究究药药物物及及其其剂剂型型在在体体内内的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢与与排排泄泄过过程程，阐阐明明药药物物的的剂剂型型因因素素、机机体体的的生物因素生物因素和和药物效应药物效应之间相互关系的科学。之间相互关系的科学。5生物药剂学概述剂型因素剂型因素药药物物的的某某些些化化学学性性质质：如如同同一一药药物物的的不不同同盐盐、酯酯、络络合合物物或或前前体体药药物物，即即药药物物的的化化学学形形式式和和药物的化学稳定性。药物的化学稳定性。药药物物的的某某些些物物理理性性质质：如如粒粒子子大大小小、晶晶型型、晶晶癖、溶解度、溶出速率等。癖、溶解度、溶出速率等。药药物物的的剂剂型型及及用用药药方方法法：注注射射剂剂、片片剂剂、胶胶囊囊剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等。剂、丸剂、软膏剂和溶液剂等。制剂处方中所用辅料的性质与用量制剂处方中所用辅料的性质与用量处方中药物的配伍及相互作用处方中药物的配伍及相互作用制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等制剂的工艺过程、操作条件与储存条件等6生物药剂学概述生物因素生物因素种属差异：种属差异：如鼠、兔、狗和人的差异如鼠、兔、狗和人的差异种族差异：种族差异：如不同人种的差异如不同人种的差异性别差异：性别差异：如动物的雌雄与人的性别差异如动物的雌雄与人的性别差异年年龄龄差差异异：如如新新生生儿儿、婴婴儿儿、青青壮壮年年和和老老年年人人等生理功能的差异等生理功能的差异生生理理与与病病理理条条件件的的差差异异：生生理理条条件件如如妊妊娠娠及及各各种疾病引起的病理变化种疾病引起的病理变化遗传因素：遗传因素：酶的活性酶的活性7生物药剂学概述药物效应药物效应药药物物效效应应指指药药物物作作用用的的结结果果，是是机机体体对对药药物物作作用用的反应。的反应。由由于于药药物物的的两两重重特特性性，药药物物效效应应既既包包括括治治疗疗效效果果也也包包括括副副作作用用和和毒毒性性，表表现现为为临临床床应应用用的的有有效效性性与与安安全全性性问问题题，这这也也是是所所有有药药学学学学科科共共同同关关注注的的焦点。焦点。8生物药剂学概述正确评价药物制剂质量；正确评价药物制剂质量；设计合理的剂型、处方及制备工艺；设计合理的剂型、处方及制备工艺；为为临临床床合合理理用用药药提提供供科科学学依依据据，使使药药物物发发挥挥最最佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。佳的治疗作用并确保用药的有效性和安全性。（二）生物药剂学的研究目的（二）生物药剂学的研究目的9生物药剂学概述（三）药物的体内过程（三）药物的体内过程吸收吸收(absorption)分布分布(distribution)代谢代谢(metabolism)排泄排泄(excretion)药物从用药部位进入体循环的过程。药物从用药部位进入体循环的过程。药物从体循环向各组织、器官或者药物从体循环向各组织、器官或者体液转运的过程。体液转运的过程。药物在吸收过程或进入体循环后，受药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程，或称生物转化。发生转变的过程，或称生物转化。药物及其代谢物排出体外的过程。药物及其代谢物排出体外的过程。1.概念概念10生物药剂学概述转运转运(transport)：吸收、分布、排泄吸收、分布、排泄处置处置(disposition)：分布、代谢、排泄分布、代谢、排泄消除消除(elimination)：代谢、排泄代谢、排泄2.相关概念相关概念药物在体内部位的改变药物在体内部位的改变机体对药物的作用机体对药物的作用药物从循环系统消失药物从循环系统消失11生物药剂学概述AbsorptionDistributionMetabolismExcretion药物的体内过程药物的体内过程EliminationDispositionTransportADME12生物药剂学概述3.药物体内过程与疗效的关系药物体内过程与疗效的关系吸收吸收：影响药物进入体循环的速度和程度：影响药物进入体循环的速度和程度分布分布：涉及药物到达各组织和器官的能力：涉及药物到达各组织和器官的能力代谢与排泄代谢与排泄：与药物在体内的存留时间有关：与药物在体内的存留时间有关13生物药剂学概述二、生物药剂学的地位和作用二、生物药剂学的地位和作用（一）在药剂学科中的地位（一）在药剂学科中的地位生物药剂学是药剂学的分支学科；生物药剂学是药剂学的分支学科；药药剂剂学学中中新新剂剂型型的的研研制制，需需要要体体内内外外质质量量的的保保证证，制制剂剂体体内质量的考察需要借鉴生物药剂学的理论和方法；内质量的考察需要借鉴生物药剂学的理论和方法；药剂学的发展向生物药剂学提出新的要求。药剂学的发展向生物药剂学提出新的要求。14生物药剂学概述1.研究药物的理化性质对药物体内转运的行为的影响研究药物的理化性质对药物体内转运的行为的影响2.研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响影响3.根据机体的生理功能设计缓控释制剂根据机体的生理功能设计缓控释制剂4.研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给研究微粒给药系统在血液循环中的命运，为靶向给药系统设计奠定基础药系统设计奠定基础5.研究新的给药途径与给药方法研究新的给药途径与给药方法6.研究中药制剂的溶出度和生物利用度研究中药制剂的溶出度和生物利用度7.研究生物药剂学的研究方法研究生物药剂学的研究方法15生物药剂学概述16生物药剂学概述5.研究新的给药途径与给药方法研究新的给药途径与给药方法18生物药剂学概述6.研究中药制剂的溶出度和生物利用度研究中药制剂的溶出度和生物利用度开开展展中中药药生生物物药药剂剂学学研研究究对对于于阐阐明明中中药药成成分分的的体体内内动动态态变变化化规规律律，筛筛选选新新药药，改改善善剂剂型型，控控制制质质量量，提高中药的临床疗效具有重要的理论和现实意义。提高中药的临床疗效具有重要的理论和现实意义。19生物药剂学概述7.研究生物药剂学的研究方法研究生物药剂学的研究方法研究溶出速率测定方法研究溶出速率测定方法 如改进溶出测定装置、溶出介质等实验条件如改进溶出测定装置、溶出介质等实验条件建立各种新给药途径体外实验方法建立各种新给药途径体外实验方法 如如建建立立鼻鼻腔腔给给药药、口口腔腔黏黏膜膜给给药药、经经皮皮给给药药等等体体外外实实验验方法及研究其合理性、实验结果的正确性方法及研究其合理性、实验结果的正确性建立模拟体内吸收的体外模型建立模拟体内吸收的体外模型 如以如以Caco-2细胞模型研究药物的小肠吸收细胞模型研究药物的小肠吸收20生物药剂学概述（二）在新药开发中的地位（二）在新药开发中的地位1.在新药的合成和筛选中，需要考虑药物体内的转运在新药的合成和筛选中，需要考虑药物体内的转运和转化因素和转化因素2.在新药的安全性评价中，药动学研究可以为毒性实在新药的安全性评价中，药动学研究可以为毒性实验设计提供依据验设计提供依据3.在新药的制剂研究中，剂型设计的合理性需要生物在新药的制剂研究中，剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价药剂学研究进行评价4.在新药的临床前和临床试验中，需要进行动物和人在新药的临床前和临床试验中，需要进行动物和人体药动学研究体药动学研究21生物药剂学概述（三）与相关学科的关系（三）与相关学科的关系1.与药剂学的关系与药剂学的关系生物药剂学是药剂学的分支学科，二者互为关联。生物药剂学是药剂学的分支学科，二者互为关联。22生物药剂学概述2.与药物动力学的关系与药物动力学的关系生生物物药药剂剂学学和和药药物物动动力力学学的的研研究究方方法法类类似似，共共同同为为药药物物体体内过程的规律揭示发挥着积极作用。内过程的规律揭示发挥着积极作用。生生物物药药剂剂学学侧侧重重于于药药物物体体内内过过程程各各环环节节的的规规律律研研究究，重重点点考考察察剂剂型型因因素素、生生物物学学因因素素对对这这些些过过程程的的影影响响及及其其与与药药物效应间的关系；物效应间的关系；药药物物动动力力学学侧侧重重于于药药物物体体内内过过程程动动态态变变化化规规律律研研究究，重重点点考察不同部位、不同时间药物的量变规律。考察不同部位、不同时间药物的量变规律。23生物药剂学概述3.与医药学其他学科的关系与医药学其他学科的关系生生物物药药剂剂学学与与医医药药学学中中其其他他一一些些学学科科，如如药药理理学学、生生物物化化学学有有密密切切的的联联系系，在在内内容容上上互互相相渗渗透透、互互相相补补充充，共共同同研究药物及其他生理有效物质与机体的关系。研究药物及其他生理有效物质与机体的关系。但但与与药药理理学学、生生物物化化学学在在研研究究重重点点上上是是有有原原则则区区别别的的，它它既既不不像像药药理理学学那那样样主主要要研研究究对对机机体体某某些些部部位位的的作作用用方方法法和和机机制制，也也不不像像生生物物化化学学那那样样把把药药物物如如何何参参与与机机体体复复杂杂的生化过程作为中心内容；的生化过程作为中心内容；生生物物药药剂剂学学主主要要是是研研究究药药理理上上已已证证明明有有效效的的药药物物，当当制制成成某某种种剂剂型型，以以某某种种途途径径给给药药后后是是否否很很好好的的吸吸收收，从从而而及及时分布到体内所需作用的组织及器官。时分布到体内所需作用的组织及器官。24生物药剂学概述三、生物药剂学的发展三、生物药剂学的发展1.生物药剂学分类系统生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system,BCS）（一）研究内容和进展（一）研究内容和进展其其他他分分类类系系统统：生生物物药药剂剂学学处处置置分分类类系系统统（BDDCS）、定定量量生生物物药药剂剂学学分分类类系系统统（QBCS）、基基于于渗渗透透系系数数的的分分类系统（类系统（PCS）。）。25生物药剂学概述2.药物的吸收预测药物的吸收预测在在新新药药开开发发中中有有40%的的化化合合物物是是由由于于生生物物药药剂剂学学与与药药物物动动力力学学性性质质不不适适，而而在在进进一一步步研研究究中中被被淘汰。淘汰。研研究究药药物物在在剂剂型型中中的的物物理理化化学学性性质质与与药药物物的的吸吸收收之之间间的的关关系系，在在临临床床阶阶段段以以前前预预测测药药物物的的吸吸收收，可节约研究经费，促进有效口服药物的发现。可节约研究经费，促进有效口服药物的发现。26生物药剂学概述The rule of five当当化化合合物物的的理理化化参参数数满满足足下下列列任任意意两两项项时时，在在小小肠中的吸收就差：肠中的吸收就差：分子量大于分子量大于500；氢键给体数大于氢键给体数大于5个；个；氢键受体数大于氢键受体数大于10个；个；计算得到的计算得到的logP值大于值大于5.0。油水分配油水分配系数系数27生物药剂学概述3.分子生物药剂学分子生物药剂学（molecular biopharmaceutics）（1）概念）概念是是以以飞飞速速发发展展的的分分子子生生物物学学、细细胞胞生生物物学学、材材料料学学等等学学科科为为基基础础，在在分分子子和和细细胞胞水水平平解解释释制制剂剂特特性性、体体内内处处置置过过程程，研研究究剂剂型型因因素素对对药药物物作作用用的的影影响响的的一门新兴的分支学科。一门新兴的分支学科。28生物药剂学概述（2）研究方向）研究方向药物的细胞内靶向与胞内动力学药物的细胞内靶向与胞内动力学药药物物释释放放系系统统由由传传统统的的定定位位于于血血液液、组组织织为为主主，转转变变为为定定向于细胞内的各种细胞器。向于细胞内的各种细胞器。一一些些外外源源性性大大分分子子药药物物，如如多多肽肽、蛋蛋白白质质、DNA等等只只有有传传输输到到细细胞胞内内的的某某一一细细胞胞器器才才能能发发挥挥疗疗效效，然然而而由由于于它它们们的的分分子子量量大大，生生物物半半衰衰期期短短以以及及在在体体内内易易受受到到酶酶的的降降解解，需需要有能准确调控并转导药物的给药系统。要有能准确调控并转导药物的给药系统。通通过过剂剂型型设设计计达达到到药药物物细细胞胞内内靶靶向向并并调调控控药药物物在在细细胞胞内内的的药物动力学过程是分子生物药剂学研究的主要内容之一。药物动力学过程是分子生物药剂学研究的主要内容之一。29生物药剂学概述药物转运器的研究药物转运器的研究药药物物转转运运器器是是控控制制药药物物处处置置的的决决定定性性因因素素之之一一，对对其其进进行行研研究究不不仅仅有有利利于于加加深深对对药药物物吸吸收收的的转转运运机机制制的的了了解解，同同时时也也为为新新药药开开发发和和临临床床用用药药中中改改善善药药物物处处置置、减减少少药药物物相相互互作用等提供理论依据。作用等提供理论依据。载载体体是是靶靶向向给给药药制制剂剂的的基基础础，载载体体的的结结构构和和特特性性决决定定靶靶向向效率。效率。载体的结构对药物生物转运的影响载体的结构对药物生物转运的影响30生物药剂学概述跨过跨过细胞膜细胞膜屏障屏障注射部位注射部位细胞细胞细胞核细胞核在体液中在体液中的稳定性的稳定性和靶向性和靶向性药物最大限度的释放、药物最大限度的释放、不被溶酶体酶降解，不被溶酶体酶降解，并通过核孔并通过核孔病变部位病变部位选择合适的载体材料：降低血清和调理素对基因的影响、减选择合适的载体材料：降低血清和调理素对基因的影响、减少网状内皮系统的吞噬，延长血液循环中的停留时间，提高少网状内皮系统的吞噬，延长血液循环中的停留时间，提高细胞膜的亲和性和靶细胞摄取效率，避免内体的吞噬和减少细胞膜的亲和性和靶细胞摄取效率，避免内体的吞噬和减少溶酶体的降解，增加核的摄取。溶酶体的降解，增加核的摄取。基因给药基因给药31生物药剂学概述构构成成对对映映体体的的两两个个光光学学异异构构体体在在普普通通条条件件下下的的理理化化性性质质和和旋旋光光相相同同，但但旋旋光光方方向向不不同同，因因而而在在药药理理、毒毒理理及及吸吸收收特性等方面存在较大差异。特性等方面存在较大差异。药药物物对对映映体体往往往往只只有有一一种种对对映映体体有有显显著著药药理理活活性性，而而另另一一对对映映体体没没有有活活性性或或活活性性较较弱弱，加加上上在在体体内内的的立立体体选选择择性性结合，导致其体内过程的差异。结合，导致其体内过程的差异。随随着着现现代代分分析析技技术术的的发发展展，手手性性分分离离方方法法得得到到进进一一步步提提高高，使使研研究究药药物物对对映映体体的的生生物物药药剂剂学学成成为为可可能能，从从而而可可对对手手性性药药物物对对映映体体的的药药效效、药药代代、毒毒理理等等分分别别作作出出评评价价，为为临床安全用药提供合理依据。临床安全用药提供合理依据。4.药物对映体的生物药剂学研究药物对映体的生物药剂学研究32生物药剂学概述 20世世纪纪50年年代代末末至至60年年代代初初，以以德德国国为为首首的的欧欧洲洲各各国国和和以以日日本本为为首首的的很很多多国国家家先先后后应应用用沙沙利利度度胺胺（反反应应停停）治治疗疗孕孕妇妇妊妊娠娠反反应应，结结果果在在19571961年年沙沙利利度度胺胺上上市市的的4年年多多的的时时间间里里，全全世世界界诞诞生生约约1.2万万海海豹豹肢肢畸畸形形儿儿，这这就就是是震震惊惊世世界界的的“反反应应停停事件事件”。33生物药剂学概述（二）新技术和新方法（二）新技术和新方法1.1.细胞模型的应用细胞模型的应用2.2.人工生物膜技术人工生物膜技术3.3.生物和物理实验技术生物和物理实验技术34生物药剂学概述