化学药物申报资料撰写要求课件

目录申报资料基本要求申报资料基本要求中药主要研究结果综述的撰写要求中药主要研究结果综述的撰写要求中药药学研究资料的撰写要求中药药学研究资料的撰写要求中药药理毒理研究资料的撰写要求中药药理毒理研究资料的撰写要求中药临床研究资料的撰写要求中药临床研究资料的撰写要求化学药物立题目的和依据的撰写要求化学药物立题目的和依据的撰写要求化学药物主要研究结果综述的撰写要求化学药物主要研究结果综述的撰写要求化学药物主要研究结果综述的撰写要求化学药物主要研究结果综述的撰写要求化学药物药学研究资料的撰写要求化学药物药学研究资料的撰写要求化学药物药学研究资料的撰写要求化学药物药学研究资料的撰写要求化学药物药理毒理研究资料的撰写要求化学药物药理毒理研究资料的撰写要求化学药物临床研究资料的撰写要求化学药物临床研究资料的撰写要求1 1目录申报资料基本要求1申报资料的基本要求2 2申报资料的基本要求2主要内容前言申报资料的基本构成申报资料的基本构成 管理信息和上市承诺管理信息和上市承诺 主要研究结果总结和评价主要研究结果总结和评价 专业综述资料专业综述资料 专业研究资料专业研究资料申报资料撰写的基本要求申报资料撰写的基本要求 真实性真实性 规范性规范性 系统性系统性申请表证明性文件质量标准说明书3 3主要内容前言申请表质量标准3申报资料 是申请人为了注册申请提供的文件，是申请人为了注册申请提供的文件，用以证明注册申请的合法性和合理性。用以证明注册申请的合法性和合理性。包括：包括：技术性文件技术性文件 证明性文件证明性文件4 4申报资料4审评者对申报资料的考察申请人的承诺申请人的承诺审评、审查角度审评、审查角度审评、审查角度审评、审查角度申请目的申请目的合理性合理性合理性合理性支持申请目的的证据支持申请目的的证据证据的充分性证据的充分性证据的充分性证据的充分性向社会承诺信息向社会承诺信息证据是否科学、系统、证据是否科学、系统、证据是否科学、系统、证据是否科学、系统、真实真实真实真实5 5审评者对申报资料的考察申请人的承诺审评、审查角度申请目的合理管理信息管理信息上市承诺上市承诺对主要研究结果的对主要研究结果的总结及评价总结及评价申请目的申请目的上市承诺上市承诺药学研究药学研究资料综述资料综述药理毒理研药理毒理研究资料综述究资料综述临床试验临床试验资料综述资料综述药学研究资料药学研究资料药理毒理药理毒理研究资料研究资料临床试验资料临床试验资料综合综述综合综述专业综述专业综述试验资料试验资料6 6对主要研究结果的申请目的药学研究资料综述药理毒理研究资料综述管理信息与上市承诺正确认识填写申请表的重要性 申请表是表明申请目的的最重要文件 其他申报资料都是对申请表中申请事项 的说明或证明7 7管理信息与上市承诺正确认识填写申请表的重要性7管理信息与上市承诺 质量标准与说明书与申请目的相呼应是所有研究结果的最终体现是对药品质量和安全有效性的承诺是上市后监督管理的主要依据8 8管理信息与上市承诺 质量标准与说明书8管理信息管理信息上市承诺上市承诺对主要研究结果的对主要研究结果的总结及评价总结及评价药学研究药学研究资料综述资料综述药理毒理研药理毒理研究资料综述究资料综述临床试验临床试验资料综述资料综述药学研究资料药学研究资料药理毒理药理毒理研究资料研究资料临床试验资料临床试验资料综合综述综合综述结果是否支持结果是否支持结果是否支持结果是否支持申请目的申请目的申请目的申请目的结果是否支持结果是否支持结果是否支持结果是否支持上市承诺上市承诺上市承诺上市承诺9 9对主要研究结果的药学研究资料综述药理毒理研究资料综述临床试验管理信息管理信息上市承诺上市承诺对主要研究结果的对主要研究结果的总结及评价总结及评价药学研究药学研究资料综述资料综述药理毒理研药理毒理研究资料综述究资料综述临床试验临床试验资料综述资料综述药学研究资料药学研究资料药理毒理药理毒理研究资料研究资料临床试验资料临床试验资料专业综述专业综述围绕本专业研围绕本专业研围绕本专业研围绕本专业研究目的究目的究目的究目的综合各项综合各项综合各项综合各项研究项目研究项目研究项目研究项目摘要重摘要重摘要重摘要重要研究要研究要研究要研究数据数据数据数据综合各研究综合各研究综合各研究综合各研究重要结果重要结果重要结果重要结果形成专业结论形成专业结论形成专业结论形成专业结论1010对主要研究结果的药学研究资料综述药理毒理研究资料综述临床试验管理信息管理信息上市承诺上市承诺对主要研究结果的对主要研究结果的总结及评价总结及评价药学研究药学研究资料综述资料综述药理毒理研药理毒理研究资料综述究资料综述临床试验临床试验资料综述资料综述药学研究资料药学研究资料药理毒理药理毒理研究资料研究资料临床试验资料临床试验资料试验资料试验资料质量可控性质量可控性非临床安全性非临床安全性非临床安全性非临床安全性和有效性和有效性和有效性和有效性临床安全性临床安全性临床安全性临床安全性和有效性和有效性和有效性和有效性1111对主要研究结果的药学研究资料综述药理毒理研究资料综述临床试验申报资料撰写的基本要求 真实反映研究过程和结果真实反映研究过程和结果 系统说明研究目的和依据系统说明研究目的和依据 规范格式和内容表达方式规范格式和内容表达方式基于研究基于研究反映过程和结果反映过程和结果-真实性真实性易于审评易于审评统一格式和内容统一格式和内容-规范性规范性支持注册支持注册围绕申请目的围绕申请目的-系统性系统性1212申报资料撰写的基本要求 真实反映研究过程和结果12真实性真实性 研究的真实性研究的真实性 申报资料的真实性申报资料的真实性申报资料真实性问题 1 1、未充分表达、未充分表达细节说明不够细节说明不够 2 2、逻辑、常识、逻辑、常识虚假痕迹虚假痕迹 3 3、不能证明真实性、不能证明真实性不能溯源不能溯源1313真实性真实性 13系统性 围绕申请目的研究系统性、申报围绕申请目的研究系统性、申报资料系统性资料系统性常见问题 1 1、项目设计缺陷、项目设计缺陷 2 2、研究内容缺陷、研究内容缺陷 3 3、申报资料不充分、申报资料不充分 4 4、资料衔接间矛盾、资料衔接间矛盾1414系统性 围绕申请目的研究系统性、申报资料系统性14规范性内容格式用语引用文献1515规范性内容15结语申报资料是交流的桥梁申报资料来源于原始资料、不同于原始资料研究和撰写资料同等重要好的申报资料不仅须具有真实、准确、规范的特点，还应体现研究的目的性和系统性1616结语申报资料是交流的桥梁16管理信息管理信息上市承诺上市承诺对主要研究结果的对主要研究结果的总结及评价总结及评价申请目的申请目的上市承诺上市承诺药学研究药学研究资料综述资料综述药理毒理研药理毒理研究资料综述究资料综述临床试验临床试验资料综述资料综述药学研究资料药学研究资料药理毒理药理毒理研究资料研究资料临床试验资料临床试验资料综合综述综合综述专业综述专业综述试验资料试验资料回顾1717对主要研究结果的申请目的药学研究资料综述药理毒理研究资料综述化学药物主要研究结果综述的撰写要求1818化学药物主要研究结果综述的撰写要求18一、如何认识二、如何撰写1919一、如何认识19 一、如何认识本综述全面反映所进行的研究工作主要研究结果的有机整合、综合分析、评价情况对安全、有效、质量可控性、效益和风险的科学评估支持注册申请的重要技术资料2020 一、如何认识本综述全面反映所进行的研究工作20桥梁作用研发-注册申请人-评价者报临床-报生产2121桥梁作用研发-注册21主要研究结果综述的特性全面 概括阶段 临床、生产、补充申请、再注册特异 新药、仿制药主线2222主要研究结果综述的特性全面 22撰写现状数据是否真实可靠形式单一、简单堆积 -缺乏科学性、全面性、关联性缺乏科学性、全面性、关联性 -缺乏整体的综合评价、对利弊的风险评估缺乏整体的综合评价、对利弊的风险评估 -缺乏针对性缺乏针对性重点不突出 -立题问题、研发思路、结果解释立题问题、研发思路、结果解释支撑作用较弱2323撰写现状数据是否真实可靠23二、如何撰写2424二、如何撰写241、基本原则2、撰写格式3、撰写内容25251、基本原则251、基本原则全面、重点、区别、合理的认识 科学、真实、准确、规范的反映总结各方面的主要研究结果、强化分析及评价综合评价安全有效性、质量可控性权衡利益、风险阐述立题合理性26261、基本原则全面、重点、区别、合理的认识262、撰写格式品种基本情况药学主要研究结果及评价药理毒理主要研究结果及评价临床试验主要结果及评价综合分析及评价 总结各部分研究结果基础上，结合立题目的与总结各部分研究结果基础上，结合立题目的与依据，对产品的安全性、有效性、和质量可控性依据，对产品的安全性、有效性、和质量可控性进行全面的综合评价。进行全面的综合评价。27272、撰写格式品种基本情况27撰写内容品种基本情况药品名称药品名称制剂的剂型、规格制剂的剂型、规格复方制剂的组成复方制剂的组成拟申请的适应症及用法用量拟申请的适应症及用法用量药理作用及机制药理作用及机制该品种在国内外上市的情况该品种在国内外上市的情况药品注册分类药品注册分类临床试验的批号及批准时间（报生产品种）临床试验的批号及批准时间（报生产品种）豁免事项及依据（免临床试验报产品种）豁免事项及依据（免临床试验报产品种）研究项目的管理和研究质量情况研究项目的管理和研究质量情况2828撰写内容品种基本情况28撰写内容药学主要研究结果及评价 原料药：简述制备工艺、结构确证、质量研究及质量标准制定、稳定性考察等方面的研究结果，并对结果进行分析评价 制剂：简述剂型选择、处方及制备工艺、质量研究及质量标准制订、稳定性考察等方面的研究，并对结果进行分析与评价2929撰写内容药学主要研究结果及评价29撰写内容 药学研究的综合分析及评价 试验方法的科学性试验方法的科学性 试验过程的规范性试验过程的规范性 试验数据准确性试验数据准确性 试验结果真实性试验结果真实性 试验结果与相关文献相比较试验结果与相关文献相比较 各项研究结果的相互关联各项研究结果的相互关联 临床试验样品与生产上市产品质量可控性临床试验样品与生产上市产品质量可控性 及一致性分析及一致性分析3030撰写内容 药学研究的综合分析及评价30药学研究关注各项研究结果的相关性相关性工艺研究工艺研究质量研究质量研究原料药原料药中间体、副产物、中间体、副产物、有机溶剂有机溶剂有关物质有关物质残留溶剂残留溶剂制剂制剂质量评价方法质量评价方法质量研究方法质量研究方法质量标准的建立质量标准的建立工艺研究工艺研究质量研究、质量研究、稳定性考察稳定性考察3131药学研究关注各项研究结果的相关性相关性工艺研究质量研究原料药药理毒理主要研究结果及评价总体考虑：全面总结主要研究结果全面总结主要研究结果并进行初步分析评价并进行初步分析评价3232药理毒理主要研究结果及评价总体考虑：32具体内容 根据品种的注册分类及特点，简述各项药理毒理研究结果及文献报道，并进行初步分析及评价 项目包括：主要药效学、一般药理学、急性毒性、长期毒性、特殊安全性（过敏性、溶血性、局部刺激性等）、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、依赖性、非临床药代动力学、毒代动力学等。如未进行某项研究如未进行某项研究 应阐明依据及原因应阐明依据及原因药理毒理研究3333具体内容药理毒理研究33药理毒理研究 综合评价包括 试验结果与相关文献的比较 各项药理毒理研究结果之间的相关性3434药理毒理研究 综合评价包括34药理毒理研究有效性分析药物可能的作用靶点和机制药物在动物模型中的治疗特点（起效和维持时间、活性强度、量效关系有效剂量等）与现有药物相比的优势与不足3535药理毒理研究有效性35药理毒理研究安全性分析药物在实验动物中的毒性靶器官或靶组织，毒性反应的性质、程度和可恢复性确定无毒性反应剂量及安全范围与现有药物相比的优势与不足3636药理毒理研究安全性36药理毒理研究药理毒理研究结果是否支持临床试验药理毒理研究和临床试验之间的相关性临床试验中需注意的安全性问题根据动物试验结果预测药物在临床上的 安全有效性潜在的优缺点分析非临床有效性和安全性信息总结对立题合理性的进一步阐述关注点3737药理毒理研究药理毒理研究结果是否支持临床试验关注点37临床试验主要结果及评价此部分应围绕立题，总结申报药品的临床试验结果及文献结果、并对结果进行分析评价3838临床试验主要结果及评价此部分应围绕立题，总结申报药品的临床试临床试验具体要求简述临床试验背景简述临床试验背景简述国内外同品种临床试验结果简述国内外同品种临床试验结果简述同品种已知的安全有效性特点简述同品种已知的安全有效性特点简述品种临床试验方案及计划的制定、审简述品种临床试验方案及计划的制定、审批情况、知情同意情况批情况、知情同意情况简述本品临床试验特别关注的问题简述本品临床试验特别关注的问题3939临床试验具体要求39临床试验具体要求列表说明临床试验的种类、期别、项目全面总结临床试验结果有效性分析安全性分析上市的建议4040临床试验具体要求40临床试验有效性 适应症 分析药物的临床治疗特点（起效和维持时间、活性强度、量效关系和有效剂量等）不同人群的特点 与现有药物相比的优势和不足4141临床试验有效性41临床试验安全性用药/暴漏情况（剂量、时间、例数等）分析一般不良事件和试验室异常（与治疗相关/不相关）不良事件相关因素分析严重不良事件和重要不良事件不良反应与现有药物相比优势与不足4242临床试验安全性42临床试验临床潜在的优缺点分析临床潜在的优缺点分析临床效益临床效益/风险分析风险分析临床试验结果与药理毒理研究之间的相关性临床试验结果与药理毒理研究之间的相关性预测药物上市后应用的安全有效性特点预测药物上市后应用的安全有效性特点上市后应用须注意的问题（注意事项）上市后应用须注意的问题（注意事项）临床有效性和安全性信息等总结临床有效性和安全性信息等总结对立题合理性的进一步阐述对立题合理性的进一步阐述关注点4343临床试验临床潜在的优缺点分析关注点43临床试验关注点试验设计、入选和排除标准、对照药选择、试验设计、入选和排除标准、对照药选择、给药剂量和方法、疗效和安全性评价、统计给药剂量和方法、疗效和安全性评价、统计分析分析结合国内外已有同类品种的信息、整体分析、结合国内外已有同类品种的信息、整体分析、比较、评价品种的有效性和安全性特点比较、评价品种的有效性和安全性特点临床试验的质量控制临床试验的质量控制临床试验期间进行的药学、药理毒理研究变临床试验期间进行的药学、药理毒理研究变更情况、新结果的影响更情况、新结果的影响各项研究结果的相互关联、相互支持各项研究结果的相互关联、相互支持4444临床试验关注点44综合评价及分析总结三部分结果关注各部分研究结果的相互关联和相互支持在分析结果的基础上对申报药品的安全性、有效性、质量可靠性进行全面评价对研究工作的科学性、规范性、和完整性评价4545综合评价及分析总结三部分结果45综合评价及分析对异常结果的合理分析说明结果是否支持立题目的存在问题全面分析上市后的效益/风险准备的风险应急方案4646综合评价及分析对异常结果的合理分析46化学药物药学研究资料的化学药物药学研究资料的 撰写要求撰写要求 4747化学药物药学研究资料的 主要内容主要内容第一部分 概述第二部分 药学研究资料 -撰写的基本原则第三部分 药学研究资料 -撰写要求的考虑第四部分 结语4848主要内容第一部分 概述48第一部分第一部分 概述概述一、药学研究资料在注册中的地位和作用 药学研究资料药学研究资料注册申请人为了获得药品的注册申请人为了获得药品的生产许可，对药物研发中药学研究的试验内容和生产许可，对药物研发中药学研究的试验内容和结果的叙述、总结和自我评价结果的叙述、总结和自我评价 制备工艺研究资料制备工艺研究资料 结构确证研究资料结构确证研究资料 质量研究资料质量研究资料 稳定性研究资料稳定性研究资料 包装材料和容器选择依据包装材料和容器选择依据 -注册申请人的义务注册申请人的义务药学研究资料4949第一部分 概述一、药学研究资料在注册中的地位和作用药学研药学研究资料药品管理机构评价拟上市药品安全、有效、质量可控，能否批准临床、生产的关键文件之一 药学研究的本质对药物的质量控制 临床：质量可控的样品、提供药物 的基本信息 生产：工业化生产工艺、生产合格药品 -药品管理机构履行职责的要求5050药学研究资料药品管理机构评价拟上市药品安全、有效、质量可控二、药学研究资料撰写的现状分析二、药学研究资料撰写的现状分析参考依据：参考依据：药品注册管理办法药品注册管理办法 -1 -1份综述，份综述，8 8份药学各部分研究资料份药学各部分研究资料 指导原则指导原则 -药学研究资料综述格式和内容药学研究资料综述格式和内容现状分析：现状分析：试验方法和数据的罗列试验方法和数据的罗列 药学研究资料的真实性药学研究资料的真实性 -直接影响到药品注册的质量和效率直接影响到药品注册的质量和效率5151二、药学研究资料撰写的现状分析参考依据：51第二部分 药学研究资料撰写的基本原则 按照相关要求整理申报资料提供完整的研究内容及结果 实验方法、实验数据和结果 证明工艺、方法合理可行的研究内容5252第二部分 药学研究资料撰写的基本原则 按照相关要求整理申报资第二部分 药学研究资料撰写的基本原则提供的研究内容及结果真实可信 做什么、写什么、提供什么 “一图多用”、“实验时间前后矛盾”叙述与评价的结合 -充分体现每项实验的研究目的体现药物研发的系统性、整体性 -撰写真实、准确、规范的药学申报资料5353第二部分 药学研究资料撰写的基本原则提供的研究内容及结果真实第三部分第三部分 药学研究资料撰写要求的考虑药学研究资料撰写要求的考虑一、制备工艺研究一、制备工艺研究质量控制模式变迁质量控制模式变迁 终点控制终点控制 过程控制过程控制 质量源于设计 -对质量控制模式的变迁，使我们认识到对质量控制模式的变迁，使我们认识到 制备工艺研究的重要性制备工艺研究的重要性5454第三部分 药学研究资料撰写要求的考虑一、制备工艺研究54制剂处方及工艺的研究资料及文献资料制剂处方及工艺的研究资料及文献资料提供剂型的选择依据证明处方组成合理阐明可满足工业化大生产的要求建立产品质量的过程控制体系5555制剂处方及工艺的研究资料及文献资料提供剂型的选择依据55制剂处方工艺制剂处方工艺1、参考格式 研制背景研制背景 处方组成处方组成 详细的制备工艺详细的制备工艺 生产工艺流程图生产工艺流程图 剂型选择依据剂型选择依据 处方及工艺研究处方及工艺研究 原辅料信息原辅料信息 参考文献参考文献 试验图谱试验图谱5656制剂处方工艺1、参考格式56制剂处方工艺制剂处方工艺2、具体内容 研制背景研制背景 国内外同类品种的上市情况国内外同类品种的上市情况 剂型、规格、临床信息等剂型、规格、临床信息等 -品种立题品种立题 处方组成处方组成 明确各辅料在处方中名称、用量、作用明确各辅料在处方中名称、用量、作用 5757制剂处方工艺2、具体内容57制剂处方工艺制剂处方工艺规格规格50mg 50mg 作用作用片芯片芯原料药原料药55mg55mg主药主药辅料辅料1 130mg30mg稀释剂稀释剂辅料辅料2 222mg22mg崩解剂崩解剂辅料辅料3 35mg5mg粘合剂粘合剂硬质酸镁硬质酸镁1.5mg1.5mg润滑剂润滑剂薄膜包衣液薄膜包衣液纯水纯水适量适量制备用试剂制备用试剂羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素4.5mg4.5mg膜衣成分膜衣成分蓝色染料蓝色染料0.05mg0.05mg着色剂着色剂二氧化钛二氧化钛0.1mg0.1mg遮光剂遮光剂5858制剂处方工艺规格50mg 作用片芯原料药55mg主药辅料13制剂处方工艺制剂处方工艺详细的制备工艺 例：胶囊剂：原辅料粉碎、过筛、称量、例：胶囊剂：原辅料粉碎、过筛、称量、混合、制粒、灌装、包装等混合、制粒、灌装、包装等 -应明确参数范围应明确参数范围绘制生产工艺流程图5959制剂处方工艺详细的制备工艺59制剂处方工艺制剂处方工艺剂型的选择依据 重点考虑因素：重点考虑因素：药物的理化性质和生物学性质药物的理化性质和生物学性质药物的理化性质和生物学性质药物的理化性质和生物学性质 临床治疗的需要临床治疗的需要 临床用药的顺应性临床用药的顺应性 其他因素：其他因素：工业化生产的可行性、难易性、生产成本等工业化生产的可行性、难易性、生产成本等 -综合以上因素，阐明剂型选择依据综合以上因素，阐明剂型选择依据6060制剂处方工艺剂型的选择依据60制剂处方工艺制剂处方工艺处方及工艺研究处方组成研究 提供各辅料种类、用量和理性依据提供各辅料种类、用量和理性依据 试验的设计：均匀设计、正交试验等试验的设计：均匀设计、正交试验等 考察指标考察指标 片剂片剂外观、硬度、脆碎度、溶出度等外观、硬度、脆碎度、溶出度等 考察结果：列表比较考察结果：列表比较 辅料与主药之间的相容性试验辅料与主药之间的相容性试验 处方组成的验证试验处方组成的验证试验 -高温、高湿、光照、低温冻融、配伍试验高温、高湿、光照、低温冻融、配伍试验6161制剂处方工艺处方及工艺研究61制剂处方工艺制剂处方工艺处方及工艺研究生产工艺研究（1 1）工艺选择依据）工艺选择依据 基于原辅料性质、工艺的可行性等基于原辅料性质、工艺的可行性等（2 2）工艺验证：关键步骤、关键工艺参数）工艺验证：关键步骤、关键工艺参数 灭菌条件的确定：温度、时间等灭菌条件的确定：温度、时间等 -考察灭菌前后的含量、有关物质、考察灭菌前后的含量、有关物质、PHPH值等变化值等变化 混合工艺参数：混合方式、速度、时间等混合工艺参数：混合方式、速度、时间等原辅料基本信息原辅料基本信息 来源、执行标准、批准文号来源、执行标准、批准文号6262制剂处方工艺处方及工艺研究62原料药、辅料的来源及质量标准、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书检验报告书保证原辅料来源合法、质量符合要求生产批件中明确原料药来源、批准文号和质量标准注射剂中非常用辅料的要求与原料药一致注射剂中非常用辅料的要求与原料药一致6363原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书保证原辅料来源合法、原辅料原辅料列出原辅料基本信息 来源、执行标准、批准文号来源、执行标准、批准文号（列表）（列表）提供具体证明文件 原料药：单独申请制剂的必须提供原料药合法来原料药：单独申请制剂的必须提供原料药合法来源的证明文件源的证明文件原料药的药品批准证明文件、检原料药的药品批准证明文件、检验报告书、质量标准、生产企业营业执照、许可验报告书、质量标准、生产企业营业执照、许可证、证、GMPGMP证书、供货协议证书、供货协议 辅料：来源、质量标准（内控）、检验报告辅料：来源、质量标准（内控）、检验报告6464原辅料列出原辅料基本信息64制剂处方工艺制剂处方工艺3、关注点和常见问题分析处方工艺的稳定性处方工艺的稳定性 申报的生产工艺与实际的申报的生产工艺与实际的生产工艺应保持一致生产工艺应保持一致注射剂灭菌工艺研究的完整性注射剂灭菌工艺研究的完整性 灭菌方法灭菌方法 湿热灭菌法湿热灭菌法 过滤除菌法过滤除菌法 工艺验证工艺验证6565制剂处方工艺3、关注点和常见问题分析65制剂处方工艺制剂处方工艺重视辅料的质控重视辅料的质控 常规给药途径常规给药途径药典中收载的辅料药典中收载的辅料 更改给药途径更改给药途径 上市产品中已使上市产品中已使用用药典中未收载的辅料药典中未收载的辅料 全新的辅料全新的辅料6666制剂处方工艺重视辅料的质控66制剂处方工艺制剂处方工艺举例：口服用辅料改注射：提纯、内控标准口服用辅料改注射：提纯、内控标准 药典未收载：应与上市产品保持一致药典未收载：应与上市产品保持一致 食用级别辅料：用量不大、口服制剂没问题食用级别辅料：用量不大、口服制剂没问题 SiO SiO2 2 应限制用量应限制用量 PH PH调节剂：用量少可以调节剂：用量少可以 对注射剂对注射剂 应慎用应慎用 常用、少用的应提供依据常用、少用的应提供依据6767制剂处方工艺举例：67 二、结构确证二、结构确证 确证化学结构或者组分的试验资料 及文献资料 揭示未知结构化合物的结构特征揭示未知结构化合物的结构特征 确认所制备的化合物是目标化合物确认所制备的化合物是目标化合物 工艺杂质、降解产物、代谢产物结构分析工艺杂质、降解产物、代谢产物结构分析6868 二、结构确证68结构确证结构确证 1、参考格式 基本信息基本信息 测试样品和对照品信息测试样品和对照品信息 研究项目和内容研究项目和内容 综合解析及结论综合解析及结论 参考文献参考文献 试验图谱试验图谱6969结构确证 1、参结构确证结构确证 2、具体内容测试样品和对照品信息测试样品和对照品信息 来源、批号、精制方法、纯度及其测定方法等来源、批号、精制方法、纯度及其测定方法等 精制方法：对于结晶水精制方法：对于结晶水/结晶溶剂、晶形研究，结晶溶剂、晶形研究，要采用和原料药制备工艺中相同的要采用和原料药制备工艺中相同的 精制方法、工艺条件精制方法、工艺条件 纯度：一般供试样品纯度大于纯度：一般供试样品纯度大于99.0%99.0%研究项目和内容（方法及结果）研究项目和内容（方法及结果）理化性质：熔点、溶解度、比旋度等理化性质：熔点、溶解度、比旋度等 结构确证研究内容：基于化合物的结构特点结构确证研究内容：基于化合物的结构特点7070结构确证 2、具结构特点结构特点测试方法测试方法小小分分子子化化合合物物骨架结构骨架结构单晶单晶X-X-射线衍射、元素分析、射线衍射、元素分析、UVUV、IRIR、NMRNMR、MSMS几何异构几何异构熔点、熔点、NMR NMR、IR IR、UVUV光学异构光学异构单晶单晶X-X-射线衍射、射线衍射、NMR NMR、旋光光谱、圆二色谱、旋光光谱、圆二色谱晶型晶型粉末粉末X-X-射线、射线、IR IR、熔点、热分析、光学显微镜、熔点、热分析、光学显微镜结晶水结晶水/结结晶溶剂晶溶剂元素分析、热分析、干燥失重、水分、单晶元素分析、热分析、干燥失重、水分、单晶X-X-射线射线衍射衍射 合成多肽合成多肽氨基酸组成分析、序列分析、肽图测定、氨基酸组成分析、序列分析、肽图测定、NMR NMR多糖类药物多糖类药物单糖的分离和鉴定：单糖的分离和鉴定：TLCTLC、HPMCHPMC、色质连用、色质连用相对分子量及分子量分布：凝胶色谱相对分子量及分子量分布：凝胶色谱糖苷键连接方式及糖苷键位置：糖苷键连接方式及糖苷键位置：IR IR、NMR NMR等等7171结构特点测试方法小分子化合物骨架结构单晶X-射线衍射、元素分结构确证结构确证资料内容 提供仪器设备信息提供仪器设备信息 仪器型号、分辨率（核磁共振）、仪器参数仪器型号、分辨率（核磁共振）、仪器参数 提供测试条件提供测试条件 具体测试方法、选择的溶剂等具体测试方法、选择的溶剂等 e.g.NMR e.g.NMR：溶剂锋或部分溶剂中的溶剂化水锋：溶剂锋或部分溶剂中的溶剂化水锋 对信号的干扰对信号的干扰 提供测试结果合解析提供测试结果合解析7272结构确证资料内容72结构确证结构确证 综合解析和结论综合解析和结论原则原则 每种测试方法仅提供部分信息每种测试方法仅提供部分信息-除单晶除单晶X-X-射线射线 衍射外衍射外 原料药制备工艺提供间接的依据原料药制备工艺提供间接的依据 对于已有文献的报道、对照品的数据，可作为对于已有文献的报道、对照品的数据，可作为 参考参考资料内容资料内容 验证或确定化合物的分子式验证或确定化合物的分子式 根据分子式计算不饱和度根据分子式计算不饱和度 确定分子中存在的主要官能团和结构单元确定分子中存在的主要官能团和结构单元 确定各官能团、结构单元的连接方式确定各官能团、结构单元的连接方式 对构型、晶型、结晶水对构型、晶型、结晶水/结晶溶剂进行分析结晶溶剂进行分析7373结构确证 综合解析和结构确证结构确证 3、关注点和常见问题分析重视综合解析重视综合解析关注结构特点关注结构特点 构型、结晶水、构型、结晶水、/结晶溶剂、晶型结晶溶剂、晶型样品、对照品信息样品、对照品信息 对照品来源的合法性对照品来源的合法性 样品的精致方法样品的精致方法 7474结构确证 3、关注点和常见问题分析74 三、质量研究三、质量研究质量研究工作的试验资料及文献资料药品标准及起草说明，提供标准品或对照品样品检验报告书7575 三、质量研究75质量研究质量研究质量研究工作的试验资料及文献资料 制定的质量标准检验项目、检验方法、限度制定的质量标准检验项目、检验方法、限度 合理可行合理可行 稳定性研究考察项目的检验方法合理可行稳定性研究考察项目的检验方法合理可行 为制备工艺的完善提供信息为制备工艺的完善提供信息7676质量研究质量研究工作的试验资料及文献资料76质量研究质量研究 1、参考格式 研究背景研究背景 样品、对照品信息样品、对照品信息 研究项目和内容研究项目和内容 （方法、方法学、结果、结论）（方法、方法学、结果、结论）参考文献参考文献 试验图谱试验图谱7777质量研究 1、参考质量研究质量研究研究背景 国内外同类品种的质控国内外同类品种的质控 国内外药典收载情况国内外药典收载情况 提供仿制药上市药品的质控信息提供仿制药上市药品的质控信息 -质量研究的依据质量研究的依据样品、对照品的信息 样品：批号（三批）样品：批号（三批）对照品来源、纯度等对照品来源、纯度等 已上市药品：批号、规格、来源已上市药品：批号、规格、来源7878质量研究研究背景78质量研究质量研究研究项目和内容 质量研究项目确定依据 药物的结构特征、理化性质药物的结构特征、理化性质 剂型特点剂型特点 制备工艺制备工艺 临床应用特点临床应用特点 方法学研究内容 专属性、线性、范围、准确度、精密度、专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适应性等检测限、定量限、耐用性和系统适应性等7979质量研究研究项目和内容79质量研究质量研究资料内容所用仪器设备情况所用仪器设备情况 仪器设备的厂商、型号、主要试验仪器设备的厂商、型号、主要试验参数参数详细的实验操作方法详细的实验操作方法 分析方法的实验原理：分析方法的实验原理：e.g.e.g.滴定的原滴定的原理理 操作步骤：供试品和对照溶液的操作步骤：供试品和对照溶液的 配置过程、方法配置过程、方法 计算过程：计算过程：e.g.e.g.杂质、面积归一化法、杂质、面积归一化法、自身对照法自身对照法8080质量研究资料内容80质量研究质量研究方法学研究资料方法学研究资料 验证试验操作过程、结果（图谱）、验证试验操作过程、结果（图谱）、统计分析、结论统计分析、结论实验结果的报告实验结果的报告 三批样品的测定结果三批样品的测定结果 仿制药仿制药-与上市药品的对比研究数据（表）与上市药品的对比研究数据（表）检测方法、限度的评价检测方法、限度的评价 对实验方法的可行性、结果合理性分析对实验方法的可行性、结果合理性分析 试验图谱试验图谱 样品名称、检测日期、各项参数、测样品名称、检测日期、各项参数、测试试 条件、仪器型号条件、仪器型号 8181质量研究方法学研究资料81质量研究质量研究 药品标准及起草说明，并提供标准品 或者对照品 提供规范的质量标准提供规范的质量标准 项目设置全面项目设置全面 检测方法可行检测方法可行 制定的限度合理制定的限度合理 科学、合理控制药品的质量科学、合理控制药品的质量 -药品标准是对药品质量的终点控制药品标准是对药品质量的终点控制8282质量研究 药品标准及起草说明，并提供标准品82质量研究质量研究撰写质量标准的要求 应当符合中国药典的格式，并使用其术语和应当符合中国药典的格式，并使用其术语和 计量单位计量单位 所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当所用试药、试液、缓冲液、滴定液等，应当 采用中国药典收载的品种及浓度，采用中国药典收载的品种及浓度，有不同的应详细说明有不同的应详细说明标准品和对照品 说明其来源、理化常数、纯度、含量及其说明其来源、理化常数、纯度、含量及其 测定方法和数据测定方法和数据8383质量研究撰写质量标准的要求83质量研究质量研究撰写质量标准起草说明一般要求考虑 -明确质量标准的制定依据明确质量标准的制定依据 -评价质量标准项目的全面性评价质量标准项目的全面性 -简述药品的命名原则简述药品的命名原则 -简述个项目检测方法选择依据，分析简述个项目检测方法选择依据，分析 各项检测项目方法学研究结果，说明各项检测项目方法学研究结果，说明 检测方法可行检测方法可行 -简述纯度及检测限度范围制定的依据简述纯度及检测限度范围制定的依据8484质量研究撰写质量标准起草说明一般要求考虑84样品检验报告书 证明具有生产合格样品的能力及检验能力证明具有生产合格样品的能力及检验能力 资料内容 申报生产是提供连续三批样品的检验报告申报生产是提供连续三批样品的检验报告 申报临床时提供至少一批样品的自检报告申报临床时提供至少一批样品的自检报告8585样品检验报告书85检验报告模式检验报告模式名称名称批号批号数量数量规格规格送检单位送检单位检验目的检验目的检验依据检验依据请检、报告日期请检、报告日期8686检验报告模式名称86质量研究质量研究3、关注点和常见问题分析质量研究资料真实性的意义质量研究资料真实性的意义质量研究的原始试验图谱应真实可信质量研究的原始试验图谱应真实可信研究内容的全面性和针对性研究内容的全面性和针对性 原料药：原料药：e.g.e.g.氯化物、硫酸盐氯化物、硫酸盐 制剂：葡萄糖输液制剂：葡萄糖输液-检测检测5-5-羟甲基糠醛羟甲基糠醛 仿制药：仿制药：-关注有关物质研究关注有关物质研究 -口服固体制剂溶出度研究口服固体制剂溶出度研究8787质量研究3、关注点和常见问题分析87质量研究质量研究检测方法的特异性和互补性检测方法的特异性和互补性 原料药：原料药：IRIR法鉴别法鉴别 有关物质、含量测定分别采用不同方有关物质、含量测定分别采用不同方法法限度确定的合理性和可行性限度确定的合理性和可行性 创新药：主要基于药理毒理数据创新药：主要基于药理毒理数据 仿制药：与已上市药品比较新杂质？仿制药：与已上市药品比较新杂质？-重视仿制药新杂质的研究重视仿制药新杂质的研究8888质量研究检测方法的特异性和互补性88质量研究质量研究方法学研究规范性方法学研究规范性 有关物质破坏性试验有关物质破坏性试验 酸、碱、氧化、高温、光酸、碱、氧化、高温、光 -应有一定、合理的降解、关注回应有一定、合理的降解、关注回收量收量 -分离度分析分离度分析 -峰纯度分析峰纯度分析k -检测灵敏度分析检测灵敏度分析l 无菌、微生物限度无菌、微生物限度m -方法学研究资料方法学研究资料8989质量研究方法学研究规范性89 四、稳定性研究四、稳定性研究药物稳定性研究的实验资料及文献资料药物稳定性研究的实验资料及文献资料直接接触药品包装材料和容器的选择依直接接触药品包装材料和容器的选择依 据及质量标准据及质量标准9090 四、稳定性研究90药物稳定性研究的实验资料及文献资料 有效期 储藏条件 包装材料/容器9191药物稳定性研究的实验资料及文献资料91稳定性研究稳定性研究 1、参考格式 基本信息 考察项目（检测方法和限度）研究内容 研究结论 实验图谱9292稳定性研究 1、参考格式9稳定性研究稳定性研究 2、具体内容基本信息基本信息 样品名称、规格、剂型、批号、生产者、生产样品名称、规格、剂型、批号、生产者、生产 日期、实验开始时间日期、实验开始时间 样品的规模样品的规模研究内容研究内容 影响因素试验、加速试验、长期试验影响因素试验、加速试验、长期试验 仪器设备情况：主要仪器的设备型号、参数等仪器设备情况：主要仪器的设备型号、参数等 实验条件：实验条件：温度、光照强度等温度、光照强度等 样品包装：包装材料、容器等样品包装：包装材料、容器等 详细的实验操作：操作过程、方法详细的实验操作：操作过程、方法 试验数据和结果：列表提供试验数据和结果：列表提供9393稳定性研究 2、具稳定性研究稳定性研究 加速试验考察结果加速试验考察结果 批号（三批样品）批号（三批样品）批量：批量：规格：规格：包装：包装：考察条件：考察条件：考察项目考察项目 标准规定标准规定时间（月）时间（月）0 01 12 23 36 6形状形状杂质杂质A A杂质杂质B B总杂质总杂质含量含量9494稳定性研究 加速试验考察结稳定性研究稳定性研究研究结论 申报临床：能否保证临床用药品的稳定性申报临床：能否保证临床用药品的稳定性 申报生产：包装材料申报生产：包装材料/容器、贮藏条件、有效期容器、贮藏条件、有效期实验图谱 个时间点典型图谱个时间点典型图谱9595稳定性研究研究结论95稳定性研究稳定性研究 所选的包装材料和容器合理可行所选的包装材料和容器合理可行 包装材料和容器来源合法、质量可靠包装材料和容器来源合法、质量可靠资料内容 介绍选择的包装材料和容器介绍选择的包装材料和容器 评价包装材料和容器与药物相容性结果评价包装材料和容器与药物相容性结果 提供材料提供材料/包装容器来源、执行质量标包装容器来源、执行质量标 准、批准生产的证明文件准、批准生产的证明文件直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准9696稳定性研究 所选的包装材料和容器合理可行直接接触药品的稳定性研究稳定性研究 3、关注点和常见问题稳定性研究图谱的完整性和真实性稳定性研究图谱的完整性和真实性考察项目全面性、表达准确性考察项目全面性、表达准确性 注射剂：无菌、细菌内毒素等注射剂：无菌、细菌内毒素等 有关物质有关物质”符合规定符合规定“明确样品的规模明确样品的规模 申报生产时规模是有效期确定的依申报生产时规模是有效期确定的依据据9797稳定性研究 3、关注点和常见问题97五、药学综述资料药学研究资料综述 对整个药学研究内容和结果的分析、综合对整个药学研究内容和结果的分析、综合 强调对试验结果和结论的自我评价强调对试验结果和结论的自我评价 充分体现药物研发的规律充分体现药物研发的规律参考依据 药学研究资料综述格式和内容指导原则药学研究资料综述格式和内容指导原则9898五、药学综述资料药学研究资料综述98药学研究综述药学研究综述原料药药学研究资料综述实例实例实例11盐酸度洛西汀盐酸度洛西汀特点特点-对药学研究的主要内容进行了综合表述，尤其对对药学研究的主要内容进行了综合表述，尤其对合成路线的选择依据、主要步骤、工艺流程以及合成路线的选择依据、主要步骤、工艺流程以及稳定性研究的相关内容的描述比较翔实稳定性研究的相关内容的描述比较翔实-总体看来，描述多于自我评价，缺乏对自己研发总体看来，描述多于自我评价，缺乏对自己研发工作的总体分析工作的总体分析-各研究项目的表述过于独立，缺乏横向比较和总各研究项目的表述过于独立，缺乏横向比较和总体把握体把握9999药学研究综述原料药药学研究资料综述实例99药学研究综述药学研究综述 制剂药学研究资料综述实例实例实例22盐酸度洛西汀肠溶片盐酸度洛西汀肠溶片特点特点-对药学研究的主要内容进行了综合表述，尤其结对药学研究的主要内容进行了综合表述，尤其结合了原料药的理化性质、生物学性质，剂型和规合了原料药的理化性质、生物学性质，剂型和规格选择的合理性叙述较好格选择的合理性叙述较好-部分内容的表述过于详细，成为具体方法的简单部分内容的表述过于详细，成为具体方法的简单拷贝，未抓住主要关键点，重点不突出拷贝，未抓住主要关键点，重点不突出-总体来看，描述过多，缺乏对自己研发工作的总总体来看，描述过多，缺乏对自己研发工作的总体分析体分析100100药学研究综述 制剂药学研究资料综述实例10第四部分第四部分 结语结语按照法规要求、参考相关的指导原则，整理药学研究资料充分认识药学研究的目的、药学各部分研究申报资料在药品注册中的地位遵循药物研发的规律 -真实、准确、规范的药学研究资料是提高药品注册质量和效率的前提第四部分 结语按照法规要求、参考相关的指导原则，整理药学研究101101谢谢！谢谢！102102化学药物申报资料撰写要求课件103化学药物申报资料撰写要求课件104