第3章药剂卫生课件

一、定义(definition)灭菌制剂（sterilizedpreparations)：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂(sterilepreparations)：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。第一节第一节概述概述二、种类(classification)注射剂(injection)：注射剂、输液(infusion)、注射粉针(Sterilepowder)等；眼用制剂(eyepreparations)：滴眼剂(eyedrops)、眼用膜剂(eyefilm)、眼膏剂(eyeointment)等；植入剂(implant)：植入片(implanttablets)等；创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液(solution)、软膏剂(ointment)、气雾剂(aerosol)等。手术用制剂：止血海绵剂(Hemostaticsponge)和骨蜡(bonewax)等。第二节第二节 灭菌制剂及无菌制剂的相关技术灭菌制剂及无菌制剂的相关技术一一.制药用水制药用水(Pharmaceuticalwater)的制备：的制备：（一）制药用水（一）制药用水(Pharmaceuticalwater)的分类的分类名称名称制备制备用途用途原水（原水（raw water)raw water)自来水或深井水自来水或深井水纯化水（纯化水（purified purified waterwater）饮用水经蒸馏法、离子饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法制备；交换法、反渗透法制备；不含任何附加剂不含任何附加剂配制普通制剂的溶剂或配制普通制剂的溶剂或洗涤注射剂的容器洗涤注射剂的容器注射用水注射用水(water for(water for injection)injection)纯化水经蒸馏，符合细纯化水经蒸馏，符合细菌内毒素试验要求菌内毒素试验要求配制注射剂、滴眼液的配制注射剂、滴眼液的溶剂及容器的清洗溶剂及容器的清洗灭菌注射用水灭菌注射用水(sterile(sterile water for injection)water for injection)按注射剂生产工艺制备按注射剂生产工艺制备不含任何附加剂不含任何附加剂注射用无菌粉末的溶剂注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或注射液的稀释剂（二）注射用水(water for injection)的制备 1.原水(raw water)处理目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水电渗析法与反渗法用于原水处理，供离子交换法用，以减轻离子交换法的负担 （1）离子交换法（ion exchange method)l 可以去除绝大部分阴阳离子 l 对细菌和热原也有一定的去除作用阳阳床床脱气塔（脱气塔（CO2）阴床阴床混合床混合床阳床排在首位，防止碱土金属阳床排在首位，防止碱土金属CaCa2+2+、MgMg2+2+等沉淀，覆等沉淀，覆 盖于树脂表面对阴离子树脂污染盖于树脂表面对阴离子树脂污染（2）电渗析法electrodialysis 电场作用下，离子定向迁移 及离子交换膜的特殊选择阳膜荷负电阳膜荷负电,允许阳离允许阳离子通过子通过阴膜荷正电阴膜荷正电,允许阴离允许阴离子通过子通过(3)反渗透法(reverse osmosis method)：2.蒸馏法蒸馏法(distillation method(distillation method)：3.3.综合法综合法(combined method)(combined method)自来水自来水砂滤过器砂滤过器活性炭吸附活性炭吸附滤过器滤过器电渗析装置（或反渗透装置）电渗析装置（或反渗透装置）阳离子阳离子树脂床树脂床脱气塔脱气塔阴离子阴离子树脂床树脂床混合树脂床混合树脂床蒸馏水机蒸馏水机热贮存器热贮存器80注射用水注射用水保存：保存：8080保温贮存或保温贮存或6565保温循环，或低于保温循环，或低于44，但贮存时间一般不超过但贮存时间一般不超过24h.24h.二.热原(pyrogen)1.含义及组成 微生物的代谢产物,又称细菌内毒素(Bacterialendotoxin),系能引起体温升高的发热物质的总称.革兰氏阴性杆菌产生的热原制热能力最强.组成:热原(pyrogen)=内毒素(endotoxin)=脂多糖(lipopolysaccharide)(主要成分)磷脂 蛋白质2.热原的性质 耐热性 180 3-4h;250 45min (heatresistance)通常的灭菌条件不足以破坏 水溶性 水可受热原污染 (water-solubility)不挥发性 但可随雾滴带入蒸馏水(隔膜装置)(non-volatility)蒸馏法制备注射用水的依据 滤过性(filterability)1-5nm,可通过微孔滤膜 吸附性(adsorbability)可被活性炭吸附 其它 强酸、强碱、强氧化剂、超声波破坏 3.热原污染的途径(Ways of pyrogen contamination)整个生产过程,尤其是溶剂带入 4.除去热原的方法(Ways of removing the pyrogen)高温法 酸碱法 吸附法 吸附、助滤、脱色0.1-0.5%超滤法 3-15nm 离子交换法 5.热原检查的方法(Methods pyrogen inspection)TherabbitmethodTachypleus amebocyte lysate鲎试剂是由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻鲎试剂是由海洋生物鲎的血液变形细胞溶解物制成的无菌冷冻干燥品，含有能被微量细菌内毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶干燥品，含有能被微量细菌内毒素和真菌葡聚糖激活的凝固酶原，凝固蛋白原原，凝固蛋白原.三、液体过滤(filtration)1.概述 利用过滤介质截留液体中的混悬的固体颗粒而达到固液分离的单元操作。滤液(filtrate)滤饼(filtercake)2.机制：surfacefiltrationdeepfiltration3.影响因素：Poiseuile公式：dV/dt=Pr4/8P:操作压力；r：毛细管半径；：粘度;L：毛细管长度增加滤速的方法：提高压力差升高温度减少滤饼厚度 采用预滤增大过滤面积 4.滤器的种类和选择（1）沙滤棒(sandrodsfilter)：选用多孔陶瓷原料经高温烧结而成价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。（2）垂熔玻璃滤器(sinteredglassfilter)：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，易破3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过（3）板框式压滤机(plateandframefilter)：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦 （4）钛棒过滤器）钛棒过滤器(Titanium rods filter)钛粉末烧结滤芯，一般用于粗滤钛粉末烧结滤芯，一般用于粗滤,脱碳过滤脱碳过滤,5um,1um.（5）微孔滤膜滤器）微孔滤膜滤器(microporousfiltermembrane)：优点：孔径小、均匀、截留能力强、滤速快、优点：孔径小、均匀、截留能力强、滤速快、吸附性低、一次性使用吸附性低、一次性使用缺点：需先经初滤，只能作为精滤使用缺点：需先经初滤，只能作为精滤使用材料：材料：醋酸纤维素膜醋酸纤维素膜硝酸纤维素膜硝酸纤维素膜醋酸纤维素与硝酸纤维素的混合膜醋酸纤维素与硝酸纤维素的混合膜聚酰胺膜：弱酸、弱碱、普通有机溶剂聚酰胺膜：弱酸、弱碱、普通有机溶剂聚四氟乙烯膜：酸、碱性、有机溶剂聚四氟乙烯膜：酸、碱性、有机溶剂聚醚砜，聚丙烯聚醚砜，聚丙烯注意事项：规格选用：输液0.45m 除菌0.22m 用前处理：注射用水中浸泡，膨胀，12h（70）起泡点检查：推动空气通过液体饱和的膜滤所需压力 测定泡点：可算出波模孔径大小 可检查滤膜是否破坏 加压滤过装置pressurefiltration减压滤过装置Decompressfiltration洁净度级别洁净度级别Clean class 尘埃最大允许数尘埃最大允许数/立方米立方米Maximum permit quantity of particles per cubic meter 微生物最大允许数微生物最大允许数Maximum permit quantity of microorganism 0.5um 5um 浮游菌个浮游菌个/立立方米方米 沉降菌个沉降菌个/皿皿.30min 100 3500 0 5 1 10000 350,000 2,000 100 3 100000 3,500,000 20,000 500 10 300000 10,500,000 61,800 NA 15（一）（一）中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准(1998)l0.5um和和5um作为划分洁净度等级的标准作为划分洁净度等级的标准四四、药物制剂生产的空气洁净度要求与空气净化技术、药物制剂生产的空气洁净度要求与空气净化技术Cleanclass洁净度级别洁净度级别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米Maximum permit quantity of particles/m3staticstate静态dynamicstate动态0.5m5m(2)0.5m5mAclass(1)352020352020Bclass3520293520002900Cclass3520002900352000029000Dclass352000029000-静态静态staticstate:所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员所有生产设备均已安装就绪，但未运行且没有操作人员在场的状态在场的状态动态动态dynamicstate：生产设备按预定方式运行并规定数量的操作人员：生产设备按预定方式运行并规定数量的操作人员动态动态100级级静态静态100级级洁净度洁净度级别级别最终灭菌产品最终灭菌产品生产操作示例生产操作示例C级背景级背景下的局部下的局部A级级高污染风险高污染风险(1)的的产品灌装（或灌封）产品灌装（或灌封）C级级产品灌装（或灌封）产品灌装（或灌封）高污染风险高污染风险(2)产品的配制和过滤产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理D级级轧盖轧盖灌装前物料的准备灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗24不同药物制剂空气洁净度要求不同药物制剂空气洁净度要求(Finalsterilizationmedicines)洁净度洁净度级别级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例非最终灭菌产品的无菌生产操作示例(No final sterilization medicines)B级背景级背景下的局部下的局部A级级1.处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等；封）、分装、压塞、轧盖等；2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；密封状态下的转运和存放；4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。B级级1.处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运；2.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。和存放。C级级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制D级级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌（二）空气净化技术(Technologyofairpurification)1.空气净化技术l 以创造洁净空气环境（洁净空气室、洁净工作台)为目的 的空气调节措施Theair-conditioningmeasurestocreatethecleanairenvironment.l洁净室(cleanroom)是空气悬浮粒子浓度受控的房间，其建造和使用方式可最大限度减少房间进入的、产生的和滞留的粒子。房间内的温度、湿度、压力等其他相关参数均按要求受控。Airpurificationsystemisthekeytoensurethecleanclass2.层流层流(laminar flow):the air flow lines parallel to each other 空气流线相互平行的单一流动方式空气流线相互平行的单一流动方式 优点优点 (1)室内空气不会出现停滞室内空气不会出现停滞 (2)空气流速提高，粒子不会蓄积和沉降空气流速提高，粒子不会蓄积和沉降 (3)达到洁净程度高达到洁净程度高 (4)有自行除尘能力，产生的污染被带走有自行除尘能力，产生的污染被带走 (5)可避免不同药物粉末的交叉污染可避免不同药物粉末的交叉污染HorizontallaminarflowVerticallaminarflow层流洁净室laminarflowcleanroom方式 层流洁净工作台 laminarflowcleantable3.乱流(air turbulence)：气流按不规则的运动轨迹流动，送风口与出风口面积均较层流小。（1）洁净室的基本布局（Design of the clean room)smallarea；nowindow；Thecleanroomsarearrangedfromlowgradetohighgrade,thepressuredifferencebetweentheadjacentroomis10Pa.不同级别的洁净室由低级向高级安排，各级洁净室之间的 正压差一般为10Pa左右；thedooropentotheroomwithhighergradecleanclass;4.洁净室洁净室(cleanroom)的设计与管理的设计与管理（2）洁净室的管理l操作人员须经风淋、缓冲间、淋浴、更衣、风淋后才能进入洁净室；l操作人员的服装需通过缓冲间或传递窗经清洁、灭菌后才能进入；l无菌衣应为上下连体式，宜连袜、帽，特别是头发要彻底洗净并不得外露。l衣料采用发尘少、不易吸附、不易脱落的密织尼龙、涤纶等。五、灭菌与无菌操作技术 (The technology of Sterilization)灭菌（灭菌（Sterilization）：用物理或化学等方法杀灭或除去所有微生物的繁殖体和：用物理或化学等方法杀灭或除去所有微生物的繁殖体和芽孢的过程芽孢的过程.灭菌制剂灭菌制剂(Sterilized preparations)：采用灭菌法杀灭或除去所有活的微生物繁殖采用灭菌法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂体和芽孢的一类药物制剂.无菌（无菌（Sterility）：在物体或任一给定的介质中，不含任何活的微生物：在物体或任一给定的介质中，不含任何活的微生物.无菌制剂无菌制剂(Sterile preparations)：系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术：系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备制备任何不含活的微生物的一类药物制剂任何不含活的微生物的一类药物制剂.无菌操作法（无菌操作法（Aseptic technique）：整个操作过程中控制：整个操作过程中控制 一定条件，使产品避免微生物污染的一种操作方法或技术一定条件，使产品避免微生物污染的一种操作方法或技术.消毒（Disinfection）：用物理或化学方法杀灭物体上或介质中的病原微生物消毒剂（Disinfectants）：对病原微生物具有杀灭或除去作用的物质防腐（Antisepsis）：用物理或化学方法防止和抑制微生物生长繁殖，亦称抑菌防腐剂或抑菌剂(Antiseptics)：对微生物的生长或繁殖具有抑制作用的物质（2 2）紫外线灭菌法）紫外线灭菌法(UV sterilization)(UV sterilization)灭菌条件：灭菌条件：一般用于灭菌的紫外线波长是一般用于灭菌的紫外线波长是200-200-300nm 300nm，灭菌力最强的是波长为，灭菌力最强的是波长为254nm254nm的的 紫外线。紫外线。适用范围：适用范围：适合于照射物表面灭菌、无菌室空气适合于照射物表面灭菌、无菌室空气 及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭及蒸馏水的灭菌；不适合于药液的灭 菌及固体物料深部的灭菌。菌及固体物料深部的灭菌。（2 2）微波灭菌法）微波灭菌法(microwave sterilization)(microwave sterilization)定义：定义：指采用过滤法除去微生物的方法。即指采用过滤法除去微生物的方法。即药物溶液通过无药物溶液通过无 菌的菌的除菌过滤器除菌过滤器，除去活的或死的微生物而得到不含，除去活的或死的微生物而得到不含 微生物的滤液。属于机械除菌方法。微生物的滤液。属于机械除菌方法。Sterilizing by filtration to remove all of the micro-organisms.Sterilizing by filtration to remove all of the micro-organisms.适用范围：适用范围：适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品适于对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品 的灭菌。的灭菌。采用采用微孔滤膜滤器微孔滤膜滤器除菌，常选用孔径除菌，常选用孔径0.22m0.22m的滤膜。的滤膜。4 4、过滤除菌法、过滤除菌法sterilization by filtrationsterilization by filtration(1)气体灭菌法（gas sterilization）定义：指采用气态杀菌剂进行灭菌的方法。sterilizationbyantisepticgas适用范围：适合环境消毒以及不耐加热灭菌的医用器具、设备和设施等的消毒，粉末注射剂。应注意杀菌剂的残留量和与药物的相互作用。品种：环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸等（二）化学灭菌（二）化学灭菌（chemicalsterilization）(2)(2)药液灭菌法药液灭菌法定义：定义：指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。指采用杀菌剂溶液进行灭菌的方法。sterilizationofmaterialsbyantisepticliquid适用范围：适用范围：常应用于其他灭菌法的辅助措施，适常应用于其他灭菌法的辅助措施，适合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。合于皮肤、无菌器具和设备的消毒。常用品种：常用品种：0.10.1-0.2-0.2新洁尔灭溶液、新洁尔灭溶液、7575乙醇、乙醇、1 1聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。聚维酮碘溶液、酚或煤酚皂溶液等。u（三）无菌操作法（三）无菌操作法（Aseptictechnique）Aseptictechniqueisasetofspecificpracticesandproceduresperformedundercarefullycontrolledconditionswiththegoalofminimizingcontaminationbypathogens.定义定义指整个操作过程控制在无菌条件下指整个操作过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。以防止污染进行的一种操作方法。以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。性来保证无菌水平。适用适用一般适宜于粉针剂，亦可适一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂端灭菌的小容量注射剂。层流洁净工作台层流洁净工作台层流洁净工作台层流洁净工作台laminar flow clean bench 1.D值 指一定温度下将微生物杀灭90 或下降一个对数单位所需要的时间。lgNlgNt t1 12 23 34 4t t1 1t t2 2D D灭菌温度低时，达到同一灭菌效果的时间就长灭菌温度低时，达到同一灭菌效果的时间就长.（四）灭菌参数（四）灭菌参数sterilization parameter灭菌方法灭菌方法微生物微生物温度温度（）样品样品D值值（min）蒸汽灭菌蒸汽灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌嗜热脂肪芽孢杆菌1055%葡萄糖水溶液葡萄糖水溶液87.8蒸汽灭菌蒸汽灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌嗜热脂肪芽孢杆菌1215%葡萄糖水溶液葡萄糖水溶液2.4蒸汽灭菌蒸汽灭菌嗜热脂肪芽孢杆菌嗜热脂肪芽孢杆菌121注射用水注射用水3.0蒸汽灭菌蒸汽灭菌产芽孢梭状芽孢杆菌产芽孢梭状芽孢杆菌1055%葡萄糖水溶液葡萄糖水溶液1.3不同微生物在不同温度下的不同微生物在不同温度下的D值值 2.Z值 在100138时，lgD与T存在直线关系 Z值为将灭菌时间减少到原来的1/10所需要升高的温度 溶液溶液 Z值值（）5%葡萄糖水溶液葡萄糖水溶液10.3注射用水注射用水8.45%葡萄糖乳酸盐林格氏溶液葡萄糖乳酸盐林格氏溶液11.3pH7磷酸缓冲液磷酸缓冲液7.6不同溶液以嗜热脂肪芽孢杆菌测定不同溶液以嗜热脂肪芽孢杆菌测定Z值值 3.F与F0值在一定温度(T)，给定Z值所产生的灭菌效力与参比温度(T0)给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间F值常用于干热灭菌F0值即标准灭菌时间值即标准灭菌时间指产品在灭菌过程中获得的与标准参照条指产品在灭菌过程中获得的与标准参照条件（件（121）相同灭菌效果的时间）相同灭菌效果的时间F0，目前仅限于热压灭菌，目前仅限于热压灭菌例例F0值可认为是以相当于值可认为是以相当于121热压灭菌时，热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。杀灭容器中全部微生物所需要的时间。F0F0值的意义值的意义将不同温度和时间对灭菌的效果统一将不同温度和时间对灭菌的效果统一在在121 湿热灭菌的效力。湿热灭菌的效力。可作为灭菌过程的比较参数可作为灭菌过程的比较参数测定灭菌物品内部的实际温度测定灭菌物品内部的实际温度尽可能减少微生物的污染，使初始尽可能减少微生物的污染，使初始微生物数在最低水平微生物数在最低水平F0F0值的注意事项值的注意事项温度的测定温度的测定 (thetemperature)容器大小、形状，热穿透性容器大小、形状，热穿透性 (thesize,shapeandthermalpenetrationofthecontainers)灭菌产品性质，装量灭菌产品性质，装量 (thepropertyandcontentoftheproducts)容器在灭菌器内位置及数量容器在灭菌器内位置及数量 (thelocationandamountofthecontainersinthesterilizer)影响F0值因素不同工艺无菌保证比较表过度杀灭法过度杀灭法OverkillprocessF012SAL10-6大容量注射剂首选大容量注射剂首选残存概率法残存概率法Bioburdenbasedprocess8F012SAL10-6大容量注射剂不能耐受过度杀灭大容量注射剂不能耐受过度杀灭生产过程应当将防止产品被耐热菌污染放在生产过程应当将防止产品被耐热菌污染放在首位，而不是依赖终端灭菌首位，而不是依赖终端灭菌无菌生产工艺无菌生产工艺SterilemanufactureprocessSAL10-3冻干粉针剂冻干粉针剂,无菌分装粉针剂无菌分装粉针剂,部分小容量注射剂部分小容量注射剂n“无菌保证水平无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）经灭菌经灭菌/除菌后微生物残存的概率。除菌后微生物残存的概率。n国际上一致规定，采用湿热灭菌法的国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；