从分子病理临床看结直肠癌精准医学的机遇与挑战课件

从分子病理看结直肠癌精准医学的机遇与挑战12021/5/7从分子病理看结直肠癌精准医学的机遇与挑战12021/5/7目录精准医学时代下的CRC诊疗CRC中分子标记物及其临床意义未来CRC精确诊断的方向-体液22021/5/7目录精准医学时代下的CRC诊疗22021/5/7GLOBOCAN2012：EstimatedCancerIncidence,MortalityandPrevalenceWorldwidein201232021/5/7GLOBOCAN2012：EstimatedCancer1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010Median OS5-FUIrinotecanCapecitabineOxaliplatinCetuximabBevacizumabPanitumumabOS(Mos)3020100198019851990199520002005Yr2010Ziv-afliberceptRegorafenibChanging 5-Year Survival Expectations in the United States for GI Cancers(1975-1977 v 2003-2009)5-Year Survival(%)Cancer Site1975-19772003-2009Colon/rectum5066结直肠癌5年生存期和OS的变化趋势RobertJ.Mayeretal.JournalofClinicalOncology,Vol32,201442021/5/7198019851990NEnglJMed.2015Jun4;372(23):2229-34精准医疗目前已开始应用于多种肿瘤的治疗，精准医疗下的基因检测与药物治疗同等重要。精准医学的兴起52021/5/7NEnglJMed.2015Jun4;372(2Figure 1.Scope of Precision Medicine.NEnglJMed.2015Jun4;372(23):2229-34精准医学时代的诊疗流程精准医疗的需求是由许多疾病的异质性本性所驱动的。新的诊断检测对疾病进行了重新分类，具有重要的预后意义。当可获得靶向治疗时，临床研究可评估疗效、安全性和性价比，从而推动临床指南的修改。临床执行需要得到注册机构、支付方、医师和患者的共同接受。当临床执行时，这些人中的每个群体都有不同的视角、角色和动机。精准医学=精确诊断+靶向治疗62021/5/7Figure1.ScopeofPrecisionM明确肠癌患者的基因突变状态是肠癌精确诊断的第一步WorldJGastroenterol2014January28;20(4):943-956N.Roperetal./CancerTreatmentReviews41(2015)385390精准医学中根据结直肠癌生物标志物设计的研究比例-KRAS和BRAF的研究比例最高结直肠癌中常见的生物标志物72021/5/7明确肠癌患者的基因突变状态WorldJGastroent目录精准医学时代下的CRC诊疗CRC中分子标记物及其临床意义未来CRC精确诊断的方向-体液82021/5/7目录精准医学时代下的CRC诊疗82021/5/7JangheeWooetal.Cancer2013;119:1941-50.KRASexon2野生型患者生存获益更明显92021/5/7JangheeWooetal.Cancer2013RAS基因的定义DeRoockW,etal.LancetOncol2010;11:753762Sorichetal.AnnalsofOncology00:19,2014除KRASexon2外还发现有新的RAS突变KRASexon2Wild-type(58%)KRASexon2mutant(42%)AllRASWild-type(47%)KRASexon2mutant(42%)AllRASWild-type(53%)AnyRASmutant(53%)PriorUnderstandingResearchQuestionNewUnderstandingNewRASmutant(11%)EXON2EXON3EXON4EXON3EXON4EXON212135961117 14612135961117 146KRASNRAS102021/5/7RAS基因的定义DeRoockW,etal.La9、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。7月-247月-24Monday,July8,202410、低头要有勇气，抬头要有低气。14:20:5214:20:5214:207/8/20242:20:52PM11、人总是珍惜为得到。7月-2414:20:5214:20Jul-2408-Jul-2412、人乱于心，不宽余请。14:20:5214:20:5214:20Monday,July8,202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。7月-247月-2414:20:5214:20:52July8,202414、抱最大的希望，作最大的努力。08 七月 20242:20:52 下午14:20:527月-2415、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 242:20 下午7月-2414:20July8,202416、业余生活要有意义，不要越轨。2024/7/8 14:20:5214:20:5208July202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2:20:52 下午2:20 下午14:20:527月-24112021/5/79、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。8月-238月-2结直肠癌中新RAS的突变比例Sorichetal.AnnalsofOncology00:19,2014NewRASTotalaOPUS26.3%5.9%9.3%6.8%5.1%0.8%PICCOLO9.8%NRb3.7%c6.3%dNRbNE17.6%4.8%b5.0%4.2%3.0%b1.1%20.5%4.6%7.9%2.3%5.8%0.0%PRIME17.4%3.7%b5.6%3.4%4.1%b0.0%FIRE-316.0%4.3%b4.9%c3.8%2.0%b0.0%PEAK20.1%4.1%7.7%5.4%5.9%0.0%COIN8.4%2.1%bNE0.9%e3.0%bNECRYSTAL14.7%3.3%5.6%3.5%2.8%0.9%SUMMARY119.9%(16.7%,23.4%)4.3%(3.3%,5%)6.7%(5.7%,7.9%)3.8%(3.0%,4.8%)4.8%(3.4%,6.8%)0.5%(0.2%,1.2%)KRASKRASExon3Exon35961KRASKRASExon4Exon4117 146NRASNRASExon4Exon4117 146NRASNRASExon2Exon21213NRASNRASExon3Exon35961122021/5/7结直肠癌中新RAS的突变比例Sorichetal.AnnRAS野生型患者靶向治疗获益更加明显1.Heinemann V,et al.ASCO 2013(Abstract No.LBA3506);2.Stintzing S,et al.ECC 2013(Abstract No.LBA17);3.Douillard J-Y,et al.ASCO 2011(Abstract No.3510);4.Douillard J-Y,et al.N Engl J Med 2013;369:10231034;5.Karthaus M,et al.ECC 2013(Abstract No.2262)TrialStudy arms*Median OS HR(95%CI)KRAS wt exon 2 RAS wt FIRE-31,2 Cet+FOLFIRI(n=297)vs bev+FOLFIRI(n=295)28.7 vs 25.0 0.77(0.620.96)3.733.1 vs 25.60.70(0.530.92)7.5PRIME3,4Pani+FOLFOX4(n=325)vs FOLFOX4(n=331)23.8 vs 19.4 0.83(0.700.98)4.425.8 vs 20.2 0.77(0.640.94)5.6PEAK5Pani+mFOLFOX6(n=142)vs bev+mFOLFOX6(n=143)34.2 vs 24.3 0.62(0.440.89)9.941.3 vs 28.9 0.63(0.391.02),12.4*Sample sizes refer to KRAS wt(exon 2)population将KRASexon2扩展到RAS进行分析，可以进一步提高EGFR单抗类药物对更适合人群的有效率。RAS野生型患者靶向治疗获益更加明显1.HeinemannEMA和MHRA明确需要检测RAS基因状态142021/5/7EMA和MHRA明确需要检测RAS基因状态142021/5/BardelliandSiena,JClinOncol2010抗EGFR靶向治疗的受益分析Responder(15%)PIK3CAmutatedand/orPTENloss(15-20%)BRAFmutated(8%)KRAS/PIK3CAmutatedBRAF/PIK3CAmutatedKRAS-NRASmutated(35-45%)20-25%?152021/5/7BardelliandSiena,JClinOnc存在V600EBRAF突变的患者的预后较差nengljmed361;1nejm.orgjuly2,2009ArnaudD.Rothetal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME28.NUMBER3.2010162021/5/7存在V600EBRAF突变的患者的预后较差nenglj评估3个基因的突变状态提高了疗效预测DeRoockW,etal.LancetOncol2010;11:753762172021/5/7评估3个基因的突变状态提高了疗效预测DeRoockW,PrognosticvalueofBRAFV600EandKRASexon2mutationsinmicrostatellitestable,stageIIIcoloncancerpatientstreatedwithadjuvantFOLFOX+/-cetuximab.Apooledanalysisof3934patientsfromthePETACC8andN0147trials.PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting接受辅助FOLFOX+/-西妥昔单抗治疗、微卫星稳定性、III期结肠癌中BRAFV600E突变和KRAS2外显子突变的预后意义182021/5/7PrognosticvalueofBRAFV600EObjectivePresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting192021/5/7ObjectivePresentedByJulienTSlide13PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting202021/5/7Slide13PresentedByJulienTaSlide14PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting212021/5/7Slide14PresentedByJulienTaSlide15PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting222021/5/7Slide15PresentedByJulienTaSlide16PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting232021/5/7Slide16PresentedByJulienTaSlide17PresentedByJulienTaiebat2015ASCOAnnualMeeting242021/5/7Slide17PresentedByJulienTa结论在这个大样本的合并分析中，显示III期结肠癌、接受辅助FOLFOX+/-西妥昔单抗治疗、MSS中BRAFV600E突变或KRAS2外显子突变是TTR,SAR,OS的独立预后不良因素将来的临床研究需要考虑这些因素作为重要的分层因素在将来的临床实践中，对III期结肠癌患者需考虑检测MSI,RAS,BRAF252021/5/7结论在这个大样本的合并分析中，显示III期结肠癌、接受辅助F2015V1NCCN指南-检测结直肠癌患者RAS和BRAF基因状态262021/5/72015V1NCCN指南262021/5/GuidelinesforRASTestinginColorectalCancer272021/5/7GuidelinesforRASTestingin2015ASCO结直肠癌分子检测指南（草案）RoxanneNelson,NewGuidelinesonColorectalCancerMolecularTesting,April02,2015282021/5/72015ASCO结直肠癌分子检测指南（草案）RoxanneBRAF和KRAS/NRAS(exons2,3,4)在mCRC一线治疗中作为分子标记物的意义KRAS/NRAS（exons2、3、4）突变目前，KRAS（exons2、3、4）和NRAS（exons2、3、4）的突变状态用于预测EGFR抑制剂治疗mCRC患者的疗效。RAS突变的患者不能从单抗类药物治疗中获益。除了KRASexon2外，其他RAS突变也将成为临床检查的一部分。BRAF突变BRAF突变具有预后意义。BRAF突变的结直肠癌患者预后明显较差。结直肠癌患者抗EGFR靶向治疗疗效与BRAF基因状态的相关性还需进一步的研究。292021/5/7BRAF和KRAS/NRAS(exons2,3,Figure 1.Signal Transduction Pathways Controlled by the Activation of EGFR.FortunatoCiardiello.etal.2008.nengljmed358;11应用多种生物标志物比单独应用一种标志物更加有效-mab其他信号通路的激活可导致RAS野生型mCRC患者对EGFR抑制剂治疗耐药302021/5/7Figure1.SignalTransduction目录精准医学时代下的CRC诊疗CRC中分子标记物及其临床意义未来CRC精确诊断的方向-体液312021/5/7目录精准医学时代下的CRC诊疗312021/5/7从初始检测发展到实时监测是肠癌精确诊断的下一步Fig.2Mechanismsofresistancetoanti-EGFRmoAbsinmCRCTable 1 Biomarkers of primary and acquiredresistance to anti-EGFR moAbs in mCRCpatients and potential alternative therapeuticstrategiesSimonettaM.Letoetal.JMolMed(2014)92:709722322021/5/7从初始检测发展到实时监测是肠癌精确诊断的下一步Fig.2MultipleKRASmts,3/24SingleKRASmts,6/24KRASWT,15/24KRASstatusofctDNAinpanitumumab-treatedpatientswithmCRCfollowingPDlKRASmts(codons12/13)weredetectedwithasensitiveassay(BEAMing)lSeriallyacquiredserumsamplesweretested(collextedat4-weekintervalsuntilPD)KRAS野生型mCRC患者进行panitumumab治疗产生获得性耐药的分子进化DiazLA,etal.Nature2012;486;537540化疗耐药KRAS野生型mCRC患者接受panitumumab单药治疗直到进展，用ctDNA检测KRAS突变Panitumumab治疗后发现9/24患者（38%）有突变其中3个患者有多种KRAS突变，可能与多个转移灶有关332021/5/7MultipleSingleKRASWT,KRAS抗EGFR治疗结直肠癌患者血液中出现KRAS突变Fig.1.Emergence of circulating mutant KRAS.DiazLA,etal.Nature2012;486;537540342021/5/7抗EGFR治疗结直肠癌患者血液中出现KRAS突变Fig.Bettegowdaetal.SciTranslMed.2014February19;6(224):224ra24.体液:检测从肿瘤细胞中释放出来的ctDNA及其临床应用352021/5/7Bettegowdaetal.SciTranslMeEmilyCrowleyetal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2013KunNieetal.TumorBiol2014肿瘤患者血液中的游离DNA的含量比正常人高其遗传学特性与肿瘤基因组DNA相似ctDNA已从不同癌种的ctDNA中检测到多种基因变异外周血循环肿瘤DNA可用于血液基因突变检测362021/5/7EmilyCrowleyetal.Nat.Rev.Fig 3.Detectionoftumor-specificDNAmutationsinthebloodofpatientstomonitorresponseandrelapsewithtargetedtherapies.Thisschematicdepictsarepresentationofapatientwithmetastaticcolorectalcancer.LuisA.etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME32NUMBER6FEBRUARY202014mCRC患者靶向治疗的血液ctDNA检测可用于疗效检测和复发预测372021/5/7Fig3.Detectionoftumor-specFig 1.MethodologiesfordetectingcirculatingtumorDNA(ctDNA).检测敏感性（突变DNA/总DNA）的技术挑战ddPCR技术在ctDNA检测中表现出良好的敏感性。LuisA.etal.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME32NUMBER6FEBRUARY202014382021/5/7Fig1.Methodologiesfordetec未来血液检测可普及每一位结直肠癌患者作为无法获取组织标本的补充，无创取样后的检测结果指导临床用药实现实时动态监测，提高全程管理水平指导用药实时监测循环而匀质的cfDNA标本，在一定程度克服异质性匀质标本392021/5/7未来血液检测可普及每一位结直肠癌患者作为无法获取组织标本的补小结推荐转移性结直肠癌患者都应行肿瘤组织的全RAS和BRAF基因检测，检测可为后续治疗方案的选择做计划。无创性动态监测KRAS突变状态等有助于改变治疗策略从而提高疗效。如何从循环血游离肿瘤DNA中准确检测基因突变状态是个挑战。402021/5/7小结推荐转移性结直肠癌患者都应行肿瘤组织的全RAS和BRALeviA.Garraway.JOURNALOFCLINICALONCOLOGY.VOLUME31NUMBER15MAY202013多个癌症进行分子分型的时代基于生物标志物选择患者的治疗模式，大大改善了癌症患者的预后2013年FDA、EMA分别批准了27个、13个抗肿瘤新药资料来源：前瞻产业研究院整理412021/5/7LeviA.Garraway.JOURNALOFC癌症的未来临床研究设计：“伞状”和“篮状”对同一瘤种不同驱动基因使用相应靶向药物的研究对不同瘤种相同驱动基因使用同一靶向药物的研究KaterinaPolitietal.ClinCancerRes;21(10)May15,2015克唑替尼A8081013临床试验MASTER试验CLUSTER临床试验422021/5/7癌症的未来临床研究设计：“伞状”432021/5/7432021/5/79、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。7月-247月-24Monday,July8,202410、低头要有勇气，抬头要有低气。14:20:5514:20:5514:207/8/20242:20:55PM11、人总是珍惜为得到。7月-2414:20:5514:20Jul-2408-Jul-2412、人乱于心，不宽余请。14:20:5514:20:5514:20Monday,July8,202413、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。7月-247月-2414:20:5514:20:55July8,202414、抱最大的希望，作最大的努力。08 七月 20242:20:55 下午14:20:557月-2415、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。七月 242:20 下午7月-2414:20July8,202416、业余生活要有意义，不要越轨。2024/7/8 14:20:5514:20:5508July202417、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2:20:55 下午2:20 下午14:20:557月-24谢谢大家谢谢大家442021/5/79、人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。8月-238月-2