第18章-解热镇痛抗炎药课件

第十八章第十八章 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药目的要求：1掌握解热镇痛抗炎药的共同作用及原理。2掌握阿司匹林的作用特点、用途及常见不良反响。3了解其他类别的解热镇痛抗炎药的作用特点、用途及不良反响。产热产热调定点（调定点（37左右左右)皮肤血管收缩皮肤血管收缩寒冷寒冷散热散热皮肤血管扩张皮肤血管扩张酷暑酷暑出汗出汗肌肉收缩肌肉收缩寒颤寒颤1、体温调节的生理示意图：、体温调节的生理示意图：发热的机理示意图发热的机理示意图产热增加产热增加调定点上移（调定点上移（37)皮肤血管收缩皮肤血管收缩作冷作冷肌肉收缩肌肉收缩寒颤寒颤解热镇痛抗炎药：一类具有解热镇 痛、其中大多数具有抗炎、抗风湿作用的药物。又称为非甾体抗炎药non-steroidal anti inflammatory drugs,NSAIDs 开展简史开展简史 1860年用化学方法合成了水杨酸salicylic acid 1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs开展 的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等 根本作用机制根本作用机制 抑制体内前列腺素的抑制体内前列腺素的 生物合成生物合成前列腺素前列腺素prostaglandin，PGNSAIDs的分类的分类依椐依椐NSAIDs对对COX同工酶抑制作用的强度和选择性同工酶抑制作用的强度和选择性不同，分类如下：不同，分类如下：(1)特异性特异性COX1抑制剂抑制剂：如小剂量阿斯匹林：如小剂量阿斯匹林0.5g/d(2)非特异性非特异性COX抑制剂抑制剂：指对：指对COX1和和COX2具有不具有不同抑制作用的制剂，如大多数常用的同抑制作用的制剂，如大多数常用的NSAIDs。(3)选择性选择性COX2抑制剂抑制剂：主要抑制：主要抑制COX2的制剂，如的制剂，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。等。(4)特异性特异性COX2抑制剂：只对抑制剂：只对COX2起抑制作用的制起抑制作用的制剂。如剂。如Celecoxib，Rofecoxib等。等。根本药理作用根本药理作用解热作用镇痛作用抗炎作用一、解热作用：可降低发热者的体温，一、解热作用：可降低发热者的体温，使病人的体温恢复正常。而对正常人使病人的体温恢复正常。而对正常人的体温那么没有影响。的体温那么没有影响。感染原和细菌内毒素等外源性致热源 机体 内热原细胞因子如：IL-1、IL-6、TNF等 中枢PG的合成增加 解热镇痛药 体温调节中枢 体温升高发热 二、二、镇痛作用镇痛作用：中等强度的镇痛作用，无成瘾性。主要作用部位是在外周。组织损伤、炎症或过敏 化学物质的生成和释放 组织胺、缓激肽 PG 解热镇痛药 PGE1、PGE2、PGF2 致痛 感觉神经末梢 致痛痛觉增敏致痛镇痛作用特点镇痛作用特点适用于中等程度的疼痛如牙痛、头痛、肌肉痛等慢性钝痛 无效：创伤引起的剧痛，内脏平滑肌绞痛无欣快现象，无呼吸抑制作用长期使用一般不产生耐受性和依赖性三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控三、抗炎作用：具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的病症有肯定的制风湿性和类风湿性关节炎的病症有肯定的疗效。疗效。解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药解热镇痛药协同作用组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、5-HT5-HT等释放等释放等释放等释放PGPG合成增加合成增加合成增加合成增加非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原非特异性致炎物质和抗原扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 致痛致痛致痛致痛扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加扩张血管、毛细血管通透性增加 痛觉增敏痛觉增敏痛觉增敏痛觉增敏 炎症炎症炎症炎症 红斑、水肿、疼痛红斑、水肿、疼痛红斑、水肿、疼痛红斑、水肿、疼痛 解热镇痛抗炎药临床药理学特点解热镇痛抗炎药临床药理学特点起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等善功能等 不能根治原发病；不能防止疾病开展；停不能根治原发病；不能防止疾病开展；停药后可能迅速出现药后可能迅速出现“反跳甚至病症再现反跳甚至病症再现等等 不是病因性治疗药不是病因性治疗药 NSAIDs引发的药物不良反响占所有药物不良反响的1/3按化学结构分类按化学结构分类：l 水杨酸类l 苯胺类l 呲唑酮类l 其它有机酸类主要有：水杨酸钠、乙酰水杨酸钠等。水杨酸钠因刺激性太大，仅供外用。阿司匹林阿司匹林aspirin又名乙酰水杨酸acetylsalicylic acid 体内过程 口服吸收迅速。弱有机酸。吸收后被水解为乙酸和水杨酸肝脏代谢：小剂量按一级动力学消除 大剂量按零级动力学消除 4.以代谢产物的形式从肾脏排出作用和应用作用和应用 1.解热、镇痛、抗炎、抗风湿解热、镇痛、抗炎、抗风湿 2.抑制血小板聚集抑制血小板聚集 3.其它作用：老年性痴呆；先兆子痫其它作用：老年性痴呆；先兆子痫 血小板膜磷脂血小板膜磷脂 环氧化酶环氧化酶环氧化酶环氧化酶磷脂酶磷脂酶A A2 2花生四烯酸花生四烯酸 环内过氧化物环内过氧化物 PGG2PGG2、PGH2PGH2 血小板聚集血小板聚集 血小板释放血小板释放ADPADPTXATXA2 2阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林作用机制和作用特点：作用机制和作用特点：作用机制和作用特点：作用机制和作用特点：1 1、TXA2TXA2和和和和PGI2PGI2是生理性对抗物，是生理性对抗物，是生理性对抗物，是生理性对抗物，TXA2/PGI2TXA2/PGI2平衡平衡平衡平衡失调，可导致血栓的形成。失调，可导致血栓的形成。失调，可导致血栓的形成。失调，可导致血栓的形成。2 2、前列环素、前列环素、前列环素、前列环素PGI2PGI2，强大的全身血管扩张剂，也，强大的全身血管扩张剂，也，强大的全身血管扩张剂，也，强大的全身血管扩张剂，也是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成是最强的血小板聚集抑制剂，血管壁可生成PGI2PGI2。3 3、阿司匹林小剂量人：、阿司匹林小剂量人：、阿司匹林小剂量人：、阿司匹林小剂量人：30-50mg/30-50mg/天抑制血小板天抑制血小板天抑制血小板天抑制血小板中的环氧酶，使中的环氧酶，使中的环氧酶，使中的环氧酶，使TXA2TXA2的合成减少，但对的合成减少，但对的合成减少，但对的合成减少，但对PGI2PGI2的生的生的生的生成无影响。大剂量阿司匹林成无影响。大剂量阿司匹林成无影响。大剂量阿司匹林成无影响。大剂量阿司匹林(100-200mg/kg)(100-200mg/kg)那么抑那么抑那么抑那么抑制血管壁上的环氧酶，制血管壁上的环氧酶，制血管壁上的环氧酶，制血管壁上的环氧酶，使使使使PGI2PGI2的生成减少，这样的生成减少，这样的生成减少，这样的生成减少，这样反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，反而又可促进血栓的形成。阿司匹林用于抗血栓时，用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。用量不宜过大。不良反响胃肠道反响胃肠道反响水杨酸反响水杨酸反响凝血障碍凝血障碍过敏反响过敏反响瑞氏综合征瑞氏综合征不良反响不良反响一、胃肠道反响一、胃肠道反响1、直接刺激、直接刺激恶心，呕吐，上腹不适恶心，呕吐，上腹不适2、长期使用、长期使用-胃黏膜损伤胃黏膜损伤糜烂性胃炎，糜烂性胃炎，胃溃疡，上消化道出血胃溃疡，上消化道出血原因原因：1 1、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；2 2、抑抑抑抑制制制制血血血血小小小小板板板板聚聚聚聚集集集集凝凝凝凝血血血血过过过过程程程程障障障障碍碍碍碍出血；出血；出血；出血；3 3、直接刺激、直接刺激、直接刺激、直接刺激 CTZCTZ4 4、PGPG抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌保护胃粘膜保护胃粘膜抑制合成与释放抑制合成与释放胃酸胃酸保护保护措施措施：1、饭后服；、饭后服；2、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药和胃粘膜保护药同用；和胃粘膜保护药同用；3、定期做大便检查、定期做大便检查OB 不良反响不良反响二、水杨酸反响二、水杨酸反响过大剂量过大剂量5g/d或对阿斯匹林过分敏感者或对阿斯匹林过分敏感者用了该药后出现水杨酸中毒反响，具体表用了该药后出现水杨酸中毒反响，具体表现为：现为：1胃肠道反响：恶心、呕吐、腹胀等；胃肠道反响：恶心、呕吐、腹胀等；2前庭神经反响：眩晕、耳鸣、听力下降；前庭神经反响：眩晕、耳鸣、听力下降；3视神经反响：眼花、复视；视神经反响：眼花、复视；4精神反响：精神障碍、失常等精神反响：精神障碍、失常等立即停药，并加立即停药，并加NaHCO3以加速排出。以加速排出。不良反响不良反响三、凝血障碍三、凝血障碍出血倾向多见出血倾向多见有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；有凝血障碍或出血倾向的病人；术前；产前等不宜产前等不宜不良反响不良反响四、过敏反响四、过敏反响皮疹皮疹阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者禁用于哮喘、荨麻疹、鼻息肉患者不良反响不良反响五、瑞氏综合征五、瑞氏综合征(Reyessyndrome)1、少见，但后果严重、少见，但后果严重2、儿童，青年伴病毒性感染和发热、儿童，青年伴病毒性感染和发热3、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者表现为肝功能严重不良、表现为肝功能严重不良、GPT、白、白/球比例球比例倒置、甚至肝性脑病倒置、甚至肝性脑病少见、致死少见、致死慎用。慎用。药物相互作用药物相互作用 1、血浆蛋白结合的置换血浆蛋白结合的置换-香豆素类抗凝药、香豆素类抗凝药、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、磺酰脲类降糖药、苯巴比妥、苯妥英钠、糖皮质激素糖皮质激素2、甲氨蝶呤、呋塞米、甲氨蝶呤、呋塞米3、氨茶碱、碳酸氢钠等碱性药物、氨茶碱、碳酸氢钠等碱性药物4、布洛芬、布洛芬l l对乙酰氨基酚又名对乙酰氨基酚又名醋氨酚醋氨酚醋氨酚醋氨酚、扑热息痛扑热息痛扑热息痛扑热息痛，是非那西，是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少。副作用少。l l非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。的肾损害，故已少用。对乙酰氨基酚acetaminophen扑热息痛扑热息痛(acetaminophen)特点特点特点特点:1 1、口服易吸收；、口服易吸收；、口服易吸收；、口服易吸收；2 2、解解解解热热热热镇镇镇镇痛痛痛痛作作作作用用用用缓缓缓缓慢慢慢慢持持持持久久久久，无无无无抗抗抗抗风风风风湿湿湿湿作作作作用用用用;原原原原因因因因：对对对对下下下下丘丘丘丘脑脑脑脑PGPG的的的的合合合合成成成成与与与与释释释释放放放放抑抑抑抑制制制制作作作作用用用用强，而对外周强，而对外周强，而对外周强，而对外周PGPG的合成与抑制作用弱。的合成与抑制作用弱。的合成与抑制作用弱。的合成与抑制作用弱。3 3、扑扑扑扑热热热热息息息息痛痛痛痛大大大大量量量量使使使使用用用用损损损损伤伤伤伤肝肝肝肝功功功功能能能能，非非非非那那那那西西西西丁大量使用致高铁丁大量使用致高铁丁大量使用致高铁丁大量使用致高铁HbHb血症和肾功能损害。血症和肾功能损害。血症和肾功能损害。血症和肾功能损害。4 4、用途用途用途用途:感冒发热、头痛、神经痛、肌肉感冒发热、头痛、神经痛、肌肉感冒发热、头痛、神经痛、肌肉感冒发热、头痛、神经痛、肌肉或关节痛、牙痛等或关节痛、牙痛等或关节痛、牙痛等或关节痛、牙痛等,对阿斯匹林过敏者对阿斯匹林过敏者对阿斯匹林过敏者对阿斯匹林过敏者丽珠感乐、丽珠感乐、丽珠感乐、丽珠感乐、泰诺、泰诺林。泰诺、泰诺林。泰诺、泰诺林。泰诺、泰诺林。作用和应用 解热镇痛作用与阿司匹林相似。抗炎作用很弱，无临床使用价值。不良反响 较少。三、三、吡唑酮类吡唑酮类 保泰松保泰松(phenylbutazone,布他酮布他酮 butadion)与羟基保泰松与羟基保泰松(oxyphenbutazone)特点特点：1、解解热热镇镇痛痛作作用用较较弱弱,抗抗风风湿湿作作用用较强，并可促进尿酸排泄较强，并可促进尿酸排泄;2、蛋白结合率高、蛋白结合率高(98%)维持维持时间久时间久(3周周),与双香豆素、口服降与双香豆素、口服降糖药、胰岛素、磺胺类竞争糖药、胰岛素、磺胺类竞争-血血浆药物浓度浆药物浓度(中毒中毒);3、在滑膜间隙和关节组织中浓度高，、在滑膜间隙和关节组织中浓度高，主主要要用用于于:风风湿湿性性和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎、急性血管闭塞性静脉炎、急性痛风急性血管闭塞性静脉炎、急性痛风;4、不不良良反反响响较较多多(25-40%)：胃胃肠肠病症病症,溃疡病禁用；溃疡病禁用；水水钠钠潴潴留留(忌忌用用于于高高血血压压和和水水肿肿)；粘粘液水肿或甲状腺肿液水肿或甲状腺肿(抑制摄碘抑制摄碘)；过过敏敏反反响响(皮皮炎炎、皮皮疹疹;粒粒细细胞胞和和血血小小板板,再障等再障等.保泰松保泰松(phenylbutazone)作用和应用作用和应用消炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，毒性大消炎抗风湿作用强，解热镇痛作用弱，毒性大。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、。主要用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、活动性风湿脊椎炎等。活动性风湿脊椎炎等。较大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，较大剂量下，可减少肾小管对尿酸盐的重吸收，促进尿酸的排泄，故对急性痛风有效。促进尿酸的排泄，故对急性痛风有效。羟基保泰松羟基保泰松由保泰松在体内经肝药酶代谢在苯环上羟化后由保泰松在体内经肝药酶代谢在苯环上羟化后形成。形成。除无排尿酸作用外，其它作用、用途似保泰松，除无排尿酸作用外，其它作用、用途似保泰松，不良反响也与保泰松根本相同，但胃肠刺不良反响也与保泰松根本相同，但胃肠刺激病症较轻。激病症较轻。四、四、吲哚乙酸类吲哚乙酸类 吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛吲哚美辛indomethacinindomethacin，消炎痛，消炎痛，消炎痛，消炎痛 最强的最强的最强的最强的COXCOX抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅抑制药之一。具有显著的消炎、解热作用，仅对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反响严重，一般不对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反响严重，一般不对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反响严重，一般不对炎症的疼痛有明显的镇痛作用。不良反响严重，一般不作为常用的解热镇痛药使用。作为常用的解热镇痛药使用。作为常用的解热镇痛药使用。作为常用的解热镇痛药使用。尼美舒利尼美舒利尼美舒利尼美舒利nimesulide)nimesulide)新型新型新型新型NSAIDNSAID，较高的选择性抑制，较高的选择性抑制，较高的选择性抑制，较高的选择性抑制COX2COX2。抗炎作用强、不。抗炎作用强、不。抗炎作用强、不。抗炎作用强、不良反响小良反响小良反响小良反响小。布洛芬布洛芬布洛芬布洛芬brufenbrufen，异丁苯丙酸，异丁苯丙酸，异丁苯丙酸，异丁苯丙酸 具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对具有较强的解热镇痛消炎作用，其效力近似阿司匹林。对炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性炎性疼痛的疗效比创伤性强。主要用于风湿性和类风湿性关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于关节炎。特点是胃肠道的副作用较阿司匹林少，病人易于耐受。耐受。耐受。耐受。吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam(piroxicam，炎痛喜康，炎痛喜康，炎痛喜康，炎痛喜康)抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反响少，患者耐受好。优抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反响少，患者耐受好。优抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反响少，患者耐受好。优抗风湿疗效同阿司匹林，且不良反响少，患者耐受好。优点血浆半衰期长、用药量小点血浆半衰期长、用药量小点血浆半衰期长、用药量小点血浆半衰期长、用药量小。吲哚美辛吲哚美辛(消炎痛，消炎痛，indomethacin)1、抗抗炎炎、解解热热作作用用强强,对对炎炎症症性性疼疼痛痛效效好好(为目前最强为目前最强PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂);2、临临床床上上主主要要用用于于急急性性风风湿湿性性和和类类风风湿湿性性关关节节炎炎、强强直直性性脊脊柱柱炎炎、癌癌性性发发热热及及其其不易控制的发热等不易控制的发热等;3、不良反响多、不良反响多(30-50%,有有20%停药停药):胃肠胃肠,溃疡出血和穿孔溃疡出血和穿孔;CNS头头 痛、眩晕、精神异常等痛、眩晕、精神异常等;过敏反响过敏反响皮诊、哮喘皮诊、哮喘;造血系统造血系统粒细胞粒细胞、再障等。、再障等。五、灭酸类五、灭酸类布洛芬布洛芬(异丁苯丙酸异丁苯丙酸，ibuprofen)1.解热、镇痛、抗炎作用强；解热、镇痛、抗炎作用强；2.99%蛋蛋白白结结合合率率，可可缓缓慢慢进进入入滑滑膜膜腔；腔；3.风湿性和类风湿性关节炎；风湿性和类风湿性关节炎；4.不不良良反反响响：较较少少，有有轻轻度度消消化化不不良良、胃肠出血和视力模糊胃肠出血和视力模糊(视力障碍停药视力障碍停药)。三、萘普生三、萘普生(甲氧萘丙酸甲氧萘丙酸，naproxen)特点特点：1.抗炎、解热、镇痛作用强抗炎、解热、镇痛作用强(分别为分别为阿斯匹林的阿斯匹林的55、22和和7倍倍);2.风湿性和类风湿性关节炎、强直性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎脊柱炎、骨关节炎;3.毒性较低毒性较低,副作用少而轻。副作用少而轻。七、昔康类七、昔康类吡罗昔康吡罗昔康(炎痛喜康，炎痛喜康，piroxicam)：1、半半衰衰期期长长，t1/2约约为为45小小时时，每每天天用药一次可；用药一次可；2、解解热热、镇镇痛痛、抗抗炎炎、抗抗痛痛风风作作用用很很强强;3、风湿性和类风湿性关节炎、风湿性和类风湿性关节炎;4、不不良良反反响响少少(剂剂量量过过大大-消消化化道道溃溃疡和出血疡和出血)。第二节第二节 抗痛风药抗痛风药痛风：嘌呤代谢率乱痛风：嘌呤代谢率乱尿酸过量尿酸过量沉沉积于关节、结缔组织、肾等积于关节、结缔组织、肾等高尿酸血高尿酸血症、粒细胞浸润。症、粒细胞浸润。秋水仙碱秋水仙碱丙磺舒丙磺舒别嘌醇别嘌醇秋水仙碱：秋水仙碱：抑制粒细胞浸润抑制粒细胞浸润痛痛风性关节性发作期；风性关节性发作期；丙磺舒：丙磺舒：促进尿酸排泄促进尿酸排泄慢性痛慢性痛风病；风病；别嘌醇：别嘌醇：抑制尿酸生成抑制尿酸生成痛风和痛风和痛风性肾病。痛风性肾病。共同的作用机理：共同的作用机理：PG合成酶合成酶PG合成合成PG：前列腺素：前列腺素