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第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics药动学（药动学（PK）简介简介概念概念 药物动力学药物动力学 药代动力学药代动力学 药代学药代学 药物代谢动力学药物代谢动力学 药动学药动学 研究药物在体内的量变过程的规律，即研究药物在体内的量变过程的规律，即采用数学的方法定量的研究药物在体内的采用数学的方法定量的研究药物在体内的吸吸收收（A）、）、分布分布（D）、）、代谢代谢（M）和）和排泄排泄（E）的量变特征。）的量变特征。本节内容本节内容药物的跨膜转运药物的跨膜转运药物的体内过程及影响因素药物的体内过程及影响因素药代动力学定量规律药代动力学定量规律第一节第一节 药物跨膜转运药物跨膜转运生物膜结构生物膜结构一）、被动转运（一）、被动转运（“下山下山”或或“顺流转运顺流转运”）特点特点：1、顺差转运顺差转运 高高 低低 2、不消耗能量、不消耗能量 3、无饱和性、无饱和性 4、无竞争抑制、无竞争抑制方式方式：1、滤过、滤过 小分子物质小分子物质 亲水孔道、细胞间隙亲水孔道、细胞间隙 2、易化扩散、易化扩散 特点特点：顺差转运顺差转运 高高 低低 不消耗能量不消耗能量 需要载体需要载体 速度快速度快3、简单扩散（脂溶扩散）、简单扩散（脂溶扩散）绝大多数药物绝大多数药物脂溶性扩散脂溶性扩散影响因素影响因素1、膜面积和膜两侧浓度差、膜面积和膜两侧浓度差2、药物脂溶性、药物脂溶性 药物化学结构药物化学结构 药物解离度（药物解离度（pKa VS pH)药物药物 体液体液pHpH值值 非解离非解离 脂溶性脂溶性 透过难易透过难易弱酸性弱酸性 酸酸 多多 大大 易易弱酸性弱酸性 碱碱 少少 小小 难难弱碱性弱碱性 碱碱 多多 大大 易易弱碱性弱碱性 酸酸 少少 小小 难难体液的体液的pH值对值对脂溶性扩散影响脂溶性扩散影响生物膜结构生物膜结构二）、二）、主动转运主动转运特点特点：逆差转运逆差转运 低低 高高 消耗能量消耗能量 有竞争，有饱和，有选择有竞争，有饱和，有选择方式方式：通过载体通过载体影响因素影响因素：能量、竞争物：能量、竞争物二二 药物的体内过程药物的体内过程一）一）吸收：吸收：药物从给药部位进入血液循环的过程药物从给药部位进入血液循环的过程1、常用给药途径、常用给药途径 po=per os=oral 或或 ig 口服或灌胃口服或灌胃 iv=intravenous 静脉注射静脉注射 im=intramuscular 肌内注射肌内注射 sc=subcutaneous 皮下注射皮下注射 ip=intraperitoneal 腹腔注射腹腔注射 icv=intracerebroventricular 脑室注射脑室注射 吸收速度：吸收速度：静脉注射静脉注射/滴注滴注腹腔注射吸入腹腔注射吸入 舌下肌注皮下注射舌下肌注皮下注射 口服口服直肠直肠 贴皮贴皮 原因：解剖结构、生理特性不同原因：解剖结构、生理特性不同消化道给药消化道给药包括：包括：口服给药口服给药 小肠小肠是药物主要吸收部位是药物主要吸收部位 舌下给药舌下给药 吸收、作用快，吸收、作用快，无首过效应无首过效应直肠给药直肠给药 缺点缺点：吸收慢、不规则、：吸收慢、不规则、存在首过效应存在首过效应 优点：优点：避免对上消化道的刺激避免对上消化道的刺激 适用于不能口服给药患者适用于不能口服给药患者 需长时维持药效疾病需长时维持药效疾病影响口服药物经胃肠吸收的因素影响口服药物经胃肠吸收的因素1、药物方面、药物方面 药物的理化性质药物的理化性质 药物的剂型药物的剂型 药物的制剂工艺药物的制剂工艺2、胃肠道功能方面、胃肠道功能方面 吸收环境的吸收环境的pH 胃排空时间胃排空时间 肠内转运时间肠内转运时间 胃肠道吸收表面积胃肠道吸收表面积 胃肠的病理状态胃肠的病理状态 胃肠道血流量胃肠道血流量3、其他方面、其他方面 胃肠中其它药物胃肠中其它药物 肠内食物肠内食物 肠内细菌肠内细菌 首关消除首关消除首关效应（首过消除）首关效应（首过消除）药物在吸收时，首先被胃肠粘膜或肝脏药物在吸收时，首先被胃肠粘膜或肝脏部分灭活，使进入体循环的药量减少的部分灭活，使进入体循环的药量减少的现象现象UGTsCYPsCYPsUGTsP-gp肠腔肠腔静脉静脉静脉静脉/胆管胆管CYPsUGTsCYPsCYPsCYPsCYPsCYPsUGTsP-gp体循环体循环肝脏肝脏（二）分布：（二）分布：定义定义：药物从体循环向组织间液和及细胞内液转运：药物从体循环向组织间液和及细胞内液转运的过程的过程 特点特点：1、选择性；、选择性；2、动态变化、动态变化意义意义：药物发挥作用的前提：药物发挥作用的前提影响因素：影响因素：1、药物理化性质；、药物理化性质；2、血浆蛋白结合率；、血浆蛋白结合率；3、组织血流量；、组织血流量；4、药物与组织亲合力；、药物与组织亲合力；5、特殊屏障、特殊屏障1、药物在循环中的存在形式：、药物在循环中的存在形式：游离型游离型 结合型结合型2、血清蛋白（白蛋白）是最主要的结合蛋白；、血清蛋白（白蛋白）是最主要的结合蛋白；3、游离型、结合型药物各自的特点、游离型、结合型药物各自的特点游离型游离型：分子量小、易跨膜转运、活性形式、参与代谢和排泄。：分子量小、易跨膜转运、活性形式、参与代谢和排泄。结结合合型型：分分子子量量大大、不不易易跨跨膜膜转转运运、暂暂时时失失活活、不不参参与与代代谢谢和和排排泄，储存形式。泄，储存形式。4、药物与血浆蛋白结合的特点：、药物与血浆蛋白结合的特点：1）差异性；）差异性；2）可逆性；）可逆性；3）饱和性与竞争性饱和性与竞争性药物与血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合率DDI特殊屏障特殊屏障1）血脑屏障（）血脑屏障（BBB）血液血液 血血-脑屏障脑屏障 脑细胞、脑脊液脑细胞、脑脊液成因：成因：1、解剖学特点、解剖学特点 脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具多数组织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面织毛细血管内皮组织之间的小孔和吞饮小泡，且外表面几乎全为星形胶质细胞包围。几乎全为星形胶质细胞包围。2、药物外排机制存在（如、药物外排机制存在（如P-糖蛋白）糖蛋白）血脑屏障血脑屏障2）胎盘屏障胎盘屏障 母体血母体血 胎盘屏障胎盘屏障 胎儿血胎儿血 某些脂溶性药物易脂溶扩散至胎儿循环某些脂溶性药物易脂溶扩散至胎儿循环 胎胎盘盘屏屏障障穿透屏障，有利有弊穿透屏障，有利有弊透血脑屏障透血脑屏障 利利：如：抗菌药治疗细菌性脑膜炎：如：抗菌药治疗细菌性脑膜炎（SD治流脑）；治流脑）；弊弊：如：麻黄碱预防哮喘时有中枢兴奋：如：麻黄碱预防哮喘时有中枢兴奋作用。作用。透胎盘屏障透胎盘屏障 利利：如：母体服药防治胎儿疾病；：如：母体服药防治胎儿疾病；弊弊：如：胎儿中毒，致畸。：如：胎儿中毒，致畸。三）生物转化（代谢）：三）生物转化（代谢）：本质本质：药物在体内发生：药物在体内发生化学结构化学结构变化变化结果结果：药理活性：药理活性变化变化 多数可能转化为无活性物质；多数可能转化为无活性物质；也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物；的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；有时可能生成有毒物质。有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程代谢过程并不等于解毒过程代代 谢谢I相相II相相药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄代谢器官：代谢器官：肝脏肝脏是药物转化的主要器官；是药物转化的主要器官；其他：其他：肠、肾、肺、脑、血浆、胎盘、皮肤、肠、肾、肺、脑、血浆、胎盘、皮肤、眼、脾脏等眼、脾脏等 酶系统酶系统专一性酶：乙酰胆碱酶，单胺氧化酶专一性酶：乙酰胆碱酶，单胺氧化酶非专一性酶非专一性酶（肝）药酶肝）药酶 表表 3-2 肝脏中肝脏中参与药物代谢的主要的参与药物代谢的主要的相和相和相代谢酶相代谢酶相代谢酶相代谢酶相代谢酶相代谢酶细胞色素细胞色素P450酶酶环氧化物水合酶环氧化物水合酶水解酶水解酶黄素单加氧酶黄素单加氧酶（FMO）醇脱氢酶醇脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶硫酸转移酶硫酸转移酶乙酰转移酶（乙酰转移酶（NAT）甲基转移酶甲基转移酶 (MT)药酶的诱导与抑制药酶的诱导与抑制药酶诱导剂药酶诱导剂：凡增强药酶活性或促进药酶生成的药凡增强药酶活性或促进药酶生成的药物，如：苯巴比妥，苯妥英钠，利福平物，如：苯巴比妥，苯妥英钠，利福平药酶抑制剂药酶抑制剂：凡能减弱药酶活性或抑制药酶生成的凡能减弱药酶活性或抑制药酶生成的药物，如：氯霉素和异烟肼药物，如：氯霉素和异烟肼（四）排泄：（四）排泄：药药物物及及其其代代谢谢产产物物经经排排泄泄器器官官或或分分泌泌器官排出体外的过程器官排出体外的过程 代谢代谢+排泄排泄 消除消除 途径途径：肾脏肾脏是大多数药物排泄的最重要器官；是大多数药物排泄的最重要器官；胆汁、肺、乳腺、唾液、汗腺胆汁、肺、乳腺、唾液、汗腺药物药物尿液尿液非解离非解离脂溶性脂溶性重吸收重吸收排泄排泄弱酸弱酸酸酸多多大大多多少少弱碱弱碱碱碱多多大大多多少少弱酸弱酸碱碱少少小小少少多多弱碱弱碱酸酸少少小小少少多多尿液尿液pH值与药物排泄值与药物排泄经胆汁排泄经胆汁排泄肝肠肝肠 循循 环环定义：定义：药药物物或或其其代代谢谢产产物物经经胆胆汁汁排排泄泄入入十十二二指指肠肠，有有一一些些结结合合型型药药物物在在肠肠中中受受细细菌菌、酶酶的的水解可被再吸收，形成水解可被再吸收，形成肝肠循环肝肠循环。LiverGutPortal vein胆汁排泄(biliary excretion)和肝肠循环(Enterohepatic recycling)Bile duct大纲要求大纲要求 药动学药动学是研究药物的（吸收、分布、转化、排泄）。是研究药物的（吸收、分布、转化、排泄）。药物转运的方式药物转运的方式：被动转运被动转运的概念、的概念、影响因素影响因素（药物的浓度、（药物的浓度、分子大小、脂溶性、极性、解离度、分子大小、脂溶性、极性、解离度、体液的体液的PH值值）。）。主动主动转运（特殊转运）的概念。转运（特殊转运）的概念。1.吸收定义，吸收定义，吸收途径吸收途径，各给药途径对药物吸收的影响，各给药途径对药物吸收的影响，首过消首过消除除。2.分布的定义，影响因素（药物理化性质、体液分布的定义，影响因素（药物理化性质、体液PH值、值、药物与血药物与血浆蛋白的结合浆蛋白的结合、药物与组织成份结合、血脑屏障与胎盘屏障）。、药物与组织成份结合、血脑屏障与胎盘屏障）。3.药物药物转化（代谢）的主要部位（肝）转化（代谢）的主要部位（肝），转化的结果转化的结果，影响转化，影响转化的因素。的因素。药酶诱导剂或抑制剂的概念。药酶诱导剂或抑制剂对药酶诱导剂或抑制剂的概念。药酶诱导剂或抑制剂对药物转化的影响药物转化的影响，临床意义。，临床意义。4.药物排泄的主要部位药物排泄的主要部位肾肾，其他排泄途经，影响排泄的因素。，其他排泄途经，影响排泄的因素。第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学药理教研室药理教研室 马秉亮马秉亮Pharmacokinetics三、药代动力学的一些基本概念三、药代动力学的一些基本概念12345109876Time(Min)2.004.006.008.0010.0012.0014.0016.0018.0020.00一）、一）、药时曲线药时曲线药时曲线药时曲线 即药物浓度时间曲线，以血药浓度即药物浓度时间曲线，以血药浓度-时间曲线最为常用，反应血药浓度随时间时间曲线最为常用，反应血药浓度随时间变化而变化的曲线变化而变化的曲线度量参数度量参数1、药物浓度、药物浓度-时间曲线下面积（时间曲线下面积（area under the curve,AUC）意义意义：与吸收后进入体循环的药量成正比，：与吸收后进入体循环的药量成正比，反映反映进入体循环的药量进入体循环的药量2、药物浓度达峰时间（、药物浓度达峰时间（peak Time,Tmax）意义：意义：取决于吸收速率常数和消除速率常数，取决于吸收速率常数和消除速率常数，一一般与给药剂量无关般与给药剂量无关，反映药物吸收快慢，反映药物吸收快慢3、药物峰浓度（、药物峰浓度（peak concentration,Cmax）意义：意义：与药物安全性、有效性相关与药物安全性、有效性相关二、药动学常用参数二、药动学常用参数吸收参数：吸收参数：生物利用度生物利用度 分布参数：分布参数：表观分布容积表观分布容积消除参数：消除参数：半衰期；消除类型半衰期；消除类型吸收参数：吸收参数：生物利用度生物利用度定义：定义：广义广义：药物吸收进入药物吸收进入体循环体循环的的程度程度和和速度速度 狭义狭义：药物吸收进入药物吸收进入体循环体循环的的程度程度F=吸收入体循环的药量吸收入体循环的药量给药量给药量100%F=FabFIFH绝对生物利用度绝对生物利用度F=AUC（血管外给药）（血管外给药）100%AUC（血管内给药）（血管内给药）相对生物利用度相对生物利用度F=AUC（实验）（实验）100%AUC（标准）（标准）血管外给药血管外给药血管内给药血管内给药狭狭义义生生物物利利用用度度分布参数：分布参数：表观分布容积表观分布容积(Vd)定义定义：体体内内药药量量与与血血药药浓浓度度的的比比值值称称表表观观分分布布容容积积（Vd）。）。Vd=D/Vd：表观分布容积；：表观分布容积；D：给药量（：给药量（mg或者或者mg/kg）；）；：血药浓度（：血药浓度（mg/L）取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素 从从Vd大致大致可了解药物在体内的分布情况：可了解药物在体内的分布情况：5 L 主要分布于血液中主要分布于血液中 10-30 L 药物能分布到组织中药物能分布到组织中 40 L 药物广泛分布于组织中药物广泛分布于组织中 100 L 药物广泛分布于组织或药物广泛分布于组织或 高度高度集中于某一器官集中于某一器官 意义：意义：消除参数：消除参数：消除的动态规律消除的动态规律 两种类型：两种类型：1、恒量消除（零级动力学消除）；、恒量消除（零级动力学消除）；2、恒比消除（一级动力学消除）、恒比消除（一级动力学消除）大多数药物大多数药物 任一时刻体内药量的消除速率与体内当任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。时的药量成正比。特特 点点：消除速率与血药浓度有关，属消除速率与血药浓度有关，属定比消除定比消除 有固定的半衰期有固定的半衰期 一级速率过程一级速率过程恒量消除（零级动力学消除）恒量消除（零级动力学消除）含义：含义：是指每单位时间内消除恒定数量的药物是指每单位时间内消除恒定数量的药物,即每即每一定时间内血药浓度降低恒定数量。一定时间内血药浓度降低恒定数量。消除速率与原来药物浓度无关。消除速率与原来药物浓度无关。少数药物先按恒量消除，再转为恒比消除少数药物先按恒量消除，再转为恒比消除消除参数：消除参数：半衰期半衰期（t1/2）消除消除：进进入入机机体体内内的的药药物物经经生生物物转转化化及及排排泄泄，使使体体内内药物减少的过程。药物减少的过程。消除半衰期：消除半衰期：按照一级动力学消除，血药浓度降低一半所需按照一级动力学消除，血药浓度降低一半所需要的时间。要的时间。半衰期与临床半衰期与临床制定给药方案的重要依据制定给药方案的重要依据1）、预计停药后药物从体内清除的时间（）、预计停药后药物从体内清除的时间（5 t1/2）2）、设计最佳给药间隔；）、设计最佳给药间隔；3）、预预计计连连续续给给药药后后达达到到稳稳态态血血药药浓浓度度的的时时间间，若每隔若每隔1个个t1/2给药，则给药，则5个个t1/2后达稳态。后达稳态。0210123456稳态浓度稳态浓度药药物物浓浓度度Css.maxCss.min7多次给药的时多次给药的时-量曲线量曲线时间（半衰期）时间（半衰期）坪值坪值：多多次次给给药药后后，当当给给药药量量与与消消除除量量达达到到动动态态平平衡衡时时，血血药药浓浓度度达达到到基基本本稳稳定定水水平平，该该浓浓度度称称为为稳稳态血药浓度，又称坪浓度或者坪值。态血药浓度，又称坪浓度或者坪值。如何迅速达到坪值？如何迅速达到坪值？首剂量加倍首剂量加倍大纲要求大纲要求 半衰期半衰期的定义，影响半衰期的因素。的定义，影响半衰期的因素。消除类消除类型、型、坪值坪值、生物利用度。、生物利用度。思考题思考题 某药物，临床使用广泛，但是，正常实验动物某药物，临床使用广泛，但是，正常实验动物以及健康志愿者口服后测得的药物系统暴露水以及健康志愿者口服后测得的药物系统暴露水平平（AUC）非常低，请利用你所学习到的药代非常低，请利用你所学习到的药代动力学的知识，解释该矛盾的现象。动力学的知识，解释该矛盾的现象。
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