炎症性肠病进展课件

炎症性肠病及研究进展炎症性肠病及研究进展1 【定义定义】炎症性肠病（炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease,IBDInflammatory Bowel Disease,IBD）l l 是一组是一组病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病病因不十分清楚的慢性非特异性肠道炎性疾病 l l 包包括括溃溃疡疡性性结结肠肠炎炎（Ulcerative Ulcerative Colitis,UCColitis,UC）和和克克隆隆病病（CrohnCrohns s DiseaseDisease，CDCD）。二二者者在在病病因因、发发病病机机制及临床表现有许多相似之处。制及临床表现有许多相似之处。2 【概况概况】l 欧欧 美美 多多 见见，西西 方方 国国 家家 UC的的 发发 病病 率率 稳稳 定定 在在10/100000，CD的的发发病病率率呈呈上上升升趋趋势势，目目前前为为57/100000。我国少见，近年有发病有上升趋势我国少见，近年有发病有上升趋势 l l 年年轻轻人人多多见见，发发病病年年龄龄多多在在1530岁岁。性性别别无无差差异异 l l终生复发倾向终生复发倾向 l l 近年近年IBDIBD的研究报告日渐增多，在病因与发病机的研究报告日渐增多，在病因与发病机制、诊断与治疗等方面均取得了一定进展制、诊断与治疗等方面均取得了一定进展3 【病因与发病机制病因与发病机制】l一直是医学界的研究热点一直是医学界的研究热点l迄迄今今未未完完全全明明确确，多多认认为为是是多多因因素素相相互互作用所致，属肠道免疫炎症性疾病作用所致，属肠道免疫炎症性疾病l发发病病机机制制假假设设：感感染染、饮饮食食等等因因素素作作用用于于易易感感人人群群，使使肠肠免免疫疫反反应应过过度度亢亢进进导导致肠粘膜损伤致肠粘膜损伤4 一、微生物因素一、微生物因素 l IBDIBD与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等感染性与沙门氏菌、志贺氏菌、阿米巴等感染性肠炎相似；肠炎相似；用转基因方法造成免疫缺陷的动用转基因方法造成免疫缺陷的动物模型物模型,在无菌状态下不能诱发与在无菌状态下不能诱发与IBD相似的相似的肠道病变肠道病变 l l 细菌、病毒、真菌等中细菌、病毒、真菌等中迄今未找到某一特异微迄今未找到某一特异微生物病原与生物病原与IBD有恒定关系有恒定关系l l病原微生物可能是本病的促发因素病原微生物可能是本病的促发因素5二二、环环境境和和遗遗传传因因素素：IBDIBD具具有有一一定定遗遗传传易易感感性性，是是涉涉及多基因的疾病及多基因的疾病l l 家家庭庭聚聚集集现现象象：IBDIBD患患者者的的亲亲属属发发病病率率高高于于普普通通人人群群，CDCD高高于于3030倍倍，UCUC约约高高1515倍倍；单单卵卵双双生生子子同同患率患率高于高于双卵双生子双卵双生子l l 种种族族和和移移民民的的发发病病率率：不不同同种种族族及及不不同同地地理理位位置置IBDIBD的的发发病病率率和和患患病病率率有有很很大大的的差差别别；亚亚洲洲移移民民及及其后代移居欧美后，其其后代移居欧美后，其IBDIBD的的易感性增加易感性增加6lIBDIBD与与免免疫疫遗遗传传性性疾疾病病：某某些些IBDIBD患患者者常常伴伴发发与与遗传基因相关的疾病遗传基因相关的疾病lIBDIBD相关基因：相关基因：HLA-HLA-类类抗抗原原基基因因：HLA-DRHLA-DR2 2、-DR-DR9 9、DRBDRB1 1*01030103与与UCUC呈呈正正相相关关，-DR-DR4 4与与UCUC呈呈负负相相关关；-DRDR7 7、DRBDRB3 3*03010301、-DQDQ4 4与与CDCD呈呈正正相相关关，-DR-DR2 2、-DR-DR3 3、-DR-DR4 4与与CDCD呈负相关呈负相关7细细胞胞因因子子基基因因：TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-1raIL-1ra、IL-IL-1010、IL-4RIL-4R、IL-6IL-6、细细胞胞间间粘粘附附分分子子（ICAMICAM）-1-1等基因与等基因与IBDIBD有关有关IBDIBD易易感感基基因因：CDCD的的易易感感基基因因位位于于第第1616条条染染色色体体，UCUC的的易易感感基基因因位位于于第第2、6号号染染色色体体；尚尚有有研研究究发发现现IBD的的易易感感基基因因位位于于1p、3q、4q、7、10、12、22号号染染色色体体。易易感感基基因因的的进进一一步步确确定定及及定定位位有有待待研究研究8三、三、免疫因素免疫因素l l 损伤机理：损伤机理：促促发因素作用于易感者，激发肠粘膜发因素作用于易感者，激发肠粘膜免疫炎症反应亢进免疫炎症反应亢进并并释放出抗体、细胞因子及炎症释放出抗体、细胞因子及炎症 介质介质组织破坏与炎性病变组织破坏与炎性病变 l l 致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为致炎细胞因子与抗炎细胞因子的平衡失调为IBDIBD的的 一个重要发病机制。一个重要发病机制。CDCD的的T T细胞常显示效应功能增细胞常显示效应功能增 强，是一种强，是一种THTH1 1细胞优势应答的疾病细胞优势应答的疾病THTH1 1型炎症型炎症 ，UCUC的的T T细胞反应趋于低下，倾向于细胞反应趋于低下，倾向于THTH2 2 型炎症型炎症9l l 促发免疫炎症反应的原因：观点不同促发免疫炎症反应的原因：观点不同(1)(1)微生物病原微生物病原:迄今未能完全证实迄今未能完全证实(2)(2)结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常：正常结肠粘膜可能存在与遗传有关的上皮细胞异常：正常结肠粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过正常结肠粘膜的通透性发生改变，使一般不易通过正常粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进粘膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物等抗原进入肠粘膜，引发入肠粘膜，引发抗原特异性免疫反应抗原特异性免疫反应 (3)(3)自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮自身免疫性疾病：某些侵犯肠壁的病原体与结肠上皮细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体重复细胞抗原簇间存在共同抗原性，患者经病原体重复感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应。感染后可诱导机体对自身结肠上皮的交叉免疫反应。但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据但迄今尚未发现自身免疫反应致病的确切证据10 在在IBD患患者者血血清清中中相相继继发发现现了了针针对对结结肠肠上上皮皮细细胞胞、内内皮皮细细胞胞、中中性性粒粒细细胞胞、胰胰液液蛋蛋白白、热热休休克克蛋蛋白白等等一一系系列列自自身身抗抗体体，并并发发现现了了一一些些抗抗细细菌菌、病病毒毒抗抗原原及抗食物抗原的抗体及抗食物抗原的抗体核核 旁旁 型型 抗抗 中中 性性 粒粒 细细 胞胞 抗抗 体体（perinuclearantineutraphilcytoplasmicantibodies,pANCA）：）：UC患患者者血血清清中中的的检检出出率率多多在在70-80%,且且存存在在于于原原发发性性硬硬化化性性胆胆管管炎炎、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、自自身身免免疫疫性性肝肝炎炎患患者者，CD及及正正常常人人多多 30；尚尚未未发发现现pANCA致病的明确证据致病的明确证据多多认认为为pANCA可可能能不不参参与与致致病病，可可能能为为肠肠炎炎的的结结果或遗传易感性的标志物，其真正意义尚待阐明果或遗传易感性的标志物，其真正意义尚待阐明11TNF-IL-1IL-8巨噬细胞溃疡诱发物质M细胞12 四、其他因素四、其他因素包括饮食、精神心理因素、过量吸包括饮食、精神心理因素、过量吸烟、口服避孕药、菌群失调、长期服用烟、口服避孕药、菌群失调、长期服用NSAIDs及及免疫功能紊乱等免疫功能紊乱等13 【临床表现临床表现】l起病多缓慢。病程呈慢性经过，发作期与缓解期交起病多缓慢。病程呈慢性经过，发作期与缓解期交替替l可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作可因饮食失调、劳累、精神刺激、感染等诱发发作或加重或加重l临床表现与病变范围、病型及病期等有关临床表现与病变范围、病型及病期等有关临床表现：（临床表现：（1）消化系统表现：主要包括腹痛、腹）消化系统表现：主要包括腹痛、腹泻、脓血便、腹部包块、泻、脓血便、腹部包块、瘘管形成、肛周病变等；瘘管形成、肛周病变等；（2）多种肠外表现；（）多种肠外表现；（3）全身表现：发热及营养）全身表现：发热及营养障碍等障碍等体征：腹部压痛、包块、肛周病变、营养不良及并体征：腹部压痛、包块、肛周病变、营养不良及并发症的体征发症的体征并发症：主要包括并发症：主要包括中毒性结肠扩张、肠穿孔、肠梗中毒性结肠扩张、肠穿孔、肠梗阻、急性大出血、瘘管形成及肛周病变及癌变阻、急性大出血、瘘管形成及肛周病变及癌变14【辅助检查辅助检查】l包括实验室检查包括实验室检查(血、粪便血、粪便)、X线腹平片、结线腹平片、结肠镜检查及肠镜检查及X线钡剂灌肠等线钡剂灌肠等l粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，粪便的病原学检查目的是要排除感染性结肠炎，应至少连续应至少连续3次行大便常规与培养及有关寄生次行大便常规与培养及有关寄生虫检查以排除痢疾杆菌、沙门菌等细菌感染及虫检查以排除痢疾杆菌、沙门菌等细菌感染及阿米巴、血吸虫等寄生虫感染阿米巴、血吸虫等寄生虫感染15 【IBDIBD的的诊诊断断】IBDIBD无无特特异异性性诊诊断断指指标标，需需排排除除 各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断各种可引起类似肠道炎症的病因后才能做出诊断 一、诊断标准一、诊断标准l诊诊断断标标准准：中中华华医医学学会会消消化化病病学学分分会会曾曾先先后后于于19781978年年（第第一一次次全全国国消消化化病病学学术术会会议议，杭杭州州）及及 19931993年年（全全国国慢慢性性非非感感染染性性肠肠道道疾疾病病学学术术研研讨讨会会，太太原原）制定出关于制定出关于IBDIBD的诊断标准及疗效标准的诊断标准及疗效标准l20002000年年全全国国IBDIBD学学术术研研讨讨会会（成成都都）对对IBDIBD的的诊诊断断标标准及疗效标准作了进一步修改准及疗效标准作了进一步修改16（一）、（一）、UC的诊断标准（的诊断标准（2000年成都会议）年成都会议）临床表现：有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴临床表现：有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有关节、腹痛、里急后重和不同程度的全身症状。可有关节、皮肤、皮肤、眼、口及肝胆等肠外表现眼、口及肝胆等肠外表现结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性结肠镜检查：病变多从直肠开始，呈连续性、弥漫性分布。表现为：分布。表现为：粘膜血管纹理模糊、紊乱，充血、粘膜血管纹理模糊、紊乱，充血、水肿、质脆、出血及脓性分泌物附着，常见粘膜粗糙，水肿、质脆、出血及脓性分泌物附着，常见粘膜粗糙，呈细颗粒状；呈细颗粒状；17病病变变明明显显处处可可见见弥弥漫漫性性多多发发糜糜烂烂或或溃溃疡疡；慢慢性性病病变变者者可可见见结结肠肠袋袋变变浅浅、变变钝钝或或消消失失，假假息肉及桥形粘膜等息肉及桥形粘膜等钡钡剂剂灌灌肠肠检检查查：主主要要改改变变为为：粘粘膜膜粗粗乱乱及及（或或）颗颗粒粒样样改改变变；肠肠管管边边缘缘呈呈锯锯齿齿状状或或毛毛刺刺样样，肠肠壁壁多多发发小小充充盈盈缺缺损损；肠肠管管短短缩缩，结结肠袋消失呈铅管样肠袋消失呈铅管样18粘膜病理学检查：粘膜病理学检查：活活动动期期：固固有有膜膜内内弥弥漫漫性性、慢慢性性炎炎性性细细胞胞及及中中性性粒粒细细胞胞、嗜嗜酸酸性性粒粒细细胞胞浸浸润润；隐隐窝窝急急性性炎炎性性细细胞胞浸浸润润，尤尤其其上上皮皮细细胞胞间间中中性性粒粒细细胞胞浸浸润润、隐隐窝窝炎炎，甚甚至至形形成成隐隐窝窝脓脓肿肿，可可有有脓脓肿肿溃溃入入固固有有膜膜；隐隐窝窝上上皮皮增增生生，杯杯状状细细胞胞减减少少；粘粘膜膜表表层层糜糜烂烂，溃疡形成，肉芽组织增生溃疡形成，肉芽组织增生19缓缓解解期期：中中性性粒粒细细胞胞消消失失，慢慢性性炎炎性性细细胞胞减减少少；隐隐窝窝大大小小形形态态不不规规则则，排排列列紊紊乱乱；腺腺上上皮皮与与粘膜肌层间隙增大；粘膜肌层间隙增大；潘氏细胞化生潘氏细胞化生手手术术切切除除标标本本病病理理检检查查：可可发发现现肉肉眼眼及及组组织织学学上上UC的上述特点的上述特点20在在排排除除细细菌菌性性痢痢疾疾、阿阿米米巴巴肠肠炎炎、慢慢性性血血吸吸虫虫病病、肠肠结结核核等等感感染染性性结结肠肠炎炎及及结结肠肠CD、缺缺血血性性肠炎、放射性肠炎的基础上，可按下列标准诊断：肠炎、放射性肠炎的基础上，可按下列标准诊断：1.根根据据临临床床表表现现、和和结结肠肠镜镜检检查查3项项中中之之1项项及及/或粘膜活检支持，可诊断或粘膜活检支持，可诊断2.根据临床表现及钡灌肠根据临床表现及钡灌肠3项中之项中之1项，可诊断项，可诊断213.临临床床表表现现不不典典型型而而有有典典型型结结肠肠镜镜或或钡钡灌灌肠肠典典型型表现者，可临床拟诊为本病，并观察发作情况表现者，可临床拟诊为本病，并观察发作情况4.临临床床有有典典型型症症状状或或典典型型既既往往史史，而而目目前前结结肠肠镜镜和和钡钡灌灌肠肠检检查查并并无无典典型型改改变变者者，应应列列为为“疑疑诊诊”随访随访5.初初发发、临临床床表表现现和和结结肠肠镜镜改改变变均均不不典典型型者者，暂暂不诊断不诊断，可随访可随访36个月，观察发作情况个月，观察发作情况22完完整整的的诊诊断断应应包包括括临临床床类类型型、严严重重程程度度、病病变变范围、病情分期及并发症范围、病情分期及并发症1.临临床床类类型型：可可分分为为慢慢性性复复发发型型、慢慢性性持持续续型型、暴暴发发型型和和初初发发型型。初初发发型型指指无无既既往往史史而而首首次次发发作作；暴暴发发型型指指症症状状严严重重伴伴全全身身中中毒毒性性症症状状，可可伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症伴中毒性巨结肠、肠穿孔、脓毒血症等并发症232.临床严重程度：可分为轻、中、重度。临床严重程度：可分为轻、中、重度。轻度轻度中度中度重度重度腹泻腹泻6次次/日日明显粘液血便，明显粘液血便，T37.5。CP90/分，分，Hb30mm/h243.病变范围：可累及直肠、直乙状结肠、左半结肠、病变范围：可累及直肠、直乙状结肠、左半结肠、全结肠或区域性结肠全结肠或区域性结肠4.病情分期：分为病情分期：分为活动期、缓解期活动期、缓解期 5.5.肠外表现及并发症：肠外可有关节、皮肤、眼部、肠外表现及并发症：肠外可有关节、皮肤、眼部、肝胆等系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中肝胆等系统受累；并发症可有大出血、穿孔、中毒性巨结肠及癌变等毒性巨结肠及癌变等25（二）、（二）、CD的诊断标准（的诊断标准（2000年成都会议）年成都会议）临临床床表表现现：慢慢性性起起病病、反反复复发发作作的的右右下下腹腹或或脐脐周周腹腹痛痛、腹腹泻泻，可可伴伴腹腹部部肿肿块块、肠肠瘘瘘和和肛肛门门病病变变，以以及及发发热热、贫贫血血、体体重重下下降降、发发育育迟迟缓缓等等全全身身症症状状。阳阳性家族史有助于诊断性家族史有助于诊断影影像像学学检检查查：可可见见多多发发性性、节节段段性性炎炎症症伴伴僵僵硬硬、狭狭窄窄、裂裂隙隙状状溃溃疡疡、瘘瘘管管、假假息息肉肉形形成成及及鹅鹅卵卵石石样样改改变变等等。B超超、CT、MRI可可显显示示肠肠壁壁增增厚厚、盆盆腔腔或或腹腹腔脓肿等腔脓肿等26肠镜检查：可见节段性、非对称性的粘膜炎症、纵行肠镜检查：可见节段性、非对称性的粘膜炎症、纵行或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁或阿弗他溃疡、鹅卵石样改变，可有肠腔狭窄和肠壁僵硬等，病变呈跳跃式分布。超声内镜有助于确定范僵硬等，病变呈跳跃式分布。超声内镜有助于确定范围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿围和深度，发现腹腔内肿块或脓肿粘膜病理学检查：可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽肿、粘膜病理学检查：可见裂隙状溃疡、结节病样肉芽肿、固有膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结构正固有膜底部和粘膜下层淋巴细胞聚集，而隐窝结构正常，杯状细胞不减少，固有膜中量炎性细胞浸润及粘常，杯状细胞不减少，固有膜中量炎性细胞浸润及粘膜下层增宽膜下层增宽27手术切除标本：可见肠管局限性病变、跳跃式损手术切除标本：可见肠管局限性病变、跳跃式损害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征。害、鹅卵石样外观、肠腔狭窄、肠壁僵硬等特征。镜下除以上病变外，更可见透壁性炎症、肠壁水镜下除以上病变外，更可见透壁性炎症、肠壁水肿、纤维化以及系膜脂肪包绕病变肠段等改变，肿、纤维化以及系膜脂肪包绕病变肠段等改变，局部淋巴结亦可有肉芽肿形成局部淋巴结亦可有肉芽肿形成28 世界卫生组织（世界卫生组织（WHO）推荐的诊断要点：推荐的诊断要点：项目项目临床临床X线线内镜内镜活检活检切除切除标本标本非非连连续续性性或或节节段段性病变性病变铺铺路路石石样样表表现现或或纵行溃疡纵行溃疡全壁性炎症病变全壁性炎症病变非干酪样肉芽肿非干酪样肉芽肿裂沟、瘘管裂沟、瘘管肛门部病变肛门部病变+（腹块）（腹块）+（狭窄）（狭窄）+（狭窄）（狭窄）+29在在排排除除肠肠结结核核、阿阿米米巴巴痢痢疾疾、耶耶尔尔森森菌菌感感染染等等慢慢性性肠肠道道感感染染、肠肠道道淋淋巴巴瘤瘤、憩憩室室炎炎、缺缺血血性性肠肠炎炎以以及及白白塞塞病等的基础上，可按下列标准诊断：病等的基础上，可按下列标准诊断：1.具备具备WHO诊断要点诊断要点者为疑诊，再加上者为疑诊，再加上、三三项项中中任任何何一一项项者者可可确确诊诊。有有第第项项者者，只只要要加加上上三项中的任何两项亦可确诊三项中的任何两项亦可确诊302.根根据据临临床床表表现现，若若影影像像学学、内内镜镜及及病病理理符符合合可可以以诊诊断本病断本病3.根根据据临临床床表表现现，若若影影像像学学或或内内镜镜符符合合，可可以以拟拟诊诊为为本病本病4.临床表现符合为可疑，应进一步检查临床表现符合为可疑，应进一步检查5.初初发发病病例例、临临床床与与影影像像或或内内镜镜及及活活检检改改变变难难以以确确诊诊应随访观察应随访观察36个月个月31完完整整的的诊诊断断应应包包括括疾疾病病活活动动度度、严严重重度度、病病变变范范围和并发症围和并发症1.活活动动度度：CD活活动动指指数数（CDAI）可可正正确确估估计计病病情情及及评评价价疗疗效效。临临床床上上采采用用较较为为简简便便实实用用的的Harvey和和Bradshow标准（简化标准（简化CDAI）32简化简化简化简化CDAICDAI计算法计算法计算法计算法7时释放放Claversal或或EudragitL包衣包衣pH6时释放放SalofalkRowasaEudragitL100包衣包衣pH5时释放放持续性释放持续性释放Pentasa乙基纤维素小颗粒乙基纤维素小颗粒随时间释放随时间释放60各种各种各种各种5 5ASAASA制剂在消化道内大致的释放与分布部位制剂在消化道内大致的释放与分布部位制剂在消化道内大致的释放与分布部位制剂在消化道内大致的释放与分布部位61新型局部水杨酸类制剂新型局部水杨酸类制剂 l l 灌肠剂：灌肠剂：5-ASA5-ASA、4-ASA 4-ASA l l 栓剂：栓剂：5-ASA5-ASA（二）皮质类固醇：二）皮质类固醇：l l 作用机制为非特异性抗炎和抑制免疫反应作用机制为非特异性抗炎和抑制免疫反应l l适适用用于于氨氨基基水水杨杨酸酸制制剂剂疗疗效效不不佳佳的的轻轻、中中型患者及重型活动期、暴发型型患者及重型活动期、暴发型62传统皮质类固醇：传统皮质类固醇：l常常用用的的皮皮质质类类固固醇醇：强强的的松松、强强的的松松龙龙、甲甲基基强强的的松松龙龙、氢氢化化可可的的松松、地地塞塞米米松松、促促肾肾上腺皮质激素上腺皮质激素l具具有有潜潜在在的的严严重重副副作作用用，包包括括典典型型的的柯柯兴兴征征、骨骨质质疏疏松松、高高血血压压、糖糖尿尿病病、精精神神病病、骨骨骼骼无菌性坏死、神经病及肌病无菌性坏死、神经病及肌病63 l用法：用法：轻、中型：强的松或强的松龙轻、中型：强的松或强的松龙3040mg/d口服，对病口服，对病变局限于直肠、乙状结肠者，可用激素灌肠；重症：变局限于直肠、乙状结肠者，可用激素灌肠；重症：先予较大剂量静脉滴注，氢化可的松先予较大剂量静脉滴注，氢化可的松200300mg/d或或甲基强的松龙甲基强的松龙45-60mg/d，714天后改为强的松口服天后改为强的松口服60mg/d病情缓解后逐渐减量。减到一定量要维持一段时间，病情缓解后逐渐减量。减到一定量要维持一段时间，一般一般10mg/d左右。激素疗程多在半年左右。在减量过左右。激素疗程多在半年左右。在减量过程中一旦复发，激素的用量要迅速提高到较大剂量程中一旦复发，激素的用量要迅速提高到较大剂量在减激素过程中，为减少副作用及复发，可加用在减激素过程中，为减少副作用及复发，可加用SASP或免疫抑制剂硫唑嘌呤或免疫抑制剂硫唑嘌呤64新新型型皮皮质质类类固固醇醇制制剂剂：与与皮皮质质激激素素受受体体具具有有高高亲亲和和力力，局局部部浓浓度度高高,具具有有较较强强的的抗抗炎炎作作用用，吸吸收收后后经经肝肝脏脏首首过过清清除除迅迅速速，循循环环中中皮皮质质醇醇浓浓度度低低，全全身身副副作用少，疗效与传统皮质激素相似。作用少，疗效与传统皮质激素相似。丁地去炎松（布地奈德，丁地去炎松（布地奈德，budesonide，BUD）：）：l l 在在传传统统糖糖皮皮质质激激素素甾甾核核的的1616 和和（或或）1717 位位引引入入脂脂溶溶性性基基团团，与与皮皮质质激激素素受受体体亲亲和和力力高高，局局部部作作用用的的活活性性是是二二丙丙酸酸倍倍氯氯松松的的2 2倍倍、强强的的松松龙龙的的1515倍倍、氢化可的松的氢化可的松的200200倍倍65l l 临床疗效临床疗效灌肠：灌肠：治疗远段治疗远段UC可选择灌肠剂、直乙型选择泡沫剂、可选择灌肠剂、直乙型选择泡沫剂、直肠型选择栓剂直肠型选择栓剂多项随机对照研究显示：多项随机对照研究显示：对轻、中度远段对轻、中度远段UC使使用用BUD（2mg/100ml)QN4周，周，临床症状床症状缓解率解率77，与，与强强的松的松龙、甲基、甲基强强的松的松龙、氢化可的松化可的松或或5-ASA疗效相当，全身副作用小效相当，全身副作用小66口服：研究较少口服：研究较少l l 一项随机对照试验：治疗病变超过乙状结肠的中度活一项随机对照试验：治疗病变超过乙状结肠的中度活动期动期UC，新型新型BUD控释剂控释剂10mg/d与强的松龙与强的松龙40mg/d的疗效相当。副作用小。但该药在直乙结肠中的浓度的疗效相当。副作用小。但该药在直乙结肠中的浓度低，对远段低，对远段UC疗效差疗效差l l 用一种依赖用一种依赖pH释放的口服释放的口服BUD9mg/d治疗糖皮质激素治疗糖皮质激素依赖的依赖的14例例UC患者，患者，6月后月后11例患者临床活动指数降例患者临床活动指数降低，并成功中断激素治疗；多项研究显示低，并成功中断激素治疗；多项研究显示9mg/d是治疗是治疗活动期活动期CD获得症状缓解的最小剂量，与强的松龙的疗获得症状缓解的最小剂量，与强的松龙的疗效相当效相当67维持治疗：维持治疗：l口服：口服：3项随机对照研究显示口服项随机对照研究显示口服BUD控释剂控释剂6mg/d治疗手术后的治疗手术后的CD患者，疗程患者，疗程1年，年，可可延迟疾病的复发，无明显副作用延迟疾病的复发，无明显副作用l灌肠：灌肠：BUD灌肠（灌肠（2mg/d）作为作为UC的维持的维持治治疗尚不理想，不能使远段疗尚不理想，不能使远段UC患者维患者维持缓解持缓解l有待进一步研究有待进一步研究68其其他他新新型型皮皮质质类类固固醇醇制制剂剂：二二丙丙酸酸倍倍氯氯米米松松(beclomethasonedipropionate)：1mg保保留留灌灌肠肠的的疗疗效效与与倍倍他他米米松松5mg保保留留灌灌肠肠相相似似；巯巯氢氢可可的的松松(tixocortalpivalate)；间间 苯苯 磺磺 酸酸 强强 的的 松松(prednisonemetasulphobenzoate):69（三）、免疫抑制剂：（三）、免疫抑制剂：l用用于于对对糖糖皮皮质质激激素素治治疗疗效效果果不不佳佳或或对对糖糖皮皮质质激激素素依依赖赖的的慢慢性性活活动动性性患患者者。可可逐逐渐渐减减少少糖糖皮质激素用量皮质激素用量停用停用l通通过过阻阻断断淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖、激激活活或或效效应应而而起起作作用，治疗用，治疗IBDIBD的的确切作用机制尚不明确确切作用机制尚不明确l潜在的副作用大，潜在的副作用大，注意监测不良反应注意监测不良反应70嘌呤类药物：嘌呤类药物：l硫硫唑唑嘌嘌呤呤和和6-巯巯基基嘌嘌呤呤：剂剂量量硫硫唑唑嘌嘌呤呤2mg/kg.d或或6-巯基嘌呤巯基嘌呤1.5mg/kg.dl作用缓慢，起效时间平均作用缓慢，起效时间平均3个月个月l主主要要副副作作用用包包括括骨骨髓髓抑抑制制、过过敏敏反反应应、胰胰腺腺炎炎、感感染染等等。血血象象的的监监测测在在开开始始用用药药时时应应每每1-2周周检检查查1次次，以以后后每每1-3月月检检查查1次次。第第1年年内内每每3-4月月查查1次次肝肝功功，以后以后4-6月复查月复查1次次l维维持持治治疗疗时时间间尚尚未未统统一一，许许多多临临床床医医生生主主张张对对应应用用本药缓解者继续维持用药本药缓解者继续维持用药1-2年甚至更长时间年甚至更长时间71 甲氨蝶呤：甲氨蝶呤：l临床应用较少临床应用较少l口服口服25mg/w，或肌注或肌注25mg3次次/wl作作用用较较大大，复复发发率率高高，用用于于嘌嘌呤呤类类药药物物无无效效的的病例病例l主主要要副副作作用用包包括括恶恶心心、骨骨髓髓抑抑制制、肝肝毒毒性性等等。在在3-4月月内内每每2-4周周查查1次次血血常常规规、肝肝功功，以以后后每每4周复查周复查1次血常规，每次血常规，每4-6周查周查1次肝功次肝功72环胞菌素环胞菌素A：l主主要要用用于于对对皮皮质质激激素素无无反反应应的的重重症症UCUC，治治疗疗CDCD瘘瘘管的复发率较高管的复发率较高l初初始始剂剂量量为为24mg/kg.d(静静脉脉法法)或或8mg/kg.d(口口服服法法），一一般般静静脉脉应应用用1-2周周后后改改为为口口服服1-3月月，不应超过不应超过6月月l一一般般在在应应用用12周周后后显显效效，可可使使80对对静静脉脉注注射射激激素素治治疗疗无无效效的的UC患患者者迅迅速速缓缓解解、推推迟迟手手术术，但但仍有半数病例最终需手术仍有半数病例最终需手术73l作为作用较缓慢的作为作用较缓慢的嘌呤类药物的过渡药物嘌呤类药物的过渡药物l需需进进行行血血药药浓浓度度监监测测，用用药药剂剂量量应应使使血血药药浓浓度度维维持持在在251-350ng/ml。静静滴滴时时每每日日一一次次或或多多次次查查血血药药浓浓度度和和电电解解质质，口口服服时时每每周周一一次次即可即可l潜潜在在严严重重副副作作用用，如如肾肾损损害害、肝肝损损害害、低低血血压压、多多毛毛症症、牙牙龈龈增增生生，偶偶有有机机会会感感染染和和癌癌变变74FK506(Tacrolimus)：l l 是是具具有有强强效效免免疫疫抑抑制制作作用用的的大大环环内内酯酯物物，作作用用机机制制类类似似于于环环孢孢菌菌素素，用用于于治治疗疗顽顽固固性性IBDl l疗效与环孢菌素相似，但毒性较小疗效与环孢菌素相似，但毒性较小75（四）、生物治疗药物（四）、生物治疗药物l l 主要基于免疫活性细胞、巨噬细胞，特别主要基于免疫活性细胞、巨噬细胞，特别是是T T淋巴细胞在免疫反应中的中心地位，淋巴细胞在免疫反应中的中心地位，针对其分化、转录、表达中的关键步骤，针对其分化、转录、表达中的关键步骤，在细胞的分子水平上进行干预，以达到消在细胞的分子水平上进行干预，以达到消除炎症反应的目的除炎症反应的目的 76肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF)-(TNF)-相关的药物相关的药物（1 1）TNFTNF单克隆抗体单克隆抗体 Infliximab：l是是鼠鼠-人人嵌嵌合合体体TNF-的的单单克克隆隆IgG1抗抗体体，能能有有效效而而快快速速地地中中和和TNF-，同同时时减减少少致致炎炎细细胞胞因因子子IL-1、IL-6和和IFN-及及抗抗ICAM-1。抑抑制制TNF-可可预预防防基基质质金金属属蛋蛋白白酶酶（MMPs）-1和和MMP-3的的分分泌泌，这这些些酶酶导致基质破裂和粘膜溃疡导致基质破裂和粘膜溃疡l1998年年5月月美美国国FDA正正式式批批准准用用于于治治疗疗常常规规保保守守治治疗疗无效及活动性瘘道形成中的中重度无效及活动性瘘道形成中的中重度CD77l l 一项安慰剂对照试验表明一项安慰剂对照试验表明Infliximab对类固醇激对类固醇激素、素、6-MP耐药的耐药的CD患者效果良好，单次输注患者效果良好，单次输注（10或或20mg/d)在在1周内可缓解周内可缓解80%活动期活动期CD患患者的症状。者的症状。Infliximab单次输注单次输注效果短暂，不到效果短暂，不到25的患者在的患者在3个月后仍能保持缓解个月后仍能保持缓解l l RutgeertsRutgeerts等予等予CDCD患者连续使用患者连续使用Infliximab44Infliximab44周，周，与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（与安慰剂比较，得到显著较高的缓解率（52.952.9比比2020）。提示重复给药可得到较长期缓解）。提示重复给药可得到较长期缓解78l l 一一项项随随机机、多多中中心心、双双盲盲、安安慰慰剂剂对对照照试试验验证证明明Infliximab可可使使CD患患者者瘘瘘管管团团合合。94例例有有腹腹部部或或肛肛周周瘘瘘管管、病病程程3个个月月或或以以上上的的患患者者在在第第0、2、6周周时时随随机机输输注注5mgkg或或10mgkg的的Infliximab，以以50的的瘘瘘管管保保持持闭闭合合超超过过1个个月月定定为为治治疗疗成成功功。该该研研究究证证明明Infliximab愈愈合合瘘瘘管管的的疗疗效效高高于于安安慰慰剂剂。安安慰慰剂剂组组中中仅仅13瘘瘘管管完完全全闭闭合合，而而Infliximab组组中中有有55瘘瘘管管完完全全闭闭合合。闭闭合合期期的的中中位位值值是是治治疗疗后后3个个月月，仅仅12患患者者在在最后一次输注后最后一次输注后816周发生新的脓肿周发生新的脓肿79l lInfliximab还可用于还可用于CD患者直肠结肠切除术后的患者直肠结肠切除术后的会阴伤口、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重会阴伤口、治疗效果不佳的直肠阴道瘘管、严重的食管的食管CD和疗效差的肠袋炎的治疗和疗效差的肠袋炎的治疗l l 安全性安全性评价：评价：目前有超过目前有超过770患者一年的随访资料，患者一年的随访资料，患者至少使用一个患者至少使用一个剂量的剂量的Infliximab，且且70的的患者随访超过两年。副反应患者随访超过两年。副反应:76。副反应均为。副反应均为轻度，包括腹痛、呕吐、恶心及发烧等非特异性轻度，包括腹痛、呕吐、恶心及发烧等非特异性症状。严重副作用见于症状。严重副作用见于4的患者，包括肺炎、的患者，包括肺炎、呼吸困难和皮疹呼吸困难和皮疹80与与Infliximab输输注注相相关关的的反反应应：约约占占5一一7。主主要要为为发发烧烧、寒寒战战和和荨荨麻麻疹疹等等非非特特异异性性症症状状。约约1患患者者有有心心肺肺反反应应，如如胸胸痛痛、低低血血压压、高高血血压压和和呼呼吸吸困困难难。与与输输注注相相关关的的副副反反应应大大多多发发生生于于第第2次次输输注注后后迟迟发发性性过过敏敏反反应应：发发生生于于治治疗疗后后312天天。但但多多数数在在15天天类类固固醇醇激激素素治治疗疗后后好好转转。输输注注反反应应在在同同时时使用免疫抑制剂的患者中较少发生使用免疫抑制剂的患者中较少发生81无无患患者者死死亡亡报报告告。根根据据美美国国国国立立卫卫生生院院的的资资料料，使使用用Infliximab者者的的恶恶性性肿肿瘤瘤发发生生率率与与正正常常人人群群相相仿仿。尚无对孕妇和儿童安全性的数据尚无对孕妇和儿童安全性的数据CDP571：l是一种人化的是一种人化的TNF-单克隆抗体，是在临床使用的单克隆抗体，是在临床使用的另一个抗另一个抗TNF-IgG4l对循环对循环TNF-具有高亲和力，也能与膜具有高亲和力，也能与膜TNF-结合结合l在治疗后（在治疗后（5mg/kg）2周能显著降低周能显著降低CD活动指数、活动指数、血沉和血清血沉和血清IL-1。临床效果似不如临床效果似不如Infliximab82（2）阻断阻断TNF的产生分泌的产生分泌己己酮酮可可可可碱碱（Pentoxyfyline）：是是磷磷酸酸二二酯酯酶酶抑抑制制剂剂，通通过过增增加加细细胞胞内内环环磷磷腺腺苷苷（cAMP）浓浓度度而而干干扰扰TNF转转录录。该该药药在在体体外外试试验验对对IBD有有效效，但但在临床试验中尚未被证实在临床试验中尚未被证实83沙沙利利度度胺胺（Thalidomide）：该该药药能能抑抑制制TNF-的的产产生生，抑抑制制辅辅助助Thl的的活活性性及及增增加加Th2细细胞胞因因子子IL-4和和IL-5的的释释放放。病病例例报报道道提提示示对对难难治治性性口口腔腔CD有有效效，其其疗疗效效在在开开放放性性研研究究中中也也得得到到证证实实。有致畸作用有致畸作用84（3）结合结合TNF的中和蛋白的中和蛋白Etanercept：是是TNF-受体（受体（TNF-R）p75Fc的融合的融合蛋白，可阻止可溶性蛋白，可阻止可溶性TNF与细胞表面的与细胞表面的TNF-R结结合，是合，是TNF的竞争抑制剂。体外试验已证明它能的竞争抑制剂。体外试验已证明它能降低降低IL-1、IL-6、ICAM-1和和MMP-3水平。安水平。安慰剂对照试验提示，其对重度、治疗疗效差的活慰剂对照试验提示，其对重度、治疗疗效差的活动性动性RA患者有快速而持久的疗效。该药正在患者有快速而持久的疗效。该药正在CD患者中进行试验患者中进行试验85抗炎细胞因子抗炎细胞因子：IL-10：l l 是由是由Th2细胞产生的主要抗炎细胞因子，直接通过细胞产生的主要抗炎细胞因子，直接通过Thl细胞和激活巨噬细胞下调致炎细胞因子的产生。细胞和激活巨噬细胞下调致炎细胞因子的产生。研究表明应答于内毒素激发的内源性研究表明应答于内毒素激发的内源性TNF和和IL6释释放可被放可被IL-10抑制抑制l l 临床试验显示临床疗效有限，稍大剂量的临床试验显示临床疗效有限，稍大剂量的IL-10就就会出现明显副反应。在外周大剂量使用会出现明显副反应。在外周大剂量使用IL-10发生发生相相反的反的IFN-上调，现正尝试局部施用上调，现正尝试局部施用IL-1086IL-11：l l 是是重组人类细胞因子，与重组人类细胞因子，与gP130受体结合，充当受体结合，充当急性期反应调节物，可消除炎症急性期反应调节物，可消除炎症l l 评估对活动性评估对活动性CD患者有效性和安全性的患者有效性和安全性的期安期安慰剂对照试验正在进行中。初步结果表明，慰剂对照试验正在进行中。初步结果表明，8 gkgl周两次的剂量有显著疗效，副作用很小周两次的剂量有显著疗效，副作用很小其他其他IL-1ra，IL-2、IL-12及及IL-18拮抗剂，拮抗剂，IFN-及及IFN-单抗也已用于临床，疗效尚待观察单抗也已用于临床，疗效尚待观察87ICAM反义寡核苷酸：反义寡核苷酸：l lICAM是是位位于于巨巨噬噬细细胞胞、内内皮皮细细胞胞等等细细胞胞表表面面的的单单链链免免疫疫球球蛋蛋白白受受体体，对对白白细细胞胞从从脉脉管管系系统统到到外外周周组组织织的的移移动动非非常常重重要要。ICAM在在CD和和UC患患者者中中被被上调，阻断它们可以减轻粘膜炎症上调，阻断它们可以减轻粘膜炎症 l l 在在20例例活活动动性性、类类固固醇醇激激素素依依赖赖的的CD患患者者中中初初步步获得良好疗效，现正在进行更大规模的临床试验获得良好疗效，现正在进行更大规模的临床试验88未来的免疫药物：未来的免疫药物：TNF-转换酶（转换酶（TACE）抑制剂抑制剂TACE是是一一种种金金属属蛋蛋白白，是是TNF-从从单单核核细细胞胞和和T淋淋巴巴细细胞胞中中释释放放和和激激活活所所必必需需的的。此此药药是是潜潜在的强力、特异的在的强力、特异的TNF-抑制剂抑制剂 核因子（核因子（NF）-抑制抑制NF-是是大大量量致致炎炎细细胞胞因因子子激激活活的的转转录录因因子子，通通过过反反义义寡寡核核甘甘酸酸抑抑制制NF-可可减减轻轻炎炎症症已已在在结肠炎鼠模型中得到证实，现正待临床试验结肠炎鼠模型中得到证实，现正待临床试验89TNF-免疫免疫TNF-单单克克隆隆抗抗体体和和可可溶溶性性TNF-受受体体的的生生产产和和应应用用昂昂贵贵而而繁繁琐琐，免免疫疫原原性性可可能能限限制制其其成成为为持持续续使使用用的的治治疗疗方方法法。尝尝试试通通过过对对修修饰饰TNF-分分子子的的主动免疫产生长期内源性主动免疫产生长期内源性TNF-抗体抗体90（五）、其他治疗（五）、其他治疗包括白细胞透析（从循环包括白细胞透析（从循环中去除中去除T细胞）、用寄生虫或非致病菌（乳细胞）、用寄生虫或非致病菌（乳酸杆菌、非致病性大肠杆菌）或疫苗调节酸杆菌、非致病性大肠杆菌）或疫苗调节T辅助细胞反应、肝素、抗生素等辅助细胞反应、肝素、抗生素等91 五、治疗方案的选择五、治疗方案的选择UC治治疗疗直直肠肠炎炎SASP栓栓剂剂或口服或口服或或5-ASA灌灌肠肠或栓或栓剂剂或口服或口服激素或免疫抑制激素或免疫抑制剂剂结肠结肠切除切除或皮或皮质质激素灌激素灌肠肠轻轻中中度度结肠结肠炎（病炎（病变变范范围围广泛或广泛或全全肠肠炎）炎）SASP或或5ASA口服口服激素激素免疫抑制免疫抑制剂剂或或结肠结肠切除切除重度或重度或爆爆发发型型静脉皮静脉皮质质激素激素环环胞菌素或胞菌素或结肠结肠切除切除缓缓解期解期SASP或或5ASA维维持治持治疗疗92 六、外科手术六、外科手术七、癌变的监测七、癌变的监测lUC：病程病程8-10年以上的广泛性结肠炎及全结肠炎，年以上的广泛性结肠炎及全结肠炎，病程病程30-40年以上的左半结肠炎、直乙结肠炎，应年以上的左半结肠炎、直乙结肠炎，应进行结肠镜监测，至少进行结肠镜监测，至少2年年1次。组织学检查发现次。组织学检查发现有异型增生者，更应密切随访，如为重度异型增有异型增生者，更应密切随访，如为重度异型增生，应即行手术治疗生，应即行手术治疗lCD：长期随访长期随访93