胃肠间质肿瘤(GIST)的治疗进展

1胃肠间质肿瘤胃肠间质肿瘤(GIST)的治疗进展的治疗进展苏州大学附属第一医院肿瘤科苏州大学附属第一医院肿瘤科 陶敏陶敏 2胃肠间质肿瘤胃肠间质肿瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)一、一、概论概论GIST GIST 的概论的概论胃肠道胃肠道(GI)最常见的肉瘤最常见的肉瘤间叶源结缔组织性肿瘤间叶源结缔组织性肿瘤占所有胃肠道肿瘤的占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的，但占胃肠道肉瘤的 80%高发年龄为高发年龄为40-60岁岁男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高男、女发病率相当，但有些报道提示男性发病率略高最近最近GIST被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤被确认为具有独立临床和组织病理学特征的肿瘤以往曾误诊为平滑肌肉瘤以往曾误诊为平滑肌肉瘤/其他梭形细胞癌其他梭形细胞癌GIST的年发病率为的年发病率为14.5/100万与慢性粒细胞性白血病相万与慢性粒细胞性白血病相似；患病率为似；患病率为129/100万。万。Cancer Facts&Figures.2003.Fletcher et al.Hum Pathol.2002;33:459.Miettinen et al.Pol J Pathol.2003;54:3.Joensuu et al.Lancet Oncol.2002;3:655.Kindblom et al.Ann Oncol.2002;13:157.Abstract 577O.Kindblom.At:.GIST的研究历史的研究历史u1960-19801960-1980年发现胃肠道间质来源年发现胃肠道间质来源梭形梭形及及上皮样上皮样细胞的肿细胞的肿瘤，认为是平滑肌肿瘤。瘤，认为是平滑肌肿瘤。u19831983年年(Mazur,Clark)Mazur,Clark)认定为认定为GIST.GIST.此时发现其此时发现其不显示不显示典典型平滑肌瘤免疫组化特点型平滑肌瘤免疫组化特点(desmindesmin,SMA,S-100,SMA,S-100阴性阴性)。u19931993年发现年发现CD34CD34为免疫组化标记物，为免疫组化标记物，19981998年发现年发现CD117CD117为为高特异性标记物，并发现高特异性标记物，并发现c-kitc-kit基因突变。基因突变。GISTGIST的临床表现的临床表现肿瘤较小时通常无病症肿瘤较小时通常无病症肿瘤较大时可出现病症肿瘤较大时可出现病症病症：体征病症：体征/病症与肿瘤的位置和大小有关病症与肿瘤的位置和大小有关腹痛或腹部不适腹痛或腹部不适消化道出血消化道出血贫血贫血食欲减退、体重减轻、恶心、疲劳及其他胃肠道食欲减退、体重减轻、恶心、疲劳及其他胃肠道不适不适急性腹腔内出血或穿孔急性腹腔内出血或穿孔Miettinen et al.Hum Pathol.1999;30:1213.GISTGIST的发生部位的发生部位GIST 可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位可以发生在胃肠道的任何部位、腹腔内其他部位或后腹膜或后腹膜Emory et al.Am J Surg Pathol.1999;23:82.50%胃25%小肠10%15%结肠Colon其他部位（直肠、食管、肠系膜、后腹膜）细胞组成细胞组成 GIST由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成。由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成。细胞排列方式细胞排列方式 常见常见 交叉束状或弥漫片状交叉束状或弥漫片状 少见少见 栅栏状、巢状、花瓣状或假菊形团样、器官样栅栏状、巢状、花瓣状或假菊形团样、器官样 副神经节瘤样、假腺样、血管外皮瘤样、围副神经节瘤样、假腺样、血管外皮瘤样、围 绕血管呈古钱币样绕血管呈古钱币样分类分类 依据细胞形态可分为三类：依据细胞形态可分为三类：梭形细胞型梭形细胞型 多呈束状多呈束状 70%上皮样细胞型上皮样细胞型 多呈巢状多呈巢状 20%梭形细胞梭形细胞/上皮样细胞混合型上皮样细胞混合型 10%组织学表现组织学表现GISTGIST的免疫表型的免疫表型约约95%95%的的GIST KIT(CD117)GIST KIT(CD117)阳性阳性GISTGIST中其他阳性的指标有中其他阳性的指标有CD34 CD34 间叶间叶/造血祖细胞造血祖细胞标记物标记物阳性率阳性率60-70%60-70%平滑肌动蛋白平滑肌动蛋白阳性率阳性率15%-60%15%-60%S-100S-100阳性率阳性率10%10%GISTGIST偶尔表达结蛋白偶尔表达结蛋白GISTGIST中中KITKIT的阳性染色的阳性染色(膜和浆膜和浆,浆浆,膜以及核旁点状浓集膜以及核旁点状浓集)Courtesy of Dr.C.Corless.Miettinen and Lasota.Virchows Arch.2001;438:1.GISTGIST免疫表型鉴别诊断免疫表型鉴别诊断Fletcher.(2002)CD117 CD34SMAS-100DesminGIST100%60%-70%30%-40%5%1%-2%平滑肌肿瘤10%-15%许旺氏细胞瘤神经鞘瘤GISTGIST：曾经被归类于其他的软组织肉瘤：曾经被归类于其他的软组织肉瘤GIST平滑肌瘤平滑肌肉瘤平滑肌母细胞瘤其他Kindblom et al.Ann Oncol.2002;13:157.Abstract 577O.Kindblom 7%13%18%34%28%瑞典的一项回忆性研究显示，有72%的目前诊断为GIST的胃肠道肿瘤最初被诊断为其他恶性肿瘤中。N=600恶性潜能肿瘤大小核分裂数高危 任何大小 10/50 HPF10 cm不管多少5 cm5/50 HPF中危5-10 cm5/50 HPF5 cm6-10/50 HPF低危2-5 cm5/50 HPF极低2 cm10 cm 的5年生存率为20%DeMatteo et al.Ann Surg.2000;231:51.DeMatteo et al.Hum Pathol.2002;33:466.0246810121416年 生存率%10 cmP=0.015-10 cm5 cm100806040200GISTGIST：原发性：原发性GISTGIST手术治疗后的无瘤生存期手术治疗后的无瘤生存期 肿瘤体积和核分裂数可预示肿瘤体积和核分裂数可预示无复发生存率无复发生存率Singer et al.J Clin Oncol.2002;20:3898.Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.GISTGIST：术后复发：术后复发手术后复发非常常见大约85%原发GIST可完整切除，5年生存率约50%；但至少50%的患者完全切除后出现复发或转移，大局部高危患者手术后出现复发或转移。中位复发期在7个月到2年之间只有10%的患者在后续随访期中一直无疾病复发DeMatteo et al.Ann Surg.2000;231:51 DeMatteo et al.Hum Pathol.2002;33:466.Buemming et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:818.Abstract 3289.Ng et al.Cancer.1992;69:1334.47二、内科治疗二、内科治疗恶性恶性GISTGIST传统治疗方法结局传统治疗方法结局u手术切除可能治愈，但复发转移率高手术切除可能治愈，但复发转移率高(55%-90%)(55%-90%)。u放射治疗不敏感，放射治疗不敏感，RRRR5%.5%.u传统全身化疗：无效或传统全身化疗：无效或RRRR10%10%，未未延长延长OS.OS.u支持治疗不能控制病情进展。支持治疗不能控制病情进展。uM GIST M GIST mOSmOS 20mo20mo,A/M GIST,A/M GIST mOSmOS 9-12mo9-12mo.A/M GISTA/M GIST全身化疗结果全身化疗结果化疗用药n RR(%)报告者(年代)单药ADMPCTGEMIFO(HD)27151726 0%1(7%)0%0%-8%LeCesne(2000)Balcerzake(1995)Patel(2001)Nielsen(2000)联合ADAIDVP-16 IEIAGCTAMPD437110134021 3(7%)13(18%)0%0%4(10%)1(5%)Zalupski(1991)Antman(1993),Elias(1989)Blair(1994)Frustaci(1993)Goss(2000)Edmondson(1999)A(ADM),D(DTIC),I(IFO),G(GEM),CT(CT2584),M(MMC),P(DDP)Dematteo(2002)修改伊马替尼治疗问世前伊马替尼治疗问世前,GIST患者的生存率极低患者的生存率极低Plaat et al.J Clin Oncol.2000;18:3211.Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.诊断后时间月份生存 率1.00.80.60.40.2001224364860GIST平滑肌肉瘤P0.05内科治疗的适应症内科治疗的适应症u复发、转移性GISTu不能手术的GIST(包括肿瘤无法切除和不能耐受手术者)u中、高度危险并接受完全切除术后的GISTu肿瘤体积巨大或特殊部位如幽门口、贲门口或肛管周围的GIST伊马替尼在伊马替尼在GISTGIST治疗中的应用治疗中的应用Imatinib治疗治疗GIST历史历史u2000.3.2000.3.世界第一例世界第一例GISTGIST治疗治疗(芬兰芬兰)显效显效u2000.7.2000.7.美美-芬及欧洲芬及欧洲期试验期试验(B2222)B2222)u2001.2001.秋秋.美、欧美、欧/亚亚期试验期试验(S0033,EORTC)S0033,EORTC)u2002.2.2002.2.美美FDAFDA批准治疗批准治疗GISTGISTu2002.3.2002.3.中国第一例中国第一例GISTGIST治疗显效治疗显效1 1、作用机制、作用机制PPP PATP表达表达伊马替尼激酶区伊马替尼伊马替尼占据了占据了ATPATP在在KITKIT激酶区的结合位点激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化从而阻止了底物磷酸化及信号转导及信号转导信号缺失抑制了细胞的信号缺失抑制了细胞的增殖和存活增殖和存活 伊马替尼伊马替尼作用靶点作用靶点除除KITKIT外，还有外，还有c-Ablc-Abl、Bcr-Bcr-AblAbl和和PDGFRPDGFR。KITKIT的的酪氨酸激酶酪氨酸激酶结构与结构与PDGFRPDGFR和和Bcr-AblBcr-Abl的相同的相同Savage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683.Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.2 2、一线治疗、一线治疗伊马替尼 是复发、转移性GIST的 标准一线治疗一线治疗伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST:GIST:关键性关键性IIII期临床试验期临床试验B2222B2222设计设计 目的：目的：主要：伊马替尼治疗主要：伊马替尼治疗GIST的缓解率的缓解率次要：次要：药代动力学药代动力学治疗失败时间治疗失败时间生存期生存期平安性和耐受性平安性和耐受性治疗：只要受益，持续给予伊马替尼每天治疗：只要受益，持续给予伊马替尼每天400mg或或 600mg；假设疾病进展，允许从；假设疾病进展，允许从400mg剂量组转剂量组转到到 600 mg剂量组剂量组入选原那么入选原那么:病理学诊断病理学诊断GIST组织学特征为组织学特征为KIT染色阳性染色阳性不可手术和或转移性不可手术和或转移性GIST不同时接受其他方式治疗不同时接受其他方式治疗Demetri et al.N Engl J Med.2002;347:472.伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST:GIST:关键性试验关键性试验IIII期临床试验期临床试验B2222B2222结论结论147 例患者随机分为两组，分别给予每日例患者随机分为两组，分别给予每日400或或600mg伊马替尼治疗伊马替尼治疗临床受益率临床受益率 83%PR/CR 67%SD 6%中位随访时间中位随访时间52个月时个月时 中位总生存期中位总生存期OS 58个月个月4.8年年Blanke et al.ASCO 2006.Abstract 9528 ImatinibImatinib治疗治疗A/M GISTA/M GIST结果结果试验报告试验报告nRR%TGC%1yrTTP%1yrOS%EORTC,62001()200136/4052.7%美美-芬多中心芬多中心()2002138/14740.0%81.0%88%SWOG,S0033()200371649.0%75.0%70%-71%85%-86%EORTC,400mg()200329850.3%83.0%67%EORTC,800mg()200331751.1%84.4%74%国内报告国内报告()200333/3657.6%81.8%86.4%2002 2002年年2 2月月1 1日日美国美国FDAFDA批准伊马替尼用于批准伊马替尼用于GISTGIST的治疗的治疗 2002 2002年年5 5月通过月通过欧盟欧盟相同审批相同审批 2002 2002年年1212月月中国中国SFDASFDA批准伊马替尼用于批准伊马替尼用于GISTGIST3 3、初始剂量、初始剂量 EORTC I期临床试验期临床试验 -剂量范围剂量范围400-1000mg/d -到到1000mg/d 时出现剂量限制性毒性时出现剂量限制性毒性 II期临床试验期临床试验B2222 -400mg/d 与与600mg/d两组客观疗效没有差异两组客观疗效没有差异 初始剂量推荐为初始剂量推荐为 400mg/d 根据最近的研究结果根据最近的研究结果 -如果如果KIT外显子外显子9突变，初始剂量推荐突变，初始剂量推荐 800mg/d 4、持续治疗时间、持续治疗时间对于复发、转移性对于复发、转移性GISTGIST如果伊马替尼治疗有效如果伊马替尼治疗有效应该持续治疗应该持续治疗至出现疾病进展或毒副反响不能耐受至出现疾病进展或毒副反响不能耐受确认的客观缓解率伊马替尼治疗伊马替尼治疗GISTGIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善01020304050607049589(Demetri et al)626515(von Mehren et al)400 mg/d(n=73)600 mg/d(n=74)%患者33437(Imatinib mesylate处方信息)676634(Blanke et al)格列卫(伊马替尼)处方信息Demetri et al.N Engl J Med.2002;347:472.von Mehren et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;21:403a.Abstract 1608.Blanke et al.ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract 2.中位随访时间(月)伊马替尼治疗伊马替尼治疗GISTIIGISTII期临床试验期临床试验B2222B2222 获得获得SD患者患者 获得获得PR患者患者 4年生存率年生存率 64%62%Blanke et al.ASCO 2006.Abstract 9528%患者随机分组后时间月1614121086420100806040200中止治疗(n=25)中位PFS:6 个月持续治疗(n=23)P=0.0001GISTGIST：中止中止伊马替尼的治疗伊马替尼的治疗可能增加可能增加疾病进展的危险疾病进展的危险(BFR14,(BFR14,期期)患者在接受治疗12个月后，获得临床受益的患者随机分组，一组继续接受治疗，另一组停止治疗；该试验的随机分组已被取消。Blay et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9006.治疗时中止治疗后17 天Courtesy of Dr.A.D.Van den Abbeele.GISTGIST：中止伊马替尼后：中止伊马替尼后1818FDG-PETFDG-PET吸收值激增吸收值激增如果绝大局部肿瘤被控制，应该继续伊马替尼治疗如果绝大局部肿瘤被控制，应该继续伊马替尼治疗伊马替尼停药后，伊马替尼停药后，GIST迅速出现弥漫性恶化迅速出现弥漫性恶化伊马替尼治疗伊马替尼治疗GIST患者，其平安性可以接受患者，其平安性可以接受5 5、400mg/d治疗治疗无效或缓解后进展无效或缓解后进展 对于伊马替尼对于伊马替尼400mg/d400mg/d治疗无效或缓解后再治疗无效或缓解后再 次次 进展的复发、转移性进展的复发、转移性GISTGIST，增加剂量仍然可以使局部患者再增加剂量仍然可以使局部患者再次从治次从治 疗中获益。疗中获益。用药剂量可由用药剂量可由400mg/d400mg/d增加到增加到600mg/d600mg/d，再进展增加到再进展增加到800mg/d800mg/d。IIIIII期临床试验期临床试验(EORTC 62005EORTC 62005 和和US US Intergroup S0033Intergroup S0033)：试验设计：试验设计目的：目的：主要：比较主要：比较400mg剂量组和剂量组和800mg剂量组的剂量组的PFS次要：次要：ORR平安性和耐受性平安性和耐受性治疗：给予伊马替尼治疗：给予伊马替尼400mg/d或或400mg bid(800mg/d)；疾病进展疾病进展(PD)后，从后，从400mg/d剂量组转到剂量组转到800mg/d 剂量组剂量组入选原那么入选原那么:不可手术或转移性不可手术或转移性KIT阳性阳性 GIST可测量或无法测量的肿瘤可测量或无法测量的肿瘤允许之前接受过化疗允许之前接受过化疗Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.IIIIII期临床试验：试验设计期临床试验：试验设计(续续)不可手术或转移性GIST随访PFS伊马替尼(400 mg/d)伊马替尼(800 mg/d)PDBenjamin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3271.Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.IIIIII期临床试验期临床试验(EORTC 62005)(EORTC 62005)：评估评估1 1年无疾病进展生存率年无疾病进展生存率 PFS PFS6469020406080100PFS%患者伊马替尼 400 mg/d(n=461)伊马替尼 800 mg/d(n=462)Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.Verweij et al.At:/asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp.Accessed July 2004.PFS差异的当前估计危险比 0.78推测两剂量组中位PFS的中位差8%50%vs 58%IIIIII期临床试验期临床试验(EORTC 62005)(EORTC 62005)：临床疗效临床疗效(中期分析中期分析)5.644.732.79.83.947.233.36.90102030405060CRPRSDPD%患者伊马替尼 400 mg/d(n=461)伊马替尼 800 mg/d(n=462)Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.Verweij et al.At:/asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp.Accessed July 2004.IIIIII期临床试验期临床试验(EORTC 62005EORTC 62005)：转到转到 800 mg/d 800 mg/d剂量组后的临床疗效剂量组后的临床疗效02.530.366.40.8010203040506070CRPRSDPD不能评估%患者Zalcberg et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9004.Zalcberg et al.At:/asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010107,00.asp.Accessed July 2004.n=119IIIIII期临床试验期临床试验(US Intergroup S0033)(US Intergroup S0033)：评估评估2 2年年 PFS PFS 和和OSOS47765272020406080100PFSOS%患者伊马替尼 400 mg/d(n=350)伊马替尼 800 mg/d(n=351)P=0.13P=0.87Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Rankin et al.At:/asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp.Accessed July 2004.IIIIII期临床试验期临床试验 (US Intergroup S0033)(US Intergroup S0033)：临床疗效临床疗效345272534526260102030405060CRPRSDNR%患者伊马替尼 400 mg/d(n=350)伊马替尼 800 mg/d(n=351)NR=无应答Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Rankin et al.At:/asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp.Accessed July 2004.III III 期临床试验期临床试验(US Intergroup S0033US Intergroup S0033)：转到转到 800 mg/d 800 mg/d剂量组后的临床疗效剂量组后的临床疗效063248130102030405060CRPRSDPD评估不充分%患者*可评估患者数.Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Rankin et al.At:/asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0026-00_19-0010571,00.asp.Accessed July 2004.n=77*伊马替尼治疗伊马替尼治疗 GIST GIST：III III 期临床试验期临床试验受试者为转移性受试者为转移性/不可手术的不可手术的GIST患者患者给予患者伊马替尼每天给予患者伊马替尼每天400mg或或800mgEORTC62005试验结果试验结果ASCO 2003公布的结果公布的结果 在总缓解率在总缓解率ORR方面，未发现两剂量组间有方面，未发现两剂量组间有显著性差异显著性差异50.3%vs 51.1%800mg/d 剂量组的剂量组的PFS显著好于显著好于400mg/d剂量组剂量组(P=0.0216)，提示高剂量组可能获益更大，提示高剂量组可能获益更大Intergroup试验结果试验结果经确认两剂量组的经确认两剂量组的ORR均为均为48%，2年年PFS分别为分别为47%和和52%P=0.13，试验结果接近，试验结果接近Rankin et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2004;23:815.Abstract 9005.Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.6 6、CD117CD117阴性阴性GISTGIST 大约大约5%5%的的GISTGIST为为 CD117 CD117阴性，阴性，但这局部但这局部GIST GIST 伊马替尼治疗也可能有效。伊马替尼治疗也可能有效。这肿瘤可能存在这肿瘤可能存在PDGFRPDGFR突变，伊马替突变，伊马替尼尼 对对PDGFRPDGFR酪氨酸激酶也可能有抑制作酪氨酸激酶也可能有抑制作用用 Heinrich et alHeinrich et al，Science 2003,299:708-710Science 2003,299:708-710 Lackstein et al,ASCO 2005,Abstract 9010Lackstein et al,ASCO 2005,Abstract 90107、新辅助治疗、新辅助治疗 不能切除或转移性不能切除或转移性GIST应用伊马替尼治疗后，如肿瘤缩小应用伊马替尼治疗后，如肿瘤缩小 -可获得手术甚至完整切除的时机，可获得手术甚至完整切除的时机，-可到达延长生存期的目的。可到达延长生存期的目的。Putkowski 报道：报道：16例不能手术或转移性例不能手术或转移性GIST 平均应用伊马替尼治疗平均应用伊马替尼治疗14个月后获得个月后获得CR/PR的患者的患者 接受手术治疗后可获得疾病缓解时间。接受手术治疗后可获得疾病缓解时间。Andtbacka报道：报道：46例例GIST接受伊马替尼新辅助治疗：接受伊马替尼新辅助治疗：其中其中 11例局部进展期，新辅助治疗例局部进展期，新辅助治疗11.9月月(中位中位)后均获得后均获得完整切除完整切除 35例为发复或转移性例为发复或转移性,11例新辅助治疗后获得完整例新辅助治疗后获得完整切除切除新辅助治疗新辅助治疗II期临床试验期临床试验RTOG S-0132：试验设计试验设计目的：主要：伊马替尼在辅助治疗中对PFS的影响次要：新辅助治疗中疾病的缓解率比较新辅助治疗中通过PET和CT检查反映疾病缓解的情况新辅助治疗的平安性治疗：伊马替尼 600 mg/d入选原那么:KIT阳性的恶性GIST未服用过伊马替尼入组前28天没有接受过治疗新辅助治疗试验新辅助治疗试验RTOG S-0132：试验设计试验设计(续续)可手术原发性或转移性GIST伊马替尼新辅助治疗(600 mg/d，持续8周)SD/PRPD随访PFS继续服用伊马替尼(600 mg/d，持续2年)手术切除手术切除研究终止新辅助治疗本卷须知新辅助治疗本卷须知 在考虑伊马替尼新辅助治疗前必须进行活检 手术最正确时机:内、外科医师商讨决定 一般需要伊马替尼治疗36个月最大效应时 新辅助治疗后获得完整切除的GIST，术后应继 续伊马替尼治疗至病情进展或毒副反响不能耐 受。8、辅助治疗、辅助治疗 手术后复发非常常见 至少50%完全切除的GIST出现复发或转移，大局部高危患者手术后出现复发或转移。中位复发期在7个月到2年之间 只有10%的患者在后续随访期中一直无疾病复 以以减少术后减少术后GIST复发复发为目的，术后给于伊马替为目的，术后给于伊马替 尼辅助治疗的一些临床研究正在进行中。尼辅助治疗的一些临床研究正在进行中。目前已有目前已有阳性结果阳性结果报道报道IIII期临床试验期临床试验ACOSOG Z9000ACOSOG Z9000：试验设计试验设计目的：目的：主要：伊马替尼辅助治疗对主要：伊马替尼辅助治疗对OS的影响的影响次要：次要：2年和年和5年复发率年复发率伊马替尼辅助治疗的毒性伊马替尼辅助治疗的毒性治疗：服用伊马替尼治疗：服用伊马替尼400 mg/d入选原那么入选原那么:高危高危 GIST患者在登记前患者在登记前70天内接受手术切除天内接受手术切除KIT阳性阳性 GIST未服用过伊马替尼未服用过伊马替尼之前没有接受过辅助治疗之前没有接受过辅助治疗IIIIII期临床试验期临床试验ACOSOG Z9001ACOSOG Z9001：试验设计试验设计目的：目的：主要：服用伊马替尼与抚慰剂比较对主要：服用伊马替尼与抚慰剂比较对OS的影响的影响次要：次要：无复发生存期无复发生存期辅助治疗的平安性和疗效辅助治疗的平安性和疗效治疗：服用伊马替尼治疗：服用伊马替尼400 mg/d入选原那么入选原那么:GIST肿瘤直径肿瘤直径3 cm患者在登记入组前患者在登记入组前70天内接受手术切除天内接受手术切除KIT阳性阳性 GIST未服用过伊马替尼未服用过伊马替尼之前没有接受过辅助治疗之前没有接受过辅助治疗IIIIII期临床试验期临床试验ACOSOG Z9001ACOSOG Z9001：试验设计试验设计(续续)原发性 GIST手术切除伊马替尼(400 mg/d)随访OS抚慰剂(持续1年)伊马替尼(400 mg/d，持续1年)复发复发IIIIII期临床试验期临床试验ACOSOG Z9001ACOSOG Z9001：中期分析结果中期分析结果 伊马替尼伊马替尼 抚慰剂抚慰剂 400 mg/d1年无复发生存率年无复发生存率 97%83%HR 0.325 p=0.0000014复发风险下降复发风险下降 67.5%DeMatteo et al.ASCO 2007,Abstract 100799、分子生物学特征与疗效、分子生物学特征与疗效KIT 突变可预测对伊马替尼的反响性突变可预测对伊马替尼的反响性GISTGIST：KITKIT突变位点对伊马替尼敏感性的预测突变位点对伊马替尼敏感性的预测KIT 突变可预测对伊马替尼的反响性突变可预测对伊马替尼的反响性外显子外显子 11 突变伊马替尼反响性最正确突变伊马替尼反响性最正确Blanke et al.ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium.Abstract 2.020406080100%占总数KIT 外显子 11(n=85)KIT 外显子 9(n=23)无突变(n=9)PD 疾病进展/无作用SD 疾病稳定PR 局部缓解GISTGIST：KIT KIT 和和 PDGFRA PDGFRA 突变突变预测无事件生存时间率预测无事件生存时间率 KIT 外显子 11 比 外显子 9(P0.0001)KIT 外显子 11 比 无突变(P6个月个月 Heinrich et al.ASCO 2006,#9502舒尼替尼疗效与舒尼替尼疗效与基因突变类型基因突变类型有关有关1212、伊马替尼平安性、伊马替尼平安性 EORTC 62005 IIIEORTC 62005 III期研究期研究不良反响的总体情况所有级别贫血89.997.2粒细胞减少43.144.3水肿73.187.3皮疹29.345.5疲劳69.277.5恶心51.559.2呕吐28.436.3腹泻49.455.2出血12.620.4400 mg/d800 mg/d%患者Verweij et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:814.Abstract 3272.Verweij et al.At:/asco.org/ac/1,1003,_12-002511-00_18-0023-00_19-001690,00.asp.Accessed July 2004.Casali et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2002;22:413.Abstract 1650.伊马替尼平安性伊马替尼平安性 EORTC 62005 IIIEORTC 62005 III期研究期研究 3/4级不良反响 水肿2.57.1疲劳4.26.3皮疹1.73.8食欲减退1.41.1便秘1.11.4腹泻1.12.7恶心1.71.9呕吐1.71.4出血(不伴0.32.1血小板减少)出血(其他)0.31.4400 mg/d800 mg/d%of 患者伊马替尼可使以下药物的血药浓度增伊马替尼可使以下药物的血药浓度增加加 对乙酰氨基鼢对乙酰氨基鼢环孢素环孢素二氢吡啶二氢吡啶 HMG-CoA复原酶抑制剂复原酶抑制剂(如辛伐他如辛伐他丁丁)匹莫齐特匹莫齐特三唑仑三唑仑华法林华法林可可增加增加伊马替尼血药浓度的药物伊马替尼血药浓度的药物克拉霉素红霉素伊曲康唑酮康唑可可降低降低伊马替尼血药浓度的药物伊马替尼血药浓度的药物卡马西平 地塞米松苯巴比妥苯妥英利福平圣约翰草1313、伊马替尼：药物相互作用、伊马替尼：药物相互作用格列卫(伊马替尼)处方信息.109三、其它治疗三、其它治疗用于用于GISTGIST其它治疗其它治疗化学治疗化学治疗 化疗对化疗对GIST的有效率低，不主张化疗药物治疗的有效率低，不主张化疗药物治疗GIST。放射治疗放射治疗 GIST对射线敏感性低，放疗仅用于伊马替尼及其它靶对射线敏感性低，放疗仅用于伊马替尼及其它靶向药物治疗失败同时合并骨转移，以缓解疼痛病症。向药物治疗失败同时合并骨转移，以缓解疼痛病症。射频和肝动脉栓塞治疗射频和肝动脉栓塞治疗 仅用于伊马替尼及其它靶向药物治疗失败，病变范围相仅用于伊马替尼及其它靶向药物治疗失败，病变范围相对局限于肝脏，同时无手术适应症时的姑息治疗。对局限于肝脏，同时无手术适应症时的姑息治疗。111五、随访监测五、随访监测随访监测随访监测每例患者每例患者,不管就诊时的初始状态如何不管就诊时的初始状态如何,不管接受何种治疗不管接受何种治疗,都应该在都应该在5年内每年内每3-6个月接受个月接受 全面的病史和体格检查全面的病史和体格检查 腹部、盆腔腹部、盆腔CT检查检查 以后每年复查一次。以后每年复查一次。正在积极治疗的转移性和不能手术的患者：正在积极治疗的转移性和不能手术的患者：每每3-6个月随访一次，维持终生个月随访一次，维持终生 GIST的组织学证据的组织学证据不能手术：不能手术：伊马替尼伊马替尼 400 mg/日日疾病稳定或疾病稳定或 有效有效继续继续 伊马替尼伊马替尼 400 mg/日日疾病进展疾病进展全身进展全身进展原发能够手术：原发能够手术：切除切除不能完全切除：不能完全切除：伊马替尼伊马替尼 400 mg/日日完全切除：完全切除：伊马替尼辅助治疗正在临床伊马替尼辅助治疗正在临床试验阶段试验阶段增加剂量至增加剂量至800 mg/日日舒尼替尼舒尼替尼局部进展局部进展增加剂量至增加剂量至800 mg/日日+局部治疗局部治疗(手术，射频消融，手术，射频消融，激光激光热疗热疗)进入临床试验：进入临床试验：伊马替尼伊马替尼600 mg/日日+RAD001进入临床试验：进入临床试验：Nilotinib vs.最正确支持治疗最正确支持治疗转移性：转移性：伊马替尼伊马替尼 400 mg/日日腹部肿瘤的证据，腹部肿瘤的证据，GIST鉴别诊断鉴别诊断分期分期进行活检，如制定治疗方案需要进行活检，如制定治疗方案需要治疗后可切除：治疗后可切除：切除切除改编自改编自Reichardt,Eur J Cancer 2006