肝豆状核变性【传染科】课件

肝豆状核变性肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration,HLD 传染科 肝豆状核变性Hepatolenticular Degene1病程记录患者冯磊磊，男，10岁患者2013年9月5日无明显诱因出现乏力等症，需卧床休息，家人发现其眼球及全身发黄，不伴发热、心慌、腹痛等症状，求治西安市儿童医院，诊断为“肝豆状核变性性”给予对症治疗，治疗效果欠佳，2013年9月19日求治我院，门诊以“慢性重型肝炎”收入院。查体：T36.5C，P90次/分，R16/分，Bp95/60mmHg，神清，全身皮肤巩膜重度黄染，心肺检查无阳性体征，腹膨隆，未见肠型及蠕动波；腹柔软，全腹无压痛，无反跳痛及腹肌紧张。肝脏肋下未触及，脾脏肋下1cm，质中，无触痛。院外资料：根据院外检查结果，患者诊断考虑肝豆状核变性，依据：1.乏力、腹胀等症状；2.院外血清铜、铜蓝蛋白异常，角膜可见K-F环，肝功明显异常；3.查体：贫血貌，皮肤巩膜重度黄染。病程记录患者冯磊磊，男，10岁2概述 肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环）。概述 肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代3 生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由肠道吸收入血。在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜转与2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中，部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。生理：铜，微量元素，每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左4病因&发病机制Cu白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密氧化酶活性,呈蓝色Cu-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中铜作为辅基参与多种生物酶合成WD蛋白缺陷Cu肝脏肾脏角膜脑CuWD基因13q14-21突变临床症状 P 型 铜 转 运ATP 酶病因&发病机制Cu白蛋白铜蓝蛋白,结合紧密Cu-5病理 由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。病理 由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障6神经元显著减少脱失,轴突变性,星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球&尾状核次之,皮质 亦可受侵 病变累及肝脑肾&角膜等细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏肝细胞灶性坏死纤维增生结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积 肝脑角膜病理病理神经元显著减少脱失,病变累及肝脑肾&角膜等细胞脂肪变性7临床表现 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄450岁。初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病。临床表现 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年8临床表现 神经系统症状：神经系统症状：尾状核壳核受损征:常常以以细细微微的的震震颤颤、轻轻微微的的言言语语不不清清或或动动作作缓缓慢慢为为其其首首发发症症状状。典典型型者者以以锥锥体体外外系系症症状状为为主主，表表现现为为四四肢肢肌肌张张力力强强直直性性增增高高，运运动动缓缓慢慢，面面具具样样脸脸，语语言言低低沉沉含含糊糊，流流涎涎，咀咀嚼嚼和和吞吞咽咽常常有有困困难难。不不自自主主动动作作以以震震颤颤最最多多见见，常常在在活活动动时时明明显显，严严重重者者除除肢肢体体外外头头部部及及躯躯干干均均可可波波及及、此此外外也也可可有有扭扭转转痉痉挛挛、舞舞蹈蹈样样动动作作和和手手足足徐徐动动症等。症等。临床表现 神经系统症状：9临床表现 大脑皮层受损征:精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作小脑受损征：共济失调&语言障碍临床表现 大脑皮层受损征:10临床表现 肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲 张 破 裂 及 肝 昏 迷 等。临床表现 肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者11临床表现 角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约23mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。临床表现 角膜色素环(Kayser-Fleischerri12K-F环环K-F环13临床表现 肾脏损害：肾脏损害：因因肾肾小小管管尤尤其其是是近近端端肾肾小小管管上上皮皮细细胞胞受受损损，可可出出现现蛋蛋白白尿尿、糖糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。临床表现 肾脏损害：14临床表现 血液系统血液系统:病病程程中中常常出出现现急急性性血血管管内内溶溶血血，至至少少15%15%的的患患者者溶溶血血表表现现明明显显。导导致致溶溶血血的的原原因因不不明明，有有人人认认为为是是由由于于肝肝脏脏在在短短期期内内大大量量释释放放铜铜入入血血，红红细细胞胞大大量量摄摄取取铜铜，导导致致对对细细胞胞膜膜和和血血红红蛋蛋白白的的氧氧化化损损伤伤，也也有有人人认认为为铜铜的的毒毒性性作作用用是是对对细细胞胞膜膜磷磷脂脂的的氧氧化化作作用用。本本病病所所致致溶溶血血常常是是短短暂暂性性的的和和自自限限性性的的，常常较较肝肝病病表表现现超超前前数数年年，溶溶血血发发生生时时常常无无K-FK-F环环发发生。生。临床表现 血液系统:15临床表现 骨骼及其他疾病骨骼及其他疾病:可可有有膝膝关关节节或或其其他他大大关关节节疼疼痛痛和和僵僵硬硬。可可有有脱脱钙钙，骨骨质质软软化化，佝佝偻偻病病，自自发发性性骨骨折折，关关节节下下囊囊肿肿，骨骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。关节痛，分离性骨软骨炎等表现。7.7.心脏：心脏：可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常；8.8.皮皮肤肤：色色素素沉沉着着，尤尤以以面面部部及及双双小小腿腿伸伸侧侧明明显显；指甲弧呈蓝色，含铜量增加；指甲弧呈蓝色，含铜量增加；9.9.内内分分泌泌：胰胰腺腺受受损损有有胰胰功功能能不不全全和和糖糖尿尿病病；继继发发于于肝肝病病的的内内分分泌泌变变化化，年年青青女女性性有有闭闭经经，男男性性发发育育迟迟缓缓，乳乳房房发发育育等等。临床表现 骨骼及其他疾病:16辅助检查血血清清铜铜蓝蓝蛋蛋白白和和血血清清铜铜氧氧化化酶酶活活性性:血血清清铜铜蓝蓝蛋蛋白白降降低低是是诊诊断断本本病病的的重重要要依依据据之之一一。正正常常人人血血清清铜铜蓝蓝蛋蛋白白值值为为0.260.260.360.36克克/升升。肝肝豆豆状状核核变性患者，血清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。变性患者，血清铜蓝蛋白显著降低，甚至为零。冯冯磊磊磊磊：铜铜蓝蓝蛋蛋白白95mg/L95mg/L，参参考考范范围围（230-230-440440）应应注注意意血血清清铜铜蓝蓝蛋蛋白白降降低低还还可可见见于于肾肾病病综综合合症症、慢慢 性性活活动动性性肝肝炎炎、原原发发性性胆胆汁汁性性肝肝硬硬化化、某某些些吸吸收收不不良良综综合合症症、蛋蛋白白-热热量量不不足足性性营营养养不不良良等。等。辅助检查血清铜蓝蛋白和血清铜氧化酶活性:血清铜蓝蛋白降低是17辅助检查人体微量铜测定人体微量铜测定:尿尿铜铜：大大多多数数患患者者2424小小时时尿尿铜铜含含量量显显著著增增加加。尿尿铜铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。正正常常人人尿尿铜铜排排泄泄量量小小于于50g/2450g/24小小时时，未未经经治治疗疗患患者者多多为为200400g/24200400g/24小小时时，个个别别高高达达1200g/241200g/24小小时时，亦亦有有少少数数患患者者尿尿铜铜量量正正常常或或稍稍高高。在在某某些些肝肝脏脏疾疾病病，如如慢慢性性活活动动性性肝肝炎炎、原原发发性性肝肝硬硬化化等等，尿尿铜铜量可增高。量可增高。辅助检查人体微量铜测定:18辅助检查3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、-球蛋白增高等；以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。辅助检查3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性19辅助检查4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等辅助检查4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者20辅助检查5。头颅CT扫描及核磁共振：早期无特异性表现。晚期总异常率约为85%，最多见征象是脑萎缩、基底节低密度灶，特别是双侧豆状 核 区 低 密 度 灶 最 具 有 特 征 性。辅助检查5。头颅CT扫描及核磁共振：早期无特异性表现。晚期21诊断及鉴别诊断诊断根据四条标准肝病史/肝病征锥体外系体征血清CP显著降低和/或肝铜增高角膜K-F环阳性家族史确诊WD-符合或不典型的WD-符合可能的WD-符合4条中的2条诊断及鉴别诊断诊断根据四条标准22诊断&鉴别诊断鉴别诊断 肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别神经系统异常应与以下鉴别:小舞蹈病青少年起病Huntington病扭转痉挛帕金森病精神病诊断&鉴别诊断鉴别诊断 23治疗治治疗疗的的基基本本原原则则是是低低铜铜饮饮食食、用用药药物物减减少少铜铜的的吸吸收收和增加铜的排出和增加铜的排出.1 1、低低铜铜饮饮食食：应应尽尽量量避避免免食食用用含含铜铜多多的的食食物物，如如坚坚果果类类、巧巧克克力力、豌豌豆豆、蚕蚕豆豆、玉玉米米、香香菇菇、贝贝壳壳类类、螺螺类类和和蜜蜜糖糖、各各种种动动物物肝肝和和血血等等。此此外外，高高氨氨基基酸酸、高高蛋蛋白白质质饮饮食食能能促促进进尿尿铜铜的的排排泄泄。每每日日铜铜摄摄入入低低于于1.51.5毫克，饮用水应软化。毫克，饮用水应软化。治疗治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排24治疗2 2、药药物物治治疗疗近近年年来来改改为为以以降降低低身身体体内内铜铜含含量量为为治治疗疗目标。因此锌剂是首选。目标。因此锌剂是首选。（1 1）锌锌剂剂：阻阻止止肠肠道道铜铜吸吸收收，通通过过竞竞争争机机制制抑抑制制铜铜在在肠肠道道吸吸收收，致致使使粪粪铜铜排排泄泄增增多多。常常用用为为硫硫酸酸锌锌、醋醋酸酸锌锌、葡葡萄萄糖糖酸酸锌锌、甘甘草草锌锌等等，药药量量以以锌锌元元素素计计算算，每每日日给给予予锌锌元元素素25-20025-200毫毫克克，每每天天3434次次餐餐前前口服。口服。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。治疗2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。因此25治疗驱铜药物治疗D-青霉胺(D-penicillamine)铜螯合剂、清除P型铜首次用药须青霉素皮试尽早用药,需终生用药观察:血清铜水平及K-F环成人11.5g/d,儿童20mg/kg.d,分3次服治疗驱铜药物治疗26治疗驱铜药物治疗三乙基四胺(TrietylTetramine)疗效药理类似D-青霉胺,成人1.2g/d,p.o药源困难,价格昂贵,副作用小用于青霉胺毒性反应患者二巯基丁二酸钠(Na-DMS)含双巯基的低毒高效重金属络合10%Glucose40ml+1g缓慢i.v,12次/d,57d间断用几个疗程副作用:牙龈出血&鼻衄等治疗驱铜药物治疗27治疗驱铜药物治疗其他铜螯合剂:四环硫代钼(Tetrathiomolybdate)二巯基丙醇(BAL)二巯基丙磺酸(DMPS)依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca)治疗驱铜药物治疗28治疗对症治疗肌强直&震颤:安坦金刚烷胺,症状明显者用美多芭息宁精神症状:抗精神病药智力减退:促智药护肝治疗:肝泰乐肌苷维生素C等治疗对症治疗29治疗手术治疗脾切除术严重脾功能亢进白细胞&血小板显著者肝移植治疗无效的严重肝衰竭病例治疗手术治疗30 谢谢肝豆状核变性【传染科】课件31