生物制剂使用课件

1生物制剂使用生物制剂使用7/4/2024推荐使用生物制剂的级别推荐使用生物制剂的级别非常需要非常需要-使用使用bDMARD的人群的人群 强烈推荐强烈推荐需要需要-使用使用bDMARD的人群的人群 可以推荐可以推荐不需要不需要-使用使用bDMARD的人群的人群 不推荐不推荐禁止禁止-使用使用bDMARD人群人群禁用禁用27/4/2024需要使用需要使用bDMARD的疾病的疾病类风湿关节炎脊柱关节炎其他疾病37/4/20243L/O/G/O类风湿关节炎类风湿关节炎生物制剂使用优势人群生物制剂使用优势人群4生物制剂的使用指征（个人）生物制剂的使用指征（个人）7/4/2024RA的的bDMARD指征指征57/4/202467/4/202477/4/2024RA疾病活动性评估疾病活动性评估87/4/2024RA不良预后指标不良预后指标2010 ACR2010 ACRRARA不良预后：不良预后：1.早期见关节侵蚀早期见关节侵蚀2.高滴度高滴度RF、A-CCP3.高疾病活动度高疾病活动度4.疾病进展迅速疾病进展迅速97/4/2024ACR对对RA治疗推荐治疗推荐存在的问题存在的问题符合上述符合上述bDMARD使用指征的患者：使用指征的患者：有些是非常需要有些是非常需要有些可用可不用有些可用可不用有些不符合有些不符合bDMARD使用指征的患者也可以使用使用指征的患者也可以使用 早用早用bDMARD可能带来更大的益处可能带来更大的益处107/4/20241.1.压痛和肿胀两个指标只计病变关节数量，不考虑其严压痛和肿胀两个指标只计病变关节数量，不考虑其严重程度，肿胀（重程度，肿胀（血管翳）与疾病的活动度更相关血管翳）与疾病的活动度更相关2.2.公式中的、公式中的、和和LnLn（ESRESR）在临床上计算很不方便，）在临床上计算很不方便，并且与并且与DAS28-4DAS28-4计算值不呈线性关系计算值不呈线性关系3.3.对一个正常人，无关节压痛和肿胀，血沉在正常范围对一个正常人，无关节压痛和肿胀，血沉在正常范围之内如之内如20mm/h20mm/h，计算其，计算其DAS28-4DAS28-4的值为的值为2.12.1，正，正常人常人DASDAS的理想值应该是的理想值应该是0 04.4.病人总体评价（病人总体评价（GHGH）受人为因素影响相当大，实际）受人为因素影响相当大，实际上病人也是根据关节的疼痛和肿胀来地评价上病人也是根据关节的疼痛和肿胀来地评价11DAS28/SDAI/CDAI存在的问题存在的问题最重要指标：关节疼痛最重要指标：关节疼痛/压痛；压痛；CRP/ESRCRP/ESR7/4/2024不良预后指标不良预后指标存在的问题存在的问题不良预后：不良预后：RARA不良预后定义？：在不良预后定义？：在没有关节骨侵蚀之前出现某些征象，没有关节骨侵蚀之前出现某些征象，预示在不远的将来会出现骨侵蚀预示在不远的将来会出现骨侵蚀 功功能障碍不良预后能障碍不良预后1.1.已见到关节侵蚀（骨侵蚀）不良预已见到关节侵蚀（骨侵蚀）不良预后（不需要预测）后（不需要预测）2.2.与不良预后有关，但往往在数年后出与不良预后有关，但往往在数年后出现骨侵蚀（无应用价值）现骨侵蚀（无应用价值）3.3.OKOK（重复）（重复）4.4.在没有看到在没有看到X X线骨侵蚀之前无法判断线骨侵蚀之前无法判断疾病进展迅速（不适合疾病进展迅速（不适合ERAERA）2010 ACR2010 ACRRARA不良预后：不良预后：1.1.早期见关节侵蚀早期见关节侵蚀2.2.高滴度高滴度RFRF、A-CCPA-CCP3.3.高疾病活动度高疾病活动度4.4.疾病进展迅速疾病进展迅速最重要的不良预后：最重要的不良预后：MRI见到骨水肿、骨炎和明显的血管翳见到骨水肿、骨炎和明显的血管翳127/4/2024非常需要使用非常需要使用bDMARD的人群的人群MRIMRI：重度骨髓水肿重度骨髓水肿 +VSDAI+VSDAI 8 8分分（水肿体积（水肿体积/总体积总体积=3=3分）分）MRI/USMRI/US：重重度滑膜炎度滑膜炎IIIIII级级+VSDAI+VSDAI 8 8分分传统治疗（传统治疗（2 2联联DMARD+NSAID+GCDMARD+NSAID+GC）3 3个月个月后后VSDAIVSDAI 8 8分分13MRIMRI检查最需要治疗的关节检查最需要治疗的关节=疼痛最严重、疼痛最严重、肿胀最明显的关节肿胀最明显的关节根据最需要治疗的部位根据最需要治疗的部位决定治疗方案决定治疗方案强烈推荐强烈推荐7/4/2024RAMRIS-骨髓水肿骨髓水肿骨髓水肿评分：根据骨髓水肿体积的百分比给予骨髓水肿评分：根据骨髓水肿体积的百分比给予0-30-3分分0 0分：无骨髓水肿分：无骨髓水肿1 1分：分：1-33%1-33%骨髓水肿骨髓水肿2 2分：分：34-6634-66骨髓水肿骨髓水肿3 3分：分：67-100%67-100%骨髓水肿骨髓水肿第第2-52-5掌骨头和指骨基底分别评分（最高掌骨头和指骨基底分别评分（最高2424分分腕部：腕骨、挠骨远端、尺骨远端、掌骨基底（最高腕部：腕骨、挠骨远端、尺骨远端、掌骨基底（最高4545分）分）147/4/2024RAMRIS-滑膜炎滑膜炎157/4/202415超声滑膜血管翳分级：超声滑膜血管翳分级：0 0级：无彩色血流信号级：无彩色血流信号级：少数点状血流信号级：少数点状血流信号级：较多短线状及点状血流级：较多短线状及点状血流级：丰富的树枝状及网状血级：丰富的树枝状及网状血流信号流信号16超声滑膜血管翳分级7/4/2024VSDAI=pain+CRPVSDAIVSDAI被评价的关节疼痛或压痛的被评价的关节疼痛或压痛的VASVAS评分评分（最高（最高1010分）分）外周血外周血CRPCRP正常上限（正常上限（8 mg/L8 mg/L）的倍数）的倍数如疼痛最严重的关节（腕）如疼痛最严重的关节（腕）VAS=6VAS=6分（分（0-100-10）CRPCRP（8mg/L8mg/L）=24mg/L=24mg/L（24/8=324/8=3）VSDAI=6+3=9VSDAI=6+3=9177/4/2024The timeline of RA:Opportunities for intervention Therapeutic window of opportunity 3-6 month诊断水平的提高使我们能够确诊断水平的提高使我们能够确定患者处于定患者处于RA的那个阶段的那个阶段187/4/2024bDMARDbDMARD传统治疗有效？传统治疗有效？错过治疗时机？错过治疗时机？19VERA/ERA是最佳的治疗时机/治疗窗口期逆转病变RA病变演变过程病变演变过程7/4/202419Singh JA,J Rheumatol 2004;31:1281-5 Raza K,et al.Arthritis Res Ther 2005;7:R784-95Nell VP,Rheumatology(Oxford)2004;43:906-14 Finckh A,Arthritis Rheum 2006;55:864-72.短于短于12 12 周的极早期周的极早期RA RA 可能是免疫病理的特殊阶段可能是免疫病理的特殊阶段1212周前（滑膜炎）及周前（滑膜炎）及1212周后（骨髓水肿周后（骨髓水肿/骨侵蚀）治疗有不骨侵蚀）治疗有不同的反应：有效抑制骨侵蚀，同的反应：有效抑制骨侵蚀，possibly possibly complete complete switching off of switching off of diseasedisease早期治疗较晚期治疗放射学进展可以减少早期治疗较晚期治疗放射学进展可以减少 33%33%早期控制滑膜炎早期控制滑膜炎预后改善预后改善 “window of opportunity”may exist within the first 12 weeks of disease可能仅有滑膜炎可能仅有滑膜炎没有骨髓水肿没有骨髓水肿VERA217/4/2024类风湿关节炎的进展特点类风湿关节炎的进展特点早期治疗：症状体征消失，关节功能得到保护早期治疗：症状体征消失，关节功能得到保护病程病程严重程度严重程度开始治疗开始治疗临床缓解临床缓解关节功能保护关节功能保护227/4/2024类风湿关节炎的进展特点类风湿关节炎的进展特点延迟治疗：症状体征虽然能改善，但可能残留不可逆的关节损伤延迟治疗：症状体征虽然能改善，但可能残留不可逆的关节损伤病程病程严重程度严重程度开始治疗开始治疗低疾病活动度低疾病活动度不可逆功能障碍不可逆功能障碍237/4/2024例一：例一：患者林某某，男，患者林某某，男，6868岁，温州泰顺人岁，温州泰顺人多关节肿痛多关节肿痛5 5个月个月查体：查体：D-WRD-WR：S+S+、T+T+、AL+AL+；D-shoulderD-shoulder：T+T+；L-MCP2-4L-MCP2-4：S+S+、T+T+、AL+AL+；R-PIP3R-PIP3：S+S+、T+T+（=7=7）实验室检查：实验室检查：RF=RF=631 IR/631 IR/mlml，A A-CCP=1657 RU/ml-CCP=1657 RU/ml，CRP=83.1 mg/LCRP=83.1 mg/L，ESR=48 mm/hESR=48 mm/h影像学检查：右腕关节明显滑膜炎和骨髓水肿影像学检查：右腕关节明显滑膜炎和骨髓水肿247/4/202425T1WIT2WIACRACR推荐：推荐：ERA+ERA+疾病高度活动（疾病高度活动（DAS28=5.2DAS28=5.2）+有有不良预后不良预后可以使用可以使用bDMARDbDMARD，也可以使用，也可以使用2-32-3联联csDMARDcsDMARD （可以用也可以不用，（可以用也可以不用，强烈推荐初治即强烈推荐初治即用用bDMARDbDMARD ）7/4/202425例二例二：患者陈某某，男，患者陈某某，男，5555岁岁多关节肿痛多关节肿痛5 5年，症状加重年，症状加重4 4个月个月查体：查体：D-WRD-WR：S+S+、T+T+、AL+AL+；L-MCP2L-MCP2：S+S+、T+T+；L-PIP2-3L-PIP2-3：S+S+、T+T+；R-MCP4R-MCP4：S+S+、T+T+；R-elbowR-elbow：SS、T+T+；D-knee S+D-knee S+、T+T+、AL+AL+（=9=9）实验室检查：实验室检查：RF=RF=87 IR/87 IR/mlml，A A-CCP=1857 RU/ml-CCP=1857 RU/ml，CRP=55.2 mg/LCRP=55.2 mg/L，ESR=80 mm/hESR=80 mm/h；关节液：有核细胞；关节液：有核细胞+，分叶核，分叶核88%88%267/4/202427ACRACR推荐：确诊推荐：确诊RA+RA+疾病高度活动（疾病高度活动（DAS28=5.4DAS28=5.4）MTXMTX单用或联合单用或联合csDMARD3csDMARD3月月增加或转换增加或转换csDMARD3csDMARD3月月bDMARDbDMARD有些病变关节仍处在较早期有些病变关节仍处在较早期强烈推荐初治即用强烈推荐初治即用bDMARDbDMARD7/4/202427需要使用需要使用bDMARD的人群的人群MRI/USMRI/US关节滑膜炎关节滑膜炎级级+VSDAI+VSDAI 8 8分分MRI/USMRI/US关节滑膜炎关节滑膜炎级级+VSDAI+VSDAI 8 8分分轻中度骨髓水肿（轻中度骨髓水肿（=1-21-2分）分）MRIMRI见明显骨侵蚀见明显骨侵蚀+VSDAI+VSDAI 8 8分分 （MRI MRI见骨侵蚀但见骨侵蚀但X X线没有见到骨侵蚀）线没有见到骨侵蚀）ACRACR推荐推荐bDMARDbDMARD使用指征使用指征28可以推荐可以推荐7/4/2024治疗方案的选择治疗方案的选择1.1.先使用先使用csDMARDcsDMARD二联加糖皮质激素二联加糖皮质激素 3 3个月，个月，如没有达标，则转换使用如没有达标，则转换使用bDMARDbDMARD2.2.可以直接可以直接/初治即使用初治即使用bDMARDbDMARD29炎症程度中等炎症程度中等病程处于更早期病程处于更早期=VERA、ERA病变尚可逆转病变尚可逆转7/4/2024快速达标的益处快速达标的益处l早诊断早治疗：早诊断早治疗：早早诊断，诊断，早早治疗，预防关节破坏，保持关节功能治疗，预防关节破坏，保持关节功能l“RARA治疗的目的在于控制病情，改善关节工功能和预后。应强调早期治疗治疗的目的在于控制病情，改善关节工功能和预后。应强调早期治疗”类风湿关节炎诊断及治疗指南类风湿关节炎诊断及治疗指南30早期直接早期直接/初治即使用初治即使用bDMARDbDMARD=早期强化治疗早期强化治疗快速达标、完全临床缓解快速达标、完全临床缓解防止关节结构破坏防止关节结构破坏早期直接早期直接/初治即使用初治即使用bDMARDbDMARD，它带来的益处可，它带来的益处可能比能比csDMARDcsDMARD更好更好7/4/2024依那西普联合依那西普联合MTX对早期对早期RA疗效显著疗效显著早期治疗早期治疗达标率更高达标率更高Emery P,et al.Ann Rheum Dis2012;71:6989-992VERA：非常早期类风湿关节炎，4个月；ERA：早期类风湿关节炎，4个月-2年入组患者：早期中重度RA患者治疗方案：依那西普50mg每周+MTX，治疗1年COMETCOMET研究分析结果显示研究分析结果显示:依那西普依那西普+MTX+MTX治疗极早期治疗极早期RARA，临床疗效更佳，临床疗效更佳依那西普依那西普+MTX+MTX患者比例P=0.014P=0.014P=0.004P=0.004317/4/202431益赛普益赛普 联合联合MTX足量足量6个月治疗早期个月治疗早期RA显著抑制放射学进展显著抑制放射学进展CREMERA研究待发表数据RA：类风湿关节炎入组患者：伴预后不良因素的高活动度早期RA患者90例治疗方案：益赛普 25mg一周两次+MTX或以MTX为基础的DMARD联合治疗中国中国CREMERACREMERA研究结果显示研究结果显示益赛普益赛普+MTX+MTX治疗治疗6 6个月较传统治疗，更显著抑制早期个月较传统治疗，更显著抑制早期RARA患者的放射学进展患者的放射学进展放射学评分变化值骨侵蚀p=0.118关节间隙狭窄p=0.039总Sharp评分p=0.028益赛普+MTXMTX联合其他DMARD327/4/202432依那西普联合依那西普联合MTX足量足量52周治疗早期周治疗早期RA显著改善关节功能显著改善关节功能P 4 CRP和和/或或ESR升高升高 骶髂关节和骶髂关节和/或脊柱或脊柱MRI检查发现有炎症损害检查发现有炎症损害437/4/202443SpA生物制剂的使用指征生物制剂的使用指征没有一个指南把没有一个指南把bDMARD当做当做SpA一线的治一线的治疗药物疗药物bDMARD使用的指征限制得非常严格使用的指征限制得非常严格44是否所有的SpA都要经传统药物治疗无效后才可选用bDMARD?7/4/202444非常需要使用非常需要使用bDMARD的人群的人群明显的髋关节炎：明显疼痛，明显的髋关节炎：明显疼痛，MRIMRI见明显髋关节滑膜炎、骨见明显髋关节滑膜炎、骨髓水肿或骨侵蚀髓水肿或骨侵蚀+CRP/ESR+CRP/ESR升高升高明显又广泛（明显又广泛（33椎体）的脊柱骨髓水肿椎体）的脊柱骨髓水肿+CRP/ESR+CRP/ESR升高升高反复发作的严重的前葡萄膜炎反复发作的严重的前葡萄膜炎严重的银屑病关节炎严重的银屑病关节炎严重的炎症性肠病（克罗恩）关节炎严重的炎症性肠病（克罗恩）关节炎 一线使用一线使用TNF-BATNF-BA炎性腰背疼痛较剧烈、足量足疗程炎性腰背疼痛较剧烈、足量足疗程NSAIDNSAID无明显疗效无明显疗效457/4/202446患者：男，患者：男，31岁岁下腰痛下腰痛3年，双侧髋部痛半年，左侧疼痛较剧烈，伴活动受限年，双侧髋部痛半年，左侧疼痛较剧烈，伴活动受限实验室检查：实验室检查：CRP=78 mg/L，ESR=58 mm/h治疗方案选择：治疗方案选择：ASASASAS推荐：推荐：2 2种种NSAIDNSAID治疗治疗4 4周周+GC+SASP+GC+SASP初治方案：初治方案：TNF-BA+NSAID+GC+SASPTNF-BA+NSAID+GC+SASP7/4/2024AS伴发的髋关节炎发病率高伴发的髋关节炎发病率高Rheumatology 2010;49:7381ASAS发生髋关节炎：发生髋关节炎：24%-26%24%-26%需髋关节置换术：需髋关节置换术：5%5%477/4/2024伴有髋关节炎严重影响功能伴有髋关节炎严重影响功能Bert Vander Cruyssen et.al.Rheumatology 2010;49:7381487/4/2024髋关节炎髋关节炎:预示预示AS预后严重预后严重,需要积极治疗需要积极治疗危险因素危险因素危险比危险比95CI髋关节炎髋关节炎22.94.4-118腊肠趾腊肠趾8.51.5-9.0NSAID疗效差疗效差8.32.6-27.1脊柱活动受限脊柱活动受限72-25ESR30mm/h74.8-9.5寡关节炎寡关节炎4.31.4-13.1发病年龄小于发病年龄小于16岁岁3.51.1-12.8Amor B,et al.J Rheumatol 21:1883,1994 一项对病程超过10年的脊柱关节病病人的回顾性调查，在随诊的最初2年出现7项因素，预示AS病情严重497/4/2024依那西普治疗依那西普治疗12周周显著降低髋关节病变显著降低髋关节病变AS患者的炎症水平患者的炎症水平马丽,等.中华风湿病学杂志2009年11月第13卷第11期507/4/2024益赛普益赛普治疗治疗6个月个月显著持续改善髋关节病变显著持续改善髋关节病变AS患者髋患者髋关节功能关节功能梁柳琴,等.中华风湿病学杂志2008年9月第12卷第9期517/4/202452AS治疗的时机？治疗的时机？炎症炎症骨侵蚀骨侵蚀破坏破坏炎症炎症修复组织替代修复组织替代骨质增生骨质增生韧带骨赘韧带骨赘AS病理进程的假想顺序病理进程的假想顺序晚期阻断晚期阻断TNF 抑制破骨细胞抑制破骨细胞+刺激成骨细胞刺激成骨细胞 新骨形成（增加骨赘）新骨形成（增加骨赘）？早期早期/长期阻断长期阻断TNF抑制炎症抑制炎症抑制骨质增生抑制骨质增生有理由认为需要对AS患者进行早期诊断和早期有效干预即在软骨和骨破坏之前使用即在软骨和骨破坏之前使用TNFi，可达到有效阻止疾病进展，可达到有效阻止疾病进展炎症细胞浸润炎症细胞浸润 破骨细胞破骨细胞骨炎骨炎/附着点炎附着点炎/滑膜炎等滑膜炎等DKK-1 ；Wnt/-catenin ；硬化素；硬化素 7/4/2024521.1.髋关节疼痛，髋关节疼痛，MRIMRI见有关节腔积液，但无明显的见有关节腔积液，但无明显的滑膜炎、骨髓水肿或骨侵蚀滑膜炎、骨髓水肿或骨侵蚀+CRP/ESR+CRP/ESR升高升高2.2.其它外周关节明显肿痛，其它外周关节明显肿痛，MRIMRI见有明显的滑膜炎、见有明显的滑膜炎、骨髓水肿或骨侵蚀骨髓水肿或骨侵蚀+CRP/ESR+CRP/ESR升高升高3.3.MRIMRI骶髂关节骨髓水肿骶髂关节骨髓水肿+CRP/ESR+CRP/ESR升高升高4.4.腰背疼痛较剧烈、腰背疼痛较剧烈、NSAIDNSAID部份有效部份有效5.5.明显的附着点炎明显的附着点炎6.6.反复发作的前葡萄膜炎反复发作的前葡萄膜炎7.7.炎症性肠病（克罗恩病）关节炎炎症性肠病（克罗恩病）关节炎53需要使用需要使用bDMARD的人群的人群7/4/2024脊柱脂肪沉积脊柱脂肪沉积-Romanus spondyliitis 脊柱有骨桥形成：脊柱有骨桥形成：腰背疼痛，腰背疼痛，NSAID有效有效54不需要使用不需要使用bDMARD的人群的人群7/4/2024L/O/G/O其它风湿免疫病其它风湿免疫病生物制剂使用的优势人群生物制剂使用的优势人群557/4/2024可选用可选用ETN治疗的疾病治疗的疾病银屑病银屑病克罗恩病克罗恩病白塞病白塞病肉芽肿疾病：肉芽肿性多血管炎肉芽肿疾病：肉芽肿性多血管炎自身炎症反应综合征自身炎症反应综合征痛风痛风567/4/202456小结：小结：bDMARD的优势人群的优势人群RA患者：患者：MRI：重度骨髓水肿重度骨髓水肿+VSDAI 8分分（水肿体积（水肿体积/总体积总体积=3分）分）MRI/US：重重度滑膜炎度滑膜炎III级级+VSDAI 8分分传统治疗不能达标传统治疗不能达标SpA患者：患者：明显的髋关节炎：明显疼痛，明显的髋关节炎：明显疼痛，MRI见明显髋关节滑见明显髋关节滑膜炎、骨髓水肿或骨侵蚀膜炎、骨髓水肿或骨侵蚀明显又广泛的脊柱骨髓水肿明显又广泛的脊柱骨髓水肿炎性腰背疼痛较剧烈、炎性腰背疼痛较剧烈、NSAID无明显疗效无明显疗效57强烈推荐（不按照指南）强烈推荐（不按照指南）7/4/202458Well,can we leave the matter there,then?I think thats all there is to say at present.7/4/2024