血管靶向治疗在肺癌领域的研究和进展课件

血管靶向治血管靶向治疗在肺癌领疗在肺癌领域的研究和域的研究和进展进展血管靶向治疗在肺癌领域的研究和进展l肿瘤血管生成及抗血管生成瘤血管生成及抗血管生成药物概述物概述l抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC研究进展l恩度治疗晚期肺鳞癌的探索主要内容肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述主要内容AngiogenesisN.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.AngiogenesisAngiogenesisAngiogenesisAngiogenesisAngiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移PoonRT,etal.JClinOncol2001;19:120725新生血管生成（微新生血管生成（微环境）在境）在肿瘤生瘤生长转移的不同移的不同阶段所扮演的重要角色段所扮演的重要角色无血管期无血管期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期，处于静息期)恶性性肿瘤瘤(血管新生开始)血管侵血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微微转移移处于于休眠状休眠状态(远道种植)明明显的的转移移(再次形成新生血管)肿瘤生瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移Angiogenesis（血管生成）与肿瘤生长和转移Poon4血管生成的开关无血管期无血管期(肿瘤无血管肿瘤无血管)恶性性肿瘤瘤(血管新生开始血管新生开始)?血管生成的开关无血管期(肿瘤无血管)恶性肿瘤(血管新生开始)5血管生成启血管生成启动EndostatinAngiostatinVEGFbFGFPDGFAntiAntiProPro血管生成的开关学说TumorigenesisandtheangiogenicswitchGabrieleBergers&LauraE.Benjamin.NatureReviewsCancer3,401-410(June2003)血管生成启动EndostatinVEGFAntiPro血管生参与新生血管的分子机制lVEGFVEGF家族：家族：VEGFVEGF及受体，及受体，NeuropilinsNeuropilinslPDGFPDGF家族家族lTGF-TGF-信号通路信号通路lFGFFGF超家族超家族lANGANG和和TIETIE信号系信号系统lNOTCHNOTCH和和WNTWNT信号通路信号通路l整合素和蛋白整合素和蛋白酶l连接分子接分子l趋化因子和化因子和G G蛋白偶蛋白偶联受体受体参与新生血管的分子机制VEGF家族：VEGF及受体，Neur促血管生成通路:血管生成抑制剂的潜在靶点ReprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Ferrara,etal.Nature;438(7070):96774,copyright2005BMCPDGF-BOtherangiogenicfactorssuchasbFGFVEGF-ABMCBMCVEGF-AOtherangiogenicfactorsSDF-1HGFTGFa aEGFPDGF-APDGF-CTGFb bPericyteCCapillarybudEndothelialcellsATumourcellsBStromalcells间质细胞间质细胞肿瘤细胞:VEGF-A其他血管生成因子，如bFGF,血管生成素等基质细胞:趋化因子，如SDF-1VEGF-A,PIGFPDGF,TGF内皮细胞:PDGF-BVEGF:血管内皮生长因子,FGF:成纤维细胞生长因子,SDF-1：基质细胞衍生因子-1,PDGF:血小板衍生生长因子,TGF:转化生长因子促血管生成通路:血管生成抑制剂的潜在靶点Reprinted肿瘤新生血管与正常血管的比较肿瘤新生血管正常血管JainRK.Science.2005,307:58-62.大体水平肿瘤血管无序、迂曲、膨胀、粗细不匀，交通支过多微观水平血管内皮细胞形态异常、重叠生长、突入管腔，细胞间隙增宽，周细胞较少分子水平VEGF、PlGF、HDP、HIF等肿瘤新生血管与正常血管的比较肿瘤新生血管正常血管JainR9肿瘤乏氧、高IFP、酸性的内环境NatRevDrugDiscov2011Jun;10(6):417-27.肿瘤乏氧、高IFP、酸性的内环境NatRevDrugD肿瘤微环境高度异常的关键机制?肿瘤血管生成平衡被打破：持瘤血管生成平衡被打破：持续性向促血管生成一端性向促血管生成一端倾斜斜正常血管正常血管肿瘤血管瘤血管Anti-angiogenictherapy：恢复血管恢复血管生成生成平衡平衡，将有可能重塑肿瘤血管回归正常，将有可能重塑肿瘤血管回归正常JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.2008Jan;298(1):56-63.肿瘤微环境高度异常的关键机制?肿瘤血管生成平衡被打破：抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常异常异常肿瘤血管瘤血管肿瘤血管正常化瘤血管正常化“NormalizationNormalization”JainRK.NatureMed,2001,7(9):987-989JainRK.Tamingvesselstotreatcancer.SciAm.2008Jan;298(1):56-63.q抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常异常肿瘤血管肿瘤血管正常化“1 12 2抗血管生成治疗长周期治疗模式：最大化获益JainRK，eta1NatClinPractOncol.2006,3(1):24-40JainRK.Science.2005,307:58-62.1、足周期联合给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同增效放化疗协同增效2、长周期持续维持、长周期持续维持抑制新生和再生血管的生长，抑制新生和再生血管的生长，不成熟血管的退化不成熟血管的退化长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠12抗血管生成治疗长周期治疗模式：最大化获益JainRK，晚期NSCLC抗血管生成治疗药物l单靶点：靶点：靶向靶向VEGFVEGF信号通路的信号通路的单克隆抗体克隆抗体BevacizumabBevacizumab（安（安维汀）：汀）：VEGF-AVEGF-ARamucirumabRamucirumab(CyramzaCyramza)：VEGFR-2VEGFR-2l多靶点：多靶点：靶向靶向VEGFR/PDGFR/FGFRVEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子的多靶点小分子TKITKINintedanibNintedanibl泛靶点泛靶点内皮抑素（恩度）内皮抑素（恩度）CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.晚期NSCLC抗血管生成治疗药物单靶点：CancerTre内皮抑素：泛靶点，更安全不易耐药适合长期维持治疗Nature.1997Nov27;390(6658):404-7.CommentA cancer therapy resistant to resistanceRobertS.KerbelThe relentless growth of tumours depends on a good blood supply,and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels.Attack on that process provides a promising route for treating cancer,but one that may take some years to reach clinical fruition.Nature390,335-336|doi:10.1038/36978Tumour regression after endostatin therapyWilliamR.Black&R.ChristopherAgnerItwaswithgreatinterestthatwereadthereport1onthelackofacquireddrugresistancetorepeateddosesofendostatininexperimentalcancersinmice.Ofparticularinterestistheunprecedentedfindingthateachtumourtypebecameindefinitelydormantafteravaryingnumberoftreatmentcycles.Webelieveoneexplanationforthisphenomenonmightbefoundintheclinicalobservationthat,aftercompleteregressionoflargebulkytumours,rebiopsyoftheprimarytumoursitewillfrequentlyshowlargeamountsoffibrosisorscarring.Nature 391,450|doi:10.1038/35064内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。内皮抑素抗血管生成治疗重复多周期后能导致肿瘤休眠。内皮抑素：泛靶点，更安全不易耐药适合长期维持治疗Natur肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述小结u持持续异常的血管生成是异常的血管生成是恶性性肿瘤的关瘤的关键标志，志，贯穿于穿于肿瘤瘤发生生发展的全展的全过程程u抗血管生存：除了抑制抗血管生存：除了抑制VEGFVEGF和促和促进血管新生等各种因子血管新生等各种因子表达外，改善表达外，改善肿瘤血管微瘤血管微环境在血管靶向治境在血管靶向治疗有效性方有效性方面起着极其重要的作用面起着极其重要的作用u内皮抑素内皮抑素(恩度恩度)是泛靶点的安全抗血管生成是泛靶点的安全抗血管生成药物，物，长周周期治期治疗能能导致致肿瘤休眠，延瘤休眠，延长生存！生存！肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述小结持续异常的血管生成l肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述l抗抗肿瘤血管靶向治瘤血管靶向治疗晚期晚期NSCLCNSCLC研究研究进展展l恩度治疗晚期肺鳞癌的探索主要内容肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述主要内容1.Sandler,et al.NEJM 2006;2.Reck,et al.JCO 2009;3.Lucio Crin,et al.Lancet Oncol 2010;4.Fabrice Barlesi,et al.JCO 2013;5.Caicun Z,et al.2013 WCLC MO06.13.;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7.KATO T,et al.2014 ASCO Abstract 8005;8.Maurice Perol,et al.2014 ASCO Abstract LBA 8006.9.JCO(June 1 S),2005:7138;10.JCO,2010,28(15):7598;11。J Thorac Oncol.2011;6:11041109；12.中华肿瘤杂志,2013,35(8):618-622.20102006E4599bevacizumab+CPvsCP12009AVAiLbevacizumab+CGvsCG22014LUME-Lung1nintedanib+docvsdoc62013SAiLbevacizumab+chemovschemo3AVAPERLbevacizumab+pem/cispem+bev4vsbev4BEYONDbevacizumab+CPvsCP5JO25567bevacizumab+erlotinibvserlotinib7一线研究二线研究REVELramucirumab+docvsdoc8抗血管生成治疗在NSCLC关键进展2005ENDOIIIendostar+NPvsNP9ENDOIVendostar+chemovschemo10ENDOTCendostar+TCvsTC112011ENDO2ndendostar+docvsdoc12一线/二线研究1.Sandler,etal.NEJM2006;2AVAPERL6MedianOS(months)151050ConsistentOS12MinbevpatientsSAiL5AVAiL3(7.5mg/kg)E45992AVAiL3(15mg/kg)JMDB1一线抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC1.Scagliotti,etal.Oncologist20092Sandler,etal.NEJM20063.RecketalAnnOncol20104.Wozniak,etal.ASCO20105.Crin,etal.LancetOncol20106.BarlesietalESMO20117.JCO(June1S),2005:713875988.JThoracOncol.2011;6:110411099.JCO,2010,28(15):12.313.413.614.611.0HR=0.84HR=0.79HR=1.03HR=0.9315.7+HR=0.75ARIES4“13.3”贝伐单抗治疗贝伐单抗治疗非鳞非鳞NSCLCEN-IV9EN-TC8EN-III715.1617.618.78恩度治疗恩度治疗所有类型所有类型NSCLCAVAPERL6MedianOS(months)15Co抗血管生成TKI在NSCLCIII期临床研究结果研究治疗组对照组主要终点是否达到主要终点延长PFS延长OS联合化疗一线治疗ESCAPESorafinib+CPCPOS否否否NexusSorafinib+GPGPOS否否否BR.29Cediranib+CPCPOS否否否MONET-1Motesanib+CPCPOS否是否联合化疗二线治疗LUME-Lung1Nintedanib+DocDocPFS是是否ZEALVandetanib+PemPemPFS否否否CALGB30704Sunitinib+PemPem18wPFS否否否二线单药治疗ZESTVandetanibErlPFS否否否ZEPHYRVandetanibPlaOS否是否一线治疗全军覆没，二线治疗曙光初现一线治疗全军覆没，二线治疗曙光初现1.Giorgio Scagliotti,et al.J Clin Oncol 2010;2.Luis G.Paz-Ares,et al.J Clin Oncol 2012;3.S.A.Laurie,et al.European Journal of Cancer,2013;4.Millie Das,et al.J Thorac Dis 2012;5.Roy S Herbs,et al.Lancet Oncol 2010;6.Martin Reck,et al.Lancet Oncol 2014;7.Richard H,et al.J Clin Oncol 2011;8.Ronald B,et al.J Clin Oncol 2011;9.Jin Soo Lee,et al.J Clin Oncol 2012抗血管生成TKI在NSCLCIII期临床研究结果研究治疗组对Ramucirumab*10mg/kg+多西他赛75mg/m2,q3wN=628治疗直至疾病进展或毒性不可耐受N=1253病理学证实的IV期NSCLC一线铂类基础化疗+/-维持治疗后ECOGPS0/1允许既往接受过贝伐珠单抗治疗抗血管生成抗血管生成+化疗在二线化疗在二线NSCLCNSCLC：REVELREVEL研究设计研究设计l主要终点：OSl次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局R1:1安慰剂+多西他赛75mg/m2,q3wN=625分层因素：ECOGPS0VS1性别既往维持治疗东亚人群vs其余地区MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.*Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合，从而在很大程度上降低VEGF信号通路带来的级联反应Ramucirumab*10mg/kg治疗直至疾病进展或毒OS(ITT人群)OS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位OS=10.5个月(9.5-11.2)PL+DOC(n=625)中位OS=9.1个月(8.4-10.0)分层HR=0.857(95%CI:0.751-0.979)分层P=0.0235002040608010061218243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.研究达到主要研究终点：RAM联合多西他赛较多西他赛单药相比延长1.4个月的总生存期研究显示耐受性可控OS(ITT人群)OS(%)时间(月)RAM+DOCPFS(ITT人群，研究者评估)PFS(%)时间(月)RAM+DOC(n=628)中位PFS=4.5个月(4.2-5.4)PL+DOC(n=625)中位PFS=3.0个月(2.8-3.9)分层HR=0.762(95%CI:0.677-0.859)分层P0.0001002040608010061218243036MauricePerol,etal.2014ASCOAbstractLBA8006.PFS(ITT人群，研究者评估)PFS(%)时间(月)血管生成抑制剂：血管生成抑制剂：1.对于功能状态评分对于功能状态评分01分的晚期分的晚期非鳞非鳞NSCLC患者，在患者，在没有明显咯血和肿瘤没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管侵犯大血管的情况下，推荐在一线化的情况下，推荐在一线化疗（卡铂疗（卡铂/紫杉醇或顺铂紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基吉西他滨）基础上联合贝伐单抗础上联合贝伐单抗2.对于晚期对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨患者可采用长春瑞滨/顺铂联合重组人血管内皮抑制素顺铂联合重组人血管内皮抑制素晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识(2013版)血管生成抑制剂：晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识(2013抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC-小结l l对于功能状态评分对于功能状态评分0101分的晚期非鳞分的晚期非鳞NSCLCNSCLC患者，在没有明显咯血和患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂紫杉醇或顺铂/吉吉西他滨）基础上联合贝伐单抗西他滨）基础上联合贝伐单抗l l抗血管生成抗血管生成TKITKI在在NSCLCNSCLC治疗上一线全军覆没，二线治疗上一线全军覆没，二线NintedanibNintedanib的的研究达到预设主要研究终点，但疗效获益甚微（中位研究达到预设主要研究终点，但疗效获益甚微（中位PFSPFS较对照组延较对照组延长长0.70.7个月），个月），OSOS只在肺腺癌取得意义。只在肺腺癌取得意义。l lREVELREVEL：对于初始化疗后癌症进展的患者，：对于初始化疗后癌症进展的患者，RamucirumabRamucirumab联合多西联合多西他赛较多西他赛单药相比延长他赛较多西他赛单药相比延长1.41.4个月的总生存期（个月的总生存期（PFS1.5PFS1.5个月）个月）l l泛靶点血管靶向药物恩度：作为抗血管生成治疗的典范，安全性高同泛靶点血管靶向药物恩度：作为抗血管生成治疗的典范，安全性高同样适合于鳞癌患者，联合化疗治疗样适合于鳞癌患者，联合化疗治疗NSCLCNSCLC明显延长明显延长PFSPFS和和OS,OS,一线治一线治疗获益更高。疗获益更高。25抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC-小结对于功能状态评分01l肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述l抗肿瘤血管靶向治疗晚期NSCLC研究进展l恩度治恩度治疗晚期肺晚期肺鳞癌的探索癌的探索主要内容肿瘤血管生成及抗血管生成药物概述主要内容l肺肺鳞癌患者能使用抗血管生成癌患者能使用抗血管生成药物恩度物恩度吗？临床需求临床需求肺鳞癌患者能使用抗血管生成药物恩度吗？临床需求晚期肺癌诊治路径腺癌及腺鳞癌70%基因类型检测基因型未知一线二线维持鳞癌30%晚期NSCLCEGFR-TKIEGFR+ALK+其他化疗化疗二代TKI化疗化疗TKI培美曲塞化疗抗血管化疗克唑替尼野生型抗血管晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版版)抗血管？晚期肺鳞癌仍然存在大量未尽的医疗需求！晚期肺癌诊治路径腺癌及腺鳞癌70%基因类型检测基因型未知一线以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期，PFS3-4个月WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案方案鳞癌癌(N=224)腺癌腺癌(N=647)大大细胞癌胞癌(N=74)其他其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的30%以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚*非非鳞癌包括：腺癌、大癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定胞癌和其他未确定类型的型的NSCLCNSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLCNSCLC组织学分组组织学分组一线治疗一线治疗Pem/Cisvs.Gem/CisPem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗维持治疗Pemvs.PlaceboPemvs.Placebo二线治疗二线治疗Pemvs.DocPemvs.DocPem+CisPem+CisGem+CisGem+CisPemPemPlaceboPlaceboPemPemDocDoc非鳞癌非鳞癌*N=618N=618N=634N=634N=325N=325N=156N=156N=205N=205N=194N=194mOS(mOS(月月)11.011.010.110.115.515.510.310.39.39.38.08.0 校对的校对的HR(95%CI)HR(95%CI)PP值值0.84(0.74,0.96)0.84(0.74,0.96)0.0110.0110.70(0.56,0.88)0.70(0.56,0.88)0.0020.0020.78(0.61,1.00)0.78(0.61,1.00)0.0480.048鳞癌鳞癌N=244N=244N=229N=229N=116N=116N=66N=66N=78N=78N=94N=94mOS(mOS(月月)9.49.410.810.89.99.910.810.86.26.27.47.4 校对的校对的HR(95%CI)HR(95%CI)PP值值1.23(1.00,1.51)1.23(1.00,1.51)0.0500.0501.07(0.77,1.50)1.07(0.77,1.50)0.6780.6781.56(1.08,2.26)1.56(1.08,2.26)0.0180.018三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScnab-P+CP+CRR/HRP值值鳞癌鳞癌n=229n=221ORR41%24%1.68015mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性更高活性Unravelingthemysteriesofendostatin.IUBMBLife,2009,61(6):613-26.2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endo恩度关键作用机制：抑制VEGF诱导的胞内酪氨酸激酶磷酸化信号YunLingetal,BBRC,2007Sep14;361(1):79-84.恩度关键作用机制：抑制VEGF诱导的胞内酪氨酸激酶磷酸化信内皮抑素：泛靶点血管生成抑制剂CancerTreatRev,2014,40(4):548-57.内皮抑素：泛靶点血管生成抑制剂CancerTreatRe不同病理类型患者的不同病理类型患者的ORRORR比较比较恩度联合恩度联合NP方案显著提高了方案显著提高了鳞癌鳞癌患者的患者的ORRII期临床研究NP 恩度治疗NSCLC的近期疗效（%）杨林，王金万，崔成旭等杨林，王金万，崔成旭等.中国新药杂志中国新药杂志2005，14（2）：）：204207NP+恩度：恩度：54例（鳞癌例（鳞癌24、非鳞癌、非鳞癌30）NP：33例（鳞癌例（鳞癌10、非鳞癌、非鳞癌23）*p=0.038不同病理类型患者的ORR比较恩度联合NP方案显著提高了鳞癌患42ASCO2005恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合恩度联合NP方案治疗晚期方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心随机、双盲、对照、多中心期临床研究期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:Journal of Clinical Oncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao42ASCO2005恩度III期临床试验Resultso恩度联合化疗治疗晚NSCLCIII期临床长期随访结果Yansun,etal.ThoracicCancer.2013,4(4):440448,恩度联合化疗治疗晚NSCLCIII期临床长期随访结果Ya患者生存率患者生存率(%)时间时间(月月)0361291518 9.9个月个月14.87个月个月恩度组恩度组对照组对照组4.97个月个月1.00.80.60.40.20.0OSIII期临床：恩度联合化疗显著延长晚期NSCLC患者OS王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290JournalofClinicalOncology,23（16S）(June1Supplement),2005:7138NP恩度恩度NPP值值中位生存时间（月）中位生存时间（月）14.879.900.0000（总人群（总人群*）*总人群包括鳞癌和非鳞癌的患总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者者患者生存率(%)时间(月)03612915189.9个月1恩度III期临床试验:恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR和TTPP=0.0086P=0.0086（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440448.III期临床研究中，期临床研究中，试验组鳞癌患者试验组鳞癌患者129例例(占试验组占试验组总患者的总患者的40.1%)肿肿瘤瘤无无进进展展率率3.45m6.45mNP+NP+恩度恩度NPNPP=0.0067P=0.0067恩度III期临床试验:P=0.0086（%）王金万，孙燕等，46恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究46恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验开放、大样本、多中心单臂试验晚期晚期NSCLC FAS集（集（2717例）例）临床分期临床分期a：145例例(5.34%)b：674例例(24.81%)：1898例例(69.86%)均为不能均为不能/不愿手术或放疗患者不愿手术或放疗患者联合用药联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型病理类型鳞癌鳞癌 841(30.95%)腺癌腺癌1669(61.43%)其他其他207(7.62%)主要终点主要终点:安全性、安全性、OS、TTP 次要终点：次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究设计开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLCFAS集（271恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高36.0%83.3%ORRCBR恩度联合化疗在肺鳞癌一线近期疗效和远期生存期均有提高ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598IV共入组共入组2725例例病理类型病理类型鳞癌鳞癌 841(30.95%)腺癌腺癌1669(61.43%)其他其他207(7.62%)肺鳞癌一线(95%CI)TTP8.167.34，9.32MST16.8914.24,18.66恩度IV期试验：肺鳞癌一线客观疗效和远期生存期均提高36.ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率ResultsofphaseIVclinicalt254例晚期NSCLC一线化疗联合恩度的回顾性研究北京肿瘤医院方健教授254例晚期NSCLC一线化疗联合恩度的回顾性研究北京50患者基本特征患者基本特征n=254组织学标本229(90.2%)只有细胞学标本的25(9.8%)病理类型 腺癌173(68.1%)鳞癌鳞癌65(25.6%)65(25.6%)其他16(6.3%)EGFR(137例检测)46(33.6%)K-RAS(78例检测)5(6.4%)ALK(84例检测)4(4.8%)原发灶手术31(12.2%)原发灶放疗73(28.7%)一线化疗方案 GEM+DDP+恩度226(88.9%)PEM+DDP+恩度16(6.3%)GEM+NDP+恩度9(3.53%)PEM+NDP+恩度3(1.2%)NSCLC一线化疗联合恩度病例一般资料患者基本特患者基本特征征N=254性别 男168(66.1%)女86(33.9%)年龄 median(range)58(2378)65y187(73.6%)65y67(26.3%)吸烟145(57.1%)分期 IIIB47(18.5%)IV207(81.5%)ECOG 0188(74.0%)149(19.3%)217(6.7%)转移部位转移部位n n=254=254骨102(40.2%)胸膜转移/胸水85(33.5%)肺转移76(29.9%)脑61(24.0%)肝27(10.6%)心包25(9.8%)肾上腺23(9.1%)皮肤软组织14(5.5%)患者基本特征n=254组织学标本229(90.2%)只有细中位OS：4周期 11.8mn=55 4周期 31.2m p=0.004中位OS：4周期 9.5m n=83 4周期 19.9m p=0.025剔除剔除4 4周期前而未继续使用恩度治疗的病例周期前而未继续使用恩度治疗的病例EGFR分层分析分层分析EGFR状态对不同周期联合治疗的OS影响方健，方健，2014CSCO中位OS：4周期11.8m中位OS：4周期9.5m剔剔除剔除4 4周期前而未继续使用恩度治疗的病例周期前而未继续使用恩度治疗的病例:鳞癌鳞癌中位中位OSOS：44周期周期 11.8m11.8m n n=41 4=41 4周期周期 22.5m22.5m p p=0.000=0.000病理分型对不同周期联合治疗的OS影响方健，方健，2014CSCOu恩度的足周期应用表现出显著的生存增益，尤其在鳞癌、EGFR野生型或不清的患者更推荐长周期应用u足周期应用，不会增加治疗相关严重副反应剔除4周期前而未继续使用恩度治疗的病例:鳞癌中位OS：4初治晚期肺鳞癌初治晚期肺鳞癌PS评分：评分：0-2有可测量病灶有可测量病灶年龄年龄18-75岁岁性别不限性别不限GP方案方案,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案方案+恩度持续静脉泵注恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维恩度维持至持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未未PDPD初治晚期肺鳞癌GP方案,q21d*4-6周期GP方案+恩度持静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义副反应，但无统计学意义(P0.05)组别组别N（例）（例）白细胞减白细胞减少少血小板减血小板减少少心脏毒害心脏毒害 恶心呕吐恶心呕吐乏力乏力肝肾功能肝肾功能损害损害过敏反应过敏反应恩度组恩度组276115200对照组26710731020.1580.0010.9810.5340.2641.058p0.690.980.320.470.600.30静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例恩度主要不良反应心恩度恩度组和对照组组和对照组TTP分别为分别为8.3个月和个月和6.5月个月月个月,有统计学差异（有统计学差异（p=0.048）历史数据：全国历史数据：全国IV期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是是8.2个月个月GP+恩度恩度GP恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP)恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月,有统计恩度治疗晚期肺鳞癌小结p恩度期、IVIV期临床研究结果互相验证：恩度联合化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RRRR、TTPTTP，延长患者生存。p分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道。p恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ThoracicCancer,2013，4(4):440448.JThoracOncol.2011;6:11041109.JClinOncol.2002,20(21):4285-91.恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！恩度治疗晚期肺鳞癌小结恩度期、IV期临床研究结果互相验证总 结n抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。临床研究证实恩度联合已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。临床研究证实恩度联合化疗突破含铂一线化疗瓶颈，改写了晚期化疗突破含铂一线化疗瓶颈，改写了晚期NSCLC治疗图景！治疗图景！n尤其联合一线化疗治疗晚期肺鳞癌、非敏感突变型肺癌是安全尤其联合一线化疗治疗晚期肺鳞癌、非敏感突变型肺癌是安全有效的，恩度足周期治疗生存获益显著可长达有效的，恩度足周期治疗生存获益显著可长达20-30个月。个月。p泛靶点抗血管生成药物恩度足周期及维持治疗，将带来更大的泛靶点抗血管生成药物恩度足周期及维持治疗，将带来更大的获益。获益。总结抗肿瘤血管靶向治疗关键针对肿瘤微环境中的新生血管生成