药物非临床药代动力学研究技术指导原则医学课件

药物非临床药代动力学研究技药物非临床药代动力学研究技术指导原则术指导原则1药物非临床药代动力学研究技术指导原则1参考参考2014年5月13日起草且已颁布的药物非临床药代动力学研究技术指导原则。给出与药品注册工作指南（2005年3月颁布的指导原则）的区别之处。2参考2014年5月13日起草且已颁布的药物非临床药代动力学主要内容主要内容（一）概述（二）试验设计总体要求生物样品的分析方法研究项目3主要内容（一）概述3概述概述定定义义：通通过过体体外外和和动动物物体体内内的的研研究究方方法法，揭揭示示药药物物在在体体内内的的动动态态变变化化规规律律，获获得得药药物物的的基基本本药药代代动动力力学学参参数数，阐阐明明药药物物的的吸吸收收、分分布布、代代谢谢和和排排泄泄（ADME）的）的过程过程和和特征特征。研究意义：研究意义：1.评价评价药物制剂药物制剂特性和质量的重要依据。特性和质量的重要依据。2.阐明药物作用机制阐明药物作用机制，是，是药效和毒理研究药效和毒理研究动物选择的依据之一动物选择的依据之一。3.药物或活性代谢产物浓度数据及药代动力学参数是产生、决定或阐明药物或活性代谢产物浓度数据及药代动力学参数是产生、决定或阐明药药效或毒性效或毒性大小的基础，可提供药物对大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性靶器官效应（药效或毒性）。4.为设计和优化为设计和优化临床试验临床试验给药方案提供参考信息。给药方案提供参考信息。4概述定义：通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态（一）总体要求（一）总体要求1受受试试物物：采采用用工工艺艺相相对对稳稳定定、纯纯度度和和杂杂质质含含量量能能反反映映临临床床试试验验拟拟用用样样品品和和/或或上上市市样样品品质质量量和和安安全全性性的的样样品品。名名称称、来来源源、批批号号、含含量量（或或规规格格）、保保存存条条件件、有有效效期及配制方法等，并提供质量检验报告。期及配制方法等，并提供质量检验报告。2试验动物：试验动物：成年和健康成年和健康。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择原则：动物选择原则：（1）首首选选动动物物：在在考考虑虑与与人人体体药药代代动动力力学学性性质质相相关关性性的的前前提提下下，尽尽可可能能选选择择与与毒毒理学和药效学研究相同的动物理学和药效学研究相同的动物。（体外模型比较动物与人代谢的种属差异性体外模型比较动物与人代谢的种属差异性）（2）尽尽量量在在动动物物清清醒醒状状态态下下进进行行试试验验，最最好好从从同同一一动动物物多多次次采采样样获获取取药药代代动动力力学学参数。参数。（3）创创新新性性药药物物应应选选用用两两种种或或两两种种以以上上的的动动物物（啮啮齿齿类类+非非啮啮齿齿类类）。其其他他药药物物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。（4）经口给药不宜选用兔等食草类动物经口给药不宜选用兔等食草类动物。3剂剂量量选选择择：动动物物体体内内药药代代动动力力学学研研究究应应设设置置至至少少三三个个剂剂量量组组，低低剂剂量量与与动动物物最最低低有有效效剂剂量量基基本本一一致致，中中、高高剂剂量量按按一一定定比比例例增增加加。（书书：高高剂剂量量最最好好接接近近最最大大耐耐受受剂量，中小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取）剂量，中小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取）4给药途径给药途径：尽可能与临床用药一致，尽可能与临床用药一致，也要兼顾药效学研究和毒理研究的给药途径。也要兼顾药效学研究和毒理研究的给药途径。5（一）总体要求1 受试物：采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能（二）生物样品的分析方法（二）生物样品的分析方法色色谱谱法法、放放射射性性同同位位素素标标记记法法、微微生生物物 学方法、学方法、免疫学方法。免疫学方法。方方法法学学验验证证是是生生物物样样品品分分析析的的基基础础。包包括括准准确确度度、精精密密度度、特特异异性性、灵灵敏敏度度、重重现现性性、稳稳定定性性等等研研究究；制制备备随随行行标标准准曲曲线线并并对对质质控控样样品品进进行行测测定定，确确保保生生物样品分析的可靠性物样品分析的可靠性。6（二）生物样品的分析方法色谱法、放射性同位素标记法、微生物 指导原则对指导原则对“生物生物样样品的分析品的分析”修改部分修改部分基本概念基本概念1.灵灵敏敏度度：主主要要通通过过测测定定定定量量下下限限样样品品的的准准确确度度和和精精密密度度来来表表征征。（书书：通过标准曲线表征，主要包括定量下限和浓度通过标准曲线表征，主要包括定量下限和浓度-响应函数）响应函数）2.介质改成为介质改成为基质：基质组分、生物基质、基质效应。基质：基质组分、生物基质、基质效应。分析方法验证分析方法验证1.特特异异性性：对对于于色色谱谱法法至至少少要要考考察察6个个不不同同个个体体空空白白生生物物样样品品色色谱谱图图、空空白白生生物物样样品品外外加加对对照照物物质质色色谱谱图图（注注明明浓浓度度）及及用用药药后后的的生生物物样样品品（注注明样品来源基质、用药后的时间）明样品来源基质、用药后的时间）色谱图。色谱图。2.精精密密度度：为为获获得得批批间间精精密密度度，应应至至少少3个个分分析析批批合合格格。（书书：连连续续3个个分析批）分析批）3.稀稀释释可可靠靠性性：样样品品稀稀释释不不应应影影响响准准确确度度和和精精密密度度。准准确确度度和和精精密密度度应应在在15%之内。稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数。之内。稀释的可靠性应该覆盖试验样品所用的稀释倍数。4.残残留留：方方法法开开发发期期间间应应使使残残留留最最小小化化。方方法法验验证证期期间间应应通通过过检检测测标标准准曲曲线线定定量量上上限限浓浓度度后后测测定定空空白白样样品品来来确确定定其其残残留留，通通常常残残留留应应不不大大于于定定量量下下限限的的20%。生生物物样样品品分分析析期期间间也也应应进进行行残残留留检检测测，如如在在测测定定高高浓浓度度样品后和分析下一个样品之前测定空白样品。样品后和分析下一个样品之前测定空白样品。5.组组织织分分布布样样品品：组组织织分分布布样样品品由由于于每每种种组组织织样样本本数数目目少少，所所以以其其分分析析方方法法只只需需验验证证选选择择性性、日日内内精精密密度度和和准准确确度度等等。通通常常选选择择一一两两种种代代表表性性组织进组织进行分析方法行分析方法验证验证。7指导原则对“生物样品的分析”修改部分基本概念7生物样品分析方法的应用生物样品分析方法的应用每每个个分分析析批批应应建建立立标标准准曲曲线线，随随行行测测定定高高、中中、低低3个个浓浓度度的的质质控控样样品品，每每个个浓浓度度至至少少双双样样本本，并并应应均均匀匀分分布布在在未未知知样样品品测测试试顺顺序序中中。当当一一个个分分析析批批中中未未知知样样品品数数目目较较多多时时，应应增增加加各各浓浓度度质质控控样样品品数数，使使质质控控样样品品数数大大于于未未知知样样品品总总数数的的5%。质质控控样样品品测测定定结结果果的的偏偏差差一一般般应应小小于于15%（书书：低低浓浓度度点点偏偏差差一一般般应应小小于于20%），最多允许最多允许1/3质控样品的结果超限，但不能在同一浓度中出现。质控样品的结果超限，但不能在同一浓度中出现。同同一一天天内内进进行行不不同同组组织织样样品品测测试试时时，用用代代表表性性组组织织作作为为基基质质建建立立标标准准曲曲线线，但但质质控控样样品品应应采采用用目目标标空空白白组组织织制制备备。根根据据当当日日标标准准曲曲线线计计算算质质控控样样品品的的浓浓度度，若若相相对对偏偏差差在在 15%之之内内，则则可可共共用用一一条条标标准准曲曲线线，否否则则采采用用与与待待测测组组织织样样品品相相同同的的空白组织建立标准曲线。空白组织建立标准曲线。8指导原则对指导原则对“生物生物样样品的分析品的分析”修改部分修改部分生物样品分析方法的应用8指导原则对“生物样品的分析”修改部分（三）（三）研究研究项项目目血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线吸收吸收分布分布排泄排泄与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合生物转化生物转化药物代谢酶及转运体研究药物代谢酶及转运体研究物质平衡物质平衡9创新型药物创新型药物（三）研究项目血药浓度-时间曲线9创新型药物（三）（三）研究项目研究项目1.血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线1.1受受试试动动物物数数：以以药药-时时曲曲线线的的每每个个采采样样点点不不少少于于5个个数数据据计计算算所所需需动动物物数数。受受试试动动物物采采用用雌雌雄雄各各半半。（书书：最最好好从从同同一一受受试试动动物物个个体体取取样样，如如由由多多只只动动物物的的数数据据共共同同构构成成一条血药浓度一条血药浓度-时间曲线，需增加动物数，以反映个体差异对结果的影响时间曲线，需增加动物数，以反映个体差异对结果的影响）1.2采样点采样点*：（1）给药前需采血作为空白样品。给药前需采血作为空白样品。（2）采采样样时时间间点点的的设设计计应应兼兼顾顾药药物物的的吸吸收收相相、平平衡衡相相（峰峰浓浓度度Cmax附附近近）和和消消除除相相。一一般般在在吸吸收收相相至至少少需需要要23个个采采样样点点，对对于于吸吸收收快快的的血血管管外外给给药药药药物物，避避免免第第一一个个点点是是Cmax；在在Cmax附近需要附近需要3个时间点个时间点；消除相需要消除相需要46个采样点个采样点。（3）整个采样时间应持续到整个采样时间应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为个半衰期，或持续到血药浓度为Cmax的的1/101/20。（4）注注意意采采血血途途径径和和整整个个试试验验周周期期的的采采血血总总量量不不影影响响动动物物的的正正常常生生理理功功能能和和血血液液动动力力学学，一一般般不不超超过过动动物物总总血血量量的的1520%。例例如如，每每只只大大鼠鼠24h内内采采血血总总量量不不宜宜超超过过2mL。在采血方式上，同时也要兼顾动物福利。在采血方式上，同时也要兼顾动物福利。10（三）研究项目血药浓度-时间曲线10（三）（三）研究项目研究项目1.3口口服服给给药药：给给药药前前应应禁禁食食12小小时时以以上上，以以排排除除食食物物对对药药物物吸收的影响。吸收的影响。1.4多次（重复）给药多次（重复）给药对对于于临临床床需需长长期期给给药药或或有有蓄蓄积积倾倾向向的的药药物物，应应考考虑虑进进行行多多次次（重复）给药的药代动力学研究。（重复）给药的药代动力学研究。多次给药试验时多次给药试验时,一般可选用一个剂量一般可选用一个剂量(有效剂量有效剂量)。1.5血药浓度测定血药浓度测定1.6药代动力学参数药代动力学参数静静脉脉注注射射给给药药：消消除除半半衰衰期期（t1/2）、表表观观分分布布容容积积（Vd）、药药-时曲线下面积（时曲线下面积（AUC）、清除率（）、清除率（CL）等参数值）等参数值。血血管管外外给给药药：上上述述参参数数、峰峰浓浓度度（Cmax）和和达达峰峰时时间间（Tmax）等，以反映药物吸收、消除的规律。等，以反映药物吸收、消除的规律。统统计计矩矩参参数数，如如:平平均均滞滞留留时时间间（MRT）、AUC(0-t)和和AUC(0-)等，等，以以描述药物药代动力学特征描述药物药代动力学特征。11（三）研究项目1.3 口服给药：给药前应禁食12小时以上，以（三）（三）研究研究项项目目1.7应提供的数据应提供的数据1.7.1单次给药单次给药各个受试动物的药各个受试动物的药-时数据及曲线和各组平均值、标准差及曲线。时数据及曲线和各组平均值、标准差及曲线。各个受试动物的主要药代动力学参数及各组平均值、标准差。各个受试动物的主要药代动力学参数及各组平均值、标准差。对受试物单次给药非临床药代动力学的规律和特点进行讨论和评价。对受试物单次给药非临床药代动力学的规律和特点进行讨论和评价。1.7.2多次（重复）给药多次（重复）给药各各个个受受试试动动物物首首次次给给药药后后的的药药-时时数数据据及及曲曲线线和和主主要要药药代代动动力力学学参参数数及及各各组组平平均均值、标准差和曲线值、标准差和曲线。各个受试动物的各个受试动物的3次稳态谷浓度数据及各组平均值、标准差。次稳态谷浓度数据及各组平均值、标准差。各各个个受受试试动动物物血血药药浓浓度度达达稳稳态态后后末末次次给给药药的的药药-时时数数据据和和曲曲线线和和主主要要药药代代动动力力学学参数，及各组平均值、标准差和曲线。参数，及各组平均值、标准差和曲线。比较首次与末次给药的药比较首次与末次给药的药-时曲线和有关参数。时曲线和有关参数。对受试物多次给药非临床药代动力学的规律和特点进行讨论和评价。对受试物多次给药非临床药代动力学的规律和特点进行讨论和评价。12（三）研究项目1.7 应提供的数据12（三）（三）研究项目研究项目2.吸收吸收经经口口给给药药的的新新药药，进进行行整整体体动动物物试试验验时时应应尽尽可可能能同同时时进进行行血血管管内内给给药药的的试验，提供试验，提供绝对生物利用度。绝对生物利用度。如如有有必必要要，可可进进行行体体外外细细胞胞试试验验、在在体体或或离离体体肠肠道道吸吸收收试试验验等等以以阐阐述述药药物的吸收特性。物的吸收特性。对对于于其其他他血血管管外外给给药药的的药药物物及及某某些些改改变变剂剂型型的的药药物物，应应根根据据立立题题目目的的，提提供供绝绝对对生生物物利利用用度度或或相相对对生生物物利利用用度度。建建议议采采用用非非啮啮齿齿类类动动物物自自身身交交叉试验设计，用同一受试动物比较生物利用度。叉试验设计，用同一受试动物比较生物利用度。生物利用度：指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种度量。生物利用度：指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种度量。绝对生物利用度：用非血管途径给药的药时曲线下面积与该药参比制剂绝对生物利用度：用非血管途径给药的药时曲线下面积与该药参比制剂静注给药的静注给药的AUC的比值，以百分率表示的比值，以百分率表示。相对生物利用度：用相同途径给药的试验制剂与参比制剂的药时曲线下相对生物利用度：用相同途径给药的试验制剂与参比制剂的药时曲线下面积的比值。面积的比值。13（三）研究项目2.吸收13（三）（三）研究研究项项目目3.分布分布大大鼠鼠或或小小鼠鼠，必必要要时时可可选选择择非非啮啮齿齿类类动动物物（书书：选选用用大大鼠鼠或或小小鼠鼠做做组组织织分布试验较为方便）分布试验较为方便）选择一个剂量（有效剂量）选择一个剂量（有效剂量）给给药药后后，至至少少测测定定药药物物及及主主要要代代谢谢产产物物在在心心、肝肝、脾脾、肺肺、肾肾、胃胃肠肠道道、生生殖殖腺腺、脑脑、体体脂脂、骨骨骼骼肌肌等等组组织织的的浓浓度度。必必要要时时建建立立和和说说明明血血药药浓浓度度与靶组织药物浓度的关系。与靶组织药物浓度的关系。参参考考药药-时时曲曲线线的的变变化化趋趋势势，选选择择至至少少3个个时时间间点点分分别别代代表表吸吸收收相相、平平衡衡相相和和消消除除相相的的药药物物分分布布。若若某某组组织织的的药药物物或或代代谢谢产产物物浓浓度度较较高高，应应增增加加观观测测点点，进进一一步步研研究究该该组组织织中中药药物物消消除除的的情情况况。每每个个时时间间点点，一一般般应应有有6个动物个动物（雌雄各半）（雌雄各半）的数据。的数据。可考虑进行多次给药后特定组织的药物浓度研究：可考虑进行多次给药后特定组织的药物浓度研究：进行组织分布试验，必须注意取样的代表性和一致性。进行组织分布试验，必须注意取样的代表性和一致性。14（三）研究项目3.分布14（三）（三）研究项目研究项目4.排泄排泄同同时时提提供供啮啮齿齿类类和和非非啮啮齿齿类类动动物物的的排排泄泄数数据据，啮啮齿齿类类每每个个性性别别3只只动动物物，非啮齿类每个性别非啮齿类每个性别23只动物只动物。（书：大鼠或小鼠）。（书：大鼠或小鼠）4.1尿尿和和粪粪的的药药物物排排泄泄：将将动动物物放放入入代代谢谢笼笼内内，选选定定一一个个有有效效剂剂量量给给药药后后，按按一一定定的的时时间间间间隔隔分分段段收收集集尿尿或或粪粪的的全全部部样样品品，直直至至收收集集到到的的样样品品中中药药物物和和主主要要代代谢谢产产物物低低于于定定量量下下限限或或小小于于给给药药量量的的1%。粪粪样样品品收收集集后后按按一一定定比比例例制制成成匀匀浆浆，记记录录总总重重量量或或体体积积，取取部部分分尿尿或或粪粪样样品品进进行行药药物物和和主主要要代代谢谢产产物物浓浓度度测测定定或或代代谢谢产产物物谱谱分分析析，计计算算药药物物和和主主要要代代谢谢产产物物经经此此途径排泄的速率及排泄量。每个时间段至少有途径排泄的速率及排泄量。每个时间段至少有5只只动物的试验数据。动物的试验数据。采采样样时时间间点点：采采取取给给药药前前尿尿及及粪粪样样，参参考考预预实实验验的的结结果果，设设计计给给药药后后收收集集样样品品的的时时间间点点，包包括括药药从从尿尿或或粪粪中中开开始始排排泄泄、排排泄泄高高峰峰及及排排泄泄结结束束的的全过程）全过程）4.2胆胆汁汁排排泄泄：一一般般在在动动物物麻麻醉醉下下作作胆胆管管插插管管引引流流，待待动动物物清清醒醒且且手手术术完完全全恢恢复复后后给给药药，并并以以合合适适的的时时间间间间隔隔分分段段收收集集胆胆汁汁，进进行行药药物物和和主主要要代代谢产物谢产物测定。测定。（书：大鼠在乙醚麻醉下）（书：大鼠在乙醚麻醉下）4.3记记录录药药物物及及主主要要代代谢谢产产物物自自粪粪、尿尿、胆胆汁汁排排出出的的速速度度及及总总排排出出量量（占占总给药量的百分比），提供物质平衡的数据。总给药量的百分比），提供物质平衡的数据。15（三）研究项目4.排泄15（三）（三）研究项目研究项目5.与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合建建议议根根据据药药理理毒毒理理研研究究所所采采用用的的动动物物种种属属，进进行行动动物物与与人人血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率比比较试验。较试验。采采用用方方法法：平平衡衡透透析析法法、超超过过滤滤法法、分分配配平平衡衡法法、凝凝胶胶过过滤滤法法、色色谱谱法法等等。可可选选择择使使用用一一种种方方法法进进行行至至少少3个个浓浓度度（包包括括有有效效浓浓度度）的的血血浆浆蛋蛋白白结结合合试试验验，每每个个浓浓度度至至少少重重复复试试验验次次，以以了了解解药药物物与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率以以及及可可能能存存在的浓度依赖性和血浆蛋白结合率的种属差异。在的浓度依赖性和血浆蛋白结合率的种属差异。对对血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高，且且安安全全范范围围窄窄的的药药物物，（书书：对对蛋蛋白白结结合合率率高高于于90%的的药药物物）建建议议开开展展体体外外药药物物竞竞争争结结合合试试验验，即即选选择择临临床床上上有有可可能能合合并并使使用的高蛋白结合率药物，考察对所研究药物蛋白结合率的影响。用的高蛋白结合率药物，考察对所研究药物蛋白结合率的影响。16（三）研究项目5.与血浆蛋白的结合16（三）（三）研究项目研究项目6.生物转化生物转化-创新型药物创新型药物临临床床前前可可先先采采用用色色谱谱方方法法或或放放射射性性同同位位素素标标记记方方法法分分析析和和分分离离可可能能存存在的代谢产物，并用色谱在的代谢产物，并用色谱-质谱联用等方法初步推测其结构。质谱联用等方法初步推测其结构。体体内内药药物物生生物物转转化化可可考考虑虑与与药药-时时曲曲线线和和排排泄泄试试验验同同时时进进行行，应应用用这这些些试验采集的样品进行代谢产物的鉴定及浓度测定。试验采集的样品进行代谢产物的鉴定及浓度测定。建议在早期非临床药代动力学研究时，进行药物建议在早期非临床药代动力学研究时，进行药物体外体外代谢试验。代谢试验。尽尽早早考考察察药药效效和和毒毒性性试试验验所所用用的的实实验验动动物物与与人人体体代代谢谢的的差差异异。考考虑虑这这种种代代谢谢的的种种属属差差异异是是否否会会影影响响到到其其药药效效和和毒毒性性，并并以以此此作作为为药药效效和和毒毒性试验动物选择的依据。性试验动物选择的依据。17（三）研究项目6.生物转化-创新型药物17（三）（三）研究项目研究项目7.药物代谢酶及转运体研究药物代谢酶及转运体研究-创新型药物创新型药物体体外外试试验验体体系系是是评评价价药药物物代代谢谢酶酶和和转转运运体体作作用用机机制制，结结合合体体内内试试验验，综综合评价药物的处置过程。合评价药物的处置过程。非非临临床床ADME研研究究应应主主要要采采用用人人源源化化材材料料（如如：人人肝肝微微粒粒体体、肝肝S9、原原代肝细胞及代肝细胞及P450重组酶等），鉴定药物是否是代谢酶的底物或抑制剂。重组酶等），鉴定药物是否是代谢酶的底物或抑制剂。具具有有重重要要临临床床意意义义的的外外排排和和摄摄入入转转运运体体主主要要包包括括P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3和和OCT2等等，建建议议针针对对这这些些转转运运体体进行研究。进行研究。考考虑虑代代谢谢酶酶与与转转运运体体之之间间的的相相互互影影响响及及潜潜在在的的相相互互作作用用、人人特特异异性性代代谢谢产物的评估等。产物的评估等。18（三）研究项目7.药物代谢酶及转运体研究-创新型药物18（三）（三）研究项目研究项目8.物质平衡物质平衡-创新型药物创新型药物临床前和临床早期，毒性剂量和有效治疗剂量范围确定临床前和临床早期，毒性剂量和有效治疗剂量范围确定时，时，运用放射性标记化合物运用放射性标记化合物，收集收集动物和人体粪、尿以及胆汁动物和人体粪、尿以及胆汁以研究药物的物质平衡。以研究药物的物质平衡。这这些些研研究究能能够够获获得得化化合合物物的的排排泄泄途途径径和和排排泄泄速速率率等等信信息息，而而且且有有助助于于代代谢谢产产物物的的性性质质鉴鉴定定，并并通通过过有有限限的的数数据据比比较较它它们们的的体体内内吸吸收和分布特点收和分布特点。19（三）研究项目8.物质平衡-创新型药物19研究项目：研究项目：（1）血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线：不少于不少于5个个、雌雄各半雌雄各半、同一受试动物个体取样；同一受试动物个体取样；采样点采样点*；给给药剂量。药剂量。（2）吸收：）吸收：提供绝对生物利用度或相对生物利用度提供绝对生物利用度或相对生物利用度。建议采用非啮齿类动物自身交叉试建议采用非啮齿类动物自身交叉试验设计，用同一受试动物比较生物利用度。验设计，用同一受试动物比较生物利用度。（3）分布：）分布：大鼠或小鼠大鼠或小鼠，必要时可必要时可选择选择非啮齿类动物（书：选用大鼠或小鼠做组织分布非啮齿类动物（书：选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便）试验较为方便）；主要代谢产物主要代谢产物。（4）排泄：）排泄：同时提供啮齿类和非啮齿类动物的排泄数据，啮齿类每个性别同时提供啮齿类和非啮齿类动物的排泄数据，啮齿类每个性别3只动物，非只动物，非啮齿类每个性别啮齿类每个性别23只动物只动物（书：大鼠或小鼠）；（书：大鼠或小鼠）；主要代谢产物主要代谢产物。体外模型：动物选择、吸收、体外模型：动物选择、吸收、生物转化生物转化、与血浆蛋白的结合与血浆蛋白的结合、药物代谢酶及转运体研药物代谢酶及转运体研究究。药理、毒理学研究：动物选择、药理、毒理学研究：动物选择、剂量选择剂量选择、给药途径给药途径、分布分布、与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合。20重要内容小结重要内容小结研究项目：20重要内容小结