药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药课件

药物遗传学讲义药物遗传学和临床药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药用药药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药药物遗传学讲义药物遗传学和临床用药1个体化治疗个体化治疗个体化治疗个体化治疗Individualized Therapy Individualized Therapy Tailored TherapyTailored Therapy个体化治疗个体化治疗2为何要进行个体化给药？为何要进行个体化给药？uu药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的基础上，并药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的基础上，并药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的基础上，并药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的基础上，并不适于每不适于每不适于每不适于每一个人（特别是特殊人群）。一个人（特别是特殊人群）。一个人（特别是特殊人群）。一个人（特别是特殊人群）。uu不同种族药动学参数有差异不同种族药动学参数有差异不同种族药动学参数有差异不同种族药动学参数有差异uu剂量和其产生剂量和其产生剂量和其产生剂量和其产生的药理强度乃至疗效受诸多因素的影响，的药理强度乃至疗效受诸多因素的影响，的药理强度乃至疗效受诸多因素的影响，的药理强度乃至疗效受诸多因素的影响，存在很大的存在很大的存在很大的存在很大的个体差异个体差异个体差异个体差异不同个体药物治疗的有效率与毒性有极大差异不同个体药物治疗的有效率与毒性有极大差异不同个体药物治疗的有效率与毒性有极大差异不同个体药物治疗的有效率与毒性有极大差异不同疾病药物治疗的有效率与毒性有极大不同疾病药物治疗的有效率与毒性有极大不同疾病药物治疗的有效率与毒性有极大不同疾病药物治疗的有效率与毒性有极大差异差异差异差异为何要进行个体化给药？药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的为何要进行个体化给药？药动学参数常常是建立在健康的年轻成人的3不同类型疾病的临床有效率不同类型疾病的临床有效率早老性痴呆早老性痴呆早老性痴呆早老性痴呆(Alzheimers(Alzheimers）3030止痛止痛止痛止痛(Analgesics)(Analgesics)8080哮喘哮喘哮喘哮喘(Asthma)(Asthma)6060心律失常心律失常心律失常心律失常(Cardiac anythmias)(Cardiac anythmias)6060抑郁症抑郁症抑郁症抑郁症(Depression)(Depression)6262糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病(Diabetes)(Diabetes)5757丙肝丙肝丙肝丙肝(HCV)(HCV)4747肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤(Oncology)(Oncology)2424骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症骨质疏松症(Osteoporosis)(Osteoporosis)4848风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)(Rheumatoid arthritis)5050精神分裂症精神分裂症精神分裂症精神分裂症(Schizophrenia)(Schizophrenia)6060药物的严重副作用和致死副作用的发生率分别为药物的严重副作用和致死副作用的发生率分别为6.7%和和0.32%药物药物副作用在死因排列中位居肺炎和糖尿病之前副作用在死因排列中位居肺炎和糖尿病之前,列第列第46位位药物的药效和毒性存在个体差异的潜在原因有药物的药效和毒性存在个体差异的潜在原因有50%为个体的遗传差异为个体的遗传差异Spear BB,et al.TRENDS in Molecular Medicine 7(5):202.2001不同类型疾病的临床有效率早老性痴呆不同类型疾病的临床有效率早老性痴呆(Alzheimers）4排名排名WHO中国中国美国美国加拿大加拿大1冠心病恶性肿瘤心脏病恶性肿瘤2中风心脏病恶性肿瘤心脏病3下呼吸道感染脑血管病慢性呼吸系统疾病慢性下呼吸道疾病4慢性阻塞性肺病呼吸系统疾病脑血管病事故（意外受伤）5腹泻损伤及中毒事故（意外受伤）糖尿病6艾滋病内分泌、营养和代谢疾病阿尔茨海默氏病阿尔茨海默氏病7气管、支气管癌和肺癌消化系统疾病糖尿病流感8糖尿病神经系统疾病肾炎、肾病综合征肺炎9道路交通事故泌尿生殖系统疾病流感肾脏疾病10早产传染病自杀自杀死亡原因排名死亡原因排名医疗事故医疗事故/医疗差错医疗差错 一般排在死亡原因的前一般排在死亡原因的前10名，甚至可以在车祸、乳名，甚至可以在车祸、乳腺癌和艾滋病之前腺癌和艾滋病之前Time周刊，周刊，1999排名排名WHO中国美国加拿大中国美国加拿大1冠心病恶性肿瘤心脏病恶性肿瘤冠心病恶性肿瘤心脏病恶性肿瘤2中风中风5个体化药物治疗涉及的领域个体化药物治疗涉及的领域个体化药物治疗涉及的领域个体化药物治疗涉及的领域6Obama(2007.3)Obama(2007.3)基因和个体化医疗法案基因和个体化医疗法案基因和个体化医疗法案基因和个体化医疗法案个人基因信息服务公司个人基因信息服务公司23andme23andmeuu提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务提供有趣的特征报告、祖先来源和基因比对服务uu特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告特点：提供基于基因结果的网络社区交流。并提供疾病与健康的研究报告DNA DirectDNA Directuu虚拟的基因医药店虚拟的基因医药店虚拟的基因医药店虚拟的基因医药店uu给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议给患者及其医生提供如何改善健康、降低风险的建议NavigenicsNavigenicsuu为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划为客户提供十几种常见疾病的患病机率；提供健康生活的个人计划uu特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值特点：与传统医学界形成广泛的合作，在医学上具有临床价值黄卡专利黄卡专利黄卡专利黄卡专利基于遗传信息的个体化服务 大势所趋Obama(2007.3)基于遗传信息的个体化服务基于遗传信息的个体化服务 7个体化给药的遗传因素个体化给药的遗传因素基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性药酶基因多态性药酶基因多态性药酶基因多态性药酶基因多态性药物作用靶点的遗传多态性药物作用靶点的遗传多态性药物作用靶点的遗传多态性药物作用靶点的遗传多态性药物其他体内途径涉及基因的多态性药物其他体内途径涉及基因的多态性药物其他体内途径涉及基因的多态性药物其他体内途径涉及基因的多态性药物效应的多基因决定因素药物效应的多基因决定因素药物效应的多基因决定因素药物效应的多基因决定因素上游基因对下游基因的调节作用上游基因对下游基因的调节作用上游基因对下游基因的调节作用上游基因对下游基因的调节作用基因之间的相互作用基因之间的相互作用基因之间的相互作用基因之间的相互作用个体化给药的遗传因素基因多态性个体化给药的遗传因素基因多态性8与与ADR相关的遗传变异相关的遗传变异药物药物药物药物药物类别药物类别药物类别药物类别不良反应不良反应不良反应不良反应基因或蛋白质基因或蛋白质基因或蛋白质基因或蛋白质心血管心血管心血管心血管药物药物药物药物肝素肝素肝素肝素肝素引起的血小板减少症肝素引起的血小板减少症肝素引起的血小板减少症肝素引起的血小板减少症FCRIIFCRIIACEACE抑制剂抑制剂抑制剂抑制剂药物引起的咳嗽药物引起的咳嗽药物引起的咳嗽药物引起的咳嗽BDKRB2BDKRB2普鲁卡因胺，胼酞嗪普鲁卡因胺，胼酞嗪普鲁卡因胺，胼酞嗪普鲁卡因胺，胼酞嗪药物引起的狼疮药物引起的狼疮药物引起的狼疮药物引起的狼疮NAT2NAT2抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药抗心律失常药QTQT延长和尖端扭转型室性心动过速延长和尖端扭转型室性心动过速延长和尖端扭转型室性心动过速延长和尖端扭转型室性心动过速HERG,KvLQT1,Mink,M1RP1HERG,KvLQT1,Mink,M1RP1华法令华法令华法令华法令机能性出血风险机能性出血风险机能性出血风险机能性出血风险CYP2C9CYP2C9精神药精神药精神药精神药物物物物抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药迟发性运动障碍，急性迟发性运动障碍，急性迟发性运动障碍，急性迟发性运动障碍，急性akathesiaakathesiaADRD2,ADRD3,ADRD5,ADRD2,ADRD3,ADRD5,CYP2D6CYP2D6乙醇乙醇乙醇乙醇乙醇依赖乙醇依赖乙醇依赖乙醇依赖ADH3ADH3左多巴左多巴左多巴左多巴药物导致的运动功能障碍和幻觉药物导致的运动功能障碍和幻觉药物导致的运动功能障碍和幻觉药物导致的运动功能障碍和幻觉二乙嗪，二乙嗪，二乙嗪，二乙嗪，ADRD5ADRD5其它其它其它其它巯基嘌呤巯基嘌呤巯基嘌呤巯基嘌呤ThiopurinesThiopurines骨髓抑制；继发瘤骨髓抑制；继发瘤骨髓抑制；继发瘤骨髓抑制；继发瘤TPMT(TPMT(硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶)药薯药薯药薯药薯 irinotecanirinotecan实体瘤实体瘤实体瘤实体瘤UGT1A1UGT1A1（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）阿巴卡韦阿巴卡韦阿巴卡韦阿巴卡韦超敏反应超敏反应超敏反应超敏反应MHCMHC蛋白蛋白蛋白蛋白红霉素，特非那定等红霉素，特非那定等红霉素，特非那定等红霉素，特非那定等QTQT延长和尖端扭转型室性心动过速延长和尖端扭转型室性心动过速延长和尖端扭转型室性心动过速延长和尖端扭转型室性心动过速HERG,KvLQT1,Mink,M1RP1HERG,KvLQT1,Mink,M1RP1麻醉剂麻醉剂麻醉剂麻醉剂恶性高热恶性高热恶性高热恶性高热RYR1RYR1口服避孕药口服避孕药口服避孕药口服避孕药药物导致的血栓静脉炎药物导致的血栓静脉炎药物导致的血栓静脉炎药物导致的血栓静脉炎F2,F5F2,F5与与ADR相关的遗传变异药物药物类别不良反应基因或蛋白质心血管相关的遗传变异药物药物类别不良反应基因或蛋白质心血管9药效与遗传变异药效与遗传变异药物反应药物反应药物反应药物反应药物药物药物药物基因基因基因基因降血压降血压降血压降血压ACEACE抑制剂，抑制剂，抑制剂，抑制剂，阻断剂，噻嗪类利阻断剂，噻嗪类利阻断剂，噻嗪类利阻断剂，噻嗪类利尿剂，血管紧张素受体阻断剂尿剂，血管紧张素受体阻断剂尿剂，血管紧张素受体阻断剂尿剂，血管紧张素受体阻断剂ACEACE,ADRB1,GNAS1,ADRB1,GNAS1,GNB3,AGTR1,ADD1GNB3,AGTR1,ADD1支气管扩张支气管扩张支气管扩张支气管扩张22激动剂，白三烯修饰剂激动剂，白三烯修饰剂激动剂，白三烯修饰剂激动剂，白三烯修饰剂ADRB2,ALOX5ADRB2,ALOX5心血管降脂心血管降脂心血管降脂心血管降脂他汀他汀他汀他汀(Statins)(Statins)，费雷特，费雷特，费雷特，费雷特APOEAPOE,CETP,TCF20,CETP,TCF20抗血小板效应抗血小板效应抗血小板效应抗血小板效应阿斯匹林，糖蛋白阿斯匹林，糖蛋白阿斯匹林，糖蛋白阿斯匹林，糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa抑制抑制抑制抑制剂剂剂剂ITGB3ITGB3抗抑郁效应抗抑郁效应抗抑郁效应抗抑郁效应抗抑郁剂抗抑郁剂抗抑郁剂抗抑郁剂(五羟色胺再摄取抑制剂五羟色胺再摄取抑制剂五羟色胺再摄取抑制剂五羟色胺再摄取抑制剂SSRIsSSRIs、三环类抗抑郁药、三环类抗抑郁药、三环类抗抑郁药、三环类抗抑郁药TCAs)TCAs)5HTT5HTT,GNB3,GNB3安定效应安定效应安定效应安定效应典型或非典型抗精神病药典型或非典型抗精神病药典型或非典型抗精神病药典型或非典型抗精神病药ADRD2,ADRD3,ADRD2,ADRD3,ADRD4ADRD4,5HT2A,5HT2A,5HT65HT6,5HTT5HTT等等等等镇痛镇痛镇痛镇痛可待因，氧可酮，氢可酮，曲马多可待因，氧可酮，氢可酮，曲马多可待因，氧可酮，氢可酮，曲马多可待因，氧可酮，氢可酮，曲马多CYP2D6CYP2D6ParkinsonParkinson症改善症改善症改善症改善左多巴左多巴左多巴左多巴ADRD5,ParkinADRD5,ParkinAlzheimerAlzheimer症改善症改善症改善症改善塔克林塔克林塔克林塔克林APOEAPOE药效与遗传变异药物反应药物基因降血压药效与遗传变异药物反应药物基因降血压ACE抑制剂，抑制剂，阻断剂，阻断剂，10酶酶酶酶多态性频率多态性频率多态性频率多态性频率药物药物药物药物药物反应药物反应药物反应药物反应P450P450酶系酶系酶系酶系CYP2C9CYP2C91414 28%(28%(杂合杂合杂合杂合)0.20.2 1%(1%(纯合纯合纯合纯合)WarfarinWarfarin出血出血出血出血甲磺丁脲甲磺丁脲甲磺丁脲甲磺丁脲苯妥英苯妥英苯妥英苯妥英格列甲嗪格列甲嗪格列甲嗪格列甲嗪氯沙坦氯沙坦氯沙坦氯沙坦低血糖低血糖低血糖低血糖苯妥英中毒苯妥英中毒苯妥英中毒苯妥英中毒低血糖低血糖低血糖低血糖降低降压利尿效果降低降压利尿效果降低降压利尿效果降低降压利尿效果CYP2D6CYP2D65 5 10%(PM)10%(PM)1 1 10%(EM)10%(EM)抗心律不齐药抗心律不齐药抗心律不齐药抗心律不齐药促心律失常和其它毒性促心律失常和其它毒性促心律失常和其它毒性促心律失常和其它毒性抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗抑郁药抗精神病药抗精神病药抗精神病药抗精神病药-肾上腺素能受体拮抗剂肾上腺素能受体拮抗剂肾上腺素能受体拮抗剂肾上腺素能受体拮抗剂阿片样物质阿片样物质阿片样物质阿片样物质PMPM中毒，中毒，中毒，中毒，EMEM无效无效无效无效迟发性运动障碍迟发性运动障碍迟发性运动障碍迟发性运动障碍增加增加增加增加-阻断阻断阻断阻断作为镇痛药的可待因无效，作为镇痛药的可待因无效，作为镇痛药的可待因无效，作为镇痛药的可待因无效，麻醉副作用，依赖麻醉副作用，依赖麻醉副作用，依赖麻醉副作用，依赖CYP2C19CYP2C193 3 6%(6%(白人白人白人白人)8 8 23%(23%(亚洲人亚洲人亚洲人亚洲人)奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑奥美拉唑给予克拉霉素有较高治疗率给予克拉霉素有较高治疗率给予克拉霉素有较高治疗率给予克拉霉素有较高治疗率安定安定安定安定延长镇静延长镇静延长镇静延长镇静二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶二氢嘧啶脱氢酶0.1%0.1%氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶神经毒性，骨髓中毒性神经毒性，骨髓中毒性神经毒性，骨髓中毒性神经毒性，骨髓中毒性血浆假胆碱脂酶血浆假胆碱脂酶血浆假胆碱脂酶血浆假胆碱脂酶1.5%1.5%司可林司可林司可林司可林延长呼吸暂停延长呼吸暂停延长呼吸暂停延长呼吸暂停N-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶乙酰基转移酶乙酰基转移酶(NAT)(NAT)4040 70%(70%(白人白人白人白人)1010 20%(20%(亚洲亚洲亚洲亚洲)磺胺类药磺胺类药磺胺类药磺胺类药超敏反应超敏反应超敏反应超敏反应氨萘非特氨萘非特氨萘非特氨萘非特普鲁卡因胺，肼苯哒嗪，异烟肼普鲁卡因胺，肼苯哒嗪，异烟肼普鲁卡因胺，肼苯哒嗪，异烟肼普鲁卡因胺，肼苯哒嗪，异烟肼马勒兰毒性马勒兰毒性马勒兰毒性马勒兰毒性(快乙酰化者快乙酰化者快乙酰化者快乙酰化者)药物引发的红斑狼疮药物引发的红斑狼疮药物引发的红斑狼疮药物引发的红斑狼疮硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶硫代嘌呤甲基转移酶(TPMT)(TPMT)0.3%0.3%乐疾宁，硫鸟嘌呤，偶氮硫代嘌乐疾宁，硫鸟嘌呤，偶氮硫代嘌乐疾宁，硫鸟嘌呤，偶氮硫代嘌乐疾宁，硫鸟嘌呤，偶氮硫代嘌呤呤呤呤骨髓中毒性骨髓中毒性骨髓中毒性骨髓中毒性烟草致癌物解毒酶烟草致癌物解毒酶烟草致癌物解毒酶烟草致癌物解毒酶1010 15%15%药薯药薯药薯药薯腹泻，骨髓抑制腹泻，骨髓抑制腹泻，骨髓抑制腹泻，骨髓抑制临床上重要的影响药物代谢的药酶遗传多样性临床上重要的影响药物代谢的药酶遗传多样性临床上重要的影响药物代谢的药酶遗传多样性临床上重要的影响药物代谢的药酶遗传多样性酶多态性频率药物药物反应酶多态性频率药物药物反应P450CYP2C91428%(11多多基基因因相相互互作作用用ALL ALL 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 AML AML 急性骨髓性白血病急性骨髓性白血病急性骨髓性白血病急性骨髓性白血病 多基因相互作用多基因相互作用ALL 急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病 AML 急性骨髓性急性骨髓性12遗传多态性作用总结遗传多态性作用总结影响药效产生ADR丧失药物前体活性增加药物毒性影响药物的有效剂量药物循旁路或有害途径代谢加剧药物药物之间的相互作用遗传多态性作用总结影响药效遗传多态性作用总结影响药效13药物遗传学基本功能药物遗传学基本功能ADRADR人群人群人群人群一般疗效人群一般疗效人群一般疗效人群一般疗效人群疗效显著人群疗效显著人群疗效显著人群疗效显著人群药物遗传学基本功能药物遗传学基本功能ADR人群一般疗效人群疗效显著人群人群一般疗效人群疗效显著人群14个体化给药的药物遗传学策略个体化给药的药物遗传学策略无需改变无需改变剂量或药物剂量或药物剂量剂量剂量剂量剂量剂量换药换药基因型基因型药物代谢酶药物代谢酶药物受体药物受体代谢能力代谢能力受体敏感性受体敏感性好好 中等中等 差差好好 中等中等 差差正常正常 杂合杂合 异常异常个体化给药的药物遗传学策略无需改变剂量剂量剂量换药基因型药物个体化给药的药物遗传学策略无需改变剂量剂量剂量换药基因型药物15单因素单因素多因素多因素临床上可使用临床上可使用临床上可参考临床上可参考临床上可参考临床上可参考临床药物遗传学研究策略临床药物遗传学研究策略定性定量单位点多位点单因素多因素方案定性定量单位点多位点单因素多因素方案1方案方案2方案方案4方案方案3方案方案16文献阅读报告文件名以你的名字来命名文件名以你的名字来命名文件名以你的名字来命名文件名以你的名字来命名英文英文英文英文PPTPPT题目（中英文），作者及其单位题目（中英文），作者及其单位题目（中英文），作者及其单位题目（中英文），作者及其单位作者简历和代表性文章作者简历和代表性文章作者简历和代表性文章作者简历和代表性文章文章主要内容和观点文章主要内容和观点文章主要内容和观点文章主要内容和观点你对文章的评价（文章的优缺点）（中文）你对文章的评价（文章的优缺点）（中文）你对文章的评价（文章的优缺点）（中文）你对文章的评价（文章的优缺点）（中文）一句话总结（英文）一句话总结（英文）一句话总结（英文）一句话总结（英文）文献阅读报告文件名以你的名字来命名文献阅读报告文件名以你的名字来命名17Warfarin剂量与CYP2C9基因型的关系(高敏症)CYP2C9*2 exon3 CT(Arg144Cys)PM(mg)Warfarin剂量与剂量与CYP2C9基因型的关系基因型的关系(高敏症高敏症)C18巯基嘌呤剂量与巯基嘌呤剂量与TPMT基因型的关系基因型的关系6-Mercaptopurine6-Mercaptopurine：巯基嘌呤：巯基嘌呤：巯基嘌呤：巯基嘌呤TPMTTPMT：硫代嘌呤甲基转移酶：硫代嘌呤甲基转移酶：硫代嘌呤甲基转移酶：硫代嘌呤甲基转移酶HPRTHPRT：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶：次黄嘌呤磷酸核糖转移酶ThioguanineThioguanine：硫鸟嘌呤：硫鸟嘌呤：硫鸟嘌呤：硫鸟嘌呤巯基嘌呤剂量与巯基嘌呤剂量与TPMT基因型的关系基因型的关系6-Mercaptopur19药薯剂量与药薯剂量与UGT1A1基因型的关系基因型的关系（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移酶）（羧酸酯酶）（羧酸酯酶）（羧酸酯酶）（羧酸酯酶）ANCANC中性粒细胞绝对数中性粒细胞绝对数中性粒细胞绝对数中性粒细胞绝对数 ANC NadirANCANC NadirANC最低值最低值最低值最低值药薯剂量与药薯剂量与UGT1A1基因型的关系（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移基因型的关系（二磷酸尿苷葡糖苷酸基转移20DRD3基因型与迟发性运动障碍基因型与迟发性运动障碍DRD3DRD3纯合突变者接受典型抗精神病药治疗后纯合突变者接受典型抗精神病药治疗后纯合突变者接受典型抗精神病药治疗后纯合突变者接受典型抗精神病药治疗后AIMSAIMS值仍然值仍然值仍然值仍然很高，说明安定效果不好很高，说明安定效果不好很高，说明安定效果不好很高，说明安定效果不好AIMSAIMS：异常非自主性运动值：异常非自主性运动值：异常非自主性运动值：异常非自主性运动值DRD3基因型与迟发性运动障碍基因型与迟发性运动障碍DRD3纯合突变者接受典型抗精纯合突变者接受典型抗精21ApoE与与Alzheimers(AD)类胆碱药塔克林治疗类胆碱药塔克林治疗类胆碱药塔克林治疗类胆碱药塔克林治疗ADAD仅仅仅仅2525有效，有效，有效，有效，2525不不不不良反应，其余疗效不佳良反应，其余疗效不佳良反应，其余疗效不佳良反应，其余疗效不佳ApoEApoE有多态性：有多态性：有多态性：有多态性：ApoE2ApoE2、ApoE3ApoE3和和和和ApoE4ApoE4ApoE4ApoE4与类胆碱药的药效有关与类胆碱药的药效有关与类胆碱药的药效有关与类胆碱药的药效有关8080以上以上以上以上ApoE4ApoE4阴性患者对塔克林的治疗有效阴性患者对塔克林的治疗有效阴性患者对塔克林的治疗有效阴性患者对塔克林的治疗有效6060ApoE4ApoE4阳性患者对塔克林的反应很差阳性患者对塔克林的反应很差阳性患者对塔克林的反应很差阳性患者对塔克林的反应很差结论：结论：结论：结论：ADAD患者若具有患者若具有患者若具有患者若具有ApoE4ApoE4突变，不宜用塔克突变，不宜用塔克突变，不宜用塔克突变，不宜用塔克林进行治疗林进行治疗林进行治疗林进行治疗ApoE与与Alzheimers(AD)类胆碱药塔克林治疗类胆碱药塔克林治疗A22名称名称参与代谢参与代谢(大约大约)参与代谢参与代谢(抗真菌药抗真菌药)CYP3A4CYP3A450%50%36%36%CYP2D6CYP2D620%20%19%19%CYP2C9CYP2C910%10%16%16%CYP2C19CYP2C1910%10%8%8%CYP1A2CYP1A25%5%11%11%CYP2E1CYP2E11%1%4%4%其它其它4%4%6%6%细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系细胞色素细胞色素(cytochrome)P450是是一类以还原态与一类以还原态与CO结合后在结合后在450nm处具有最高吸收峰的含血红素的单链处具有最高吸收峰的含血红素的单链蛋白质蛋白质l命名：命名：氨基酸同源性大于氨基酸同源性大于40%视为同视为同一家族（如一家族（如CYP3）氨基酸同源性大于氨基酸同源性大于55%视为同视为同一亚族（如一亚族（如CYP3A）单个酶名称在亚族名后加数字单个酶名称在亚族名后加数字（如（如CYP3A4）lCYP14：与外源物代谢有关：与外源物代谢有关lCYP17、21、CYP212等主要参等主要参与内源物代谢与内源物代谢CYP3A4名称参与代谢参与代谢名称参与代谢参与代谢CYP3A450%36%CYP2D62023P450P450基因家族基因家族人类含有人类含有18个家族个家族，43个亚家族，共有个亚家族，共有57个基因和个基因和59个假基因个假基因（R.David 2004）P450基因家族人类含有基因家族人类含有18个家族，个家族，43个亚家族，共有个亚家族，共有57个个24去甲替林血药浓度与去甲替林血药浓度与CYP2D6基因型的关系基因型的关系0 0纯合突变型纯合突变型纯合突变型纯合突变型CYP2D6*4/*4CYP2D6*4/*41 2 3 131 2 3 13CYP2D6*2CYP2D6*2数目数目数目数目去甲替林血药浓度与去甲替林血药浓度与CYP2D6基因型的关系基因型的关系025MTHFR基因基因2位点与甲氨蝶呤大剂量治疗位点与甲氨蝶呤大剂量治疗甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)(MTX)临床治疗临床治疗临床治疗临床治疗ALLALL的阶段性策略的阶段性策略的阶段性策略的阶段性策略进行进行进行进行HDMTXHDMTX，使血药浓度，使血药浓度，使血药浓度，使血药浓度2424小时内尽快达到最高有效浓度小时内尽快达到最高有效浓度小时内尽快达到最高有效浓度小时内尽快达到最高有效浓度4242小时前开始解救治疗，调整血药浓度到安全浓度，减少不良反应小时前开始解救治疗，调整血药浓度到安全浓度，减少不良反应小时前开始解救治疗，调整血药浓度到安全浓度，减少不良反应小时前开始解救治疗，调整血药浓度到安全浓度，减少不良反应个体化方案目标个体化方案目标个体化方案目标个体化方案目标控制控制控制控制2424小时小时小时小时MTXMTX血药浓度在有效浓度以上血药浓度在有效浓度以上血药浓度在有效浓度以上血药浓度在有效浓度以上控制控制控制控制4242小时小时小时小时MTXMTX血药浓度在安全浓度以下血药浓度在安全浓度以下血药浓度在安全浓度以下血药浓度在安全浓度以下最终目的是要提高疗效和控制不良反应，从而最终提高患儿的生存率最终目的是要提高疗效和控制不良反应，从而最终提高患儿的生存率最终目的是要提高疗效和控制不良反应，从而最终提高患儿的生存率最终目的是要提高疗效和控制不良反应，从而最终提高患儿的生存率遗传影响遗传影响遗传影响遗传影响C677TC677T多态性对多态性对多态性对多态性对2424小时小时小时小时MTXMTX血药浓度影响显著，且血药浓度平均值血药浓度影响显著，且血药浓度平均值血药浓度影响显著，且血药浓度平均值血药浓度影响显著，且血药浓度平均值CTCTTTTTCCCCA1298CA1298C多态性与多态性与多态性与多态性与4242小时小时小时小时MTXMTX不良反应密切相关不良反应密切相关不良反应密切相关不良反应密切相关(CC(CCACACAA)AA)，与患，与患，与患，与患儿性别儿性别儿性别儿性别(男女男女男女男女)、每平方米体表面积给药量共同产生影响。、每平方米体表面积给药量共同产生影响。、每平方米体表面积给药量共同产生影响。、每平方米体表面积给药量共同产生影响。MTHFR基因基因2位点与甲氨蝶呤大剂量治疗甲氨蝶呤位点与甲氨蝶呤大剂量治疗甲氨蝶呤(MTX)临临26HDMTXHDMTX化疗患者化疗患者化疗患者化疗患者首次给药首次给药首次给药首次给药TTTMTHFR C677T基因型增加常规剂量增加常规剂量维持常规剂量维持常规剂量适当增加常规剂量适当增加常规剂量达到达到有效浓度有效浓度解救措施达到达到安全浓度安全浓度P MTX不良反应发生率x A1298C多态性：AA1，AC2，CC3y 患儿性别：男1，女2z 每平方米体表面积给药量HDMTX化疗患者首次给药化疗患者首次给药CCCTTTMTHFR C677T27