药物对呼吸系统的毒性作用课件

第十章第十章 药物对呼吸系统的毒性作用药物对呼吸系统的毒性作用第十章药物对呼吸系统的毒性作用1一、呼吸系统的结构和功能一、呼吸系统的结构和功能三局部：三局部：三局部：三局部：鼻咽部鼻咽部鼻咽部鼻咽部 气管气管气管气管-支气管局部支气管局部支气管局部支气管局部 呼吸局部包括呼吸性细支气管、呼吸局部包括呼吸性细支气管、呼吸局部包括呼吸性细支气管、呼吸局部包括呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊和肺泡等肺泡管、肺泡囊和肺泡等肺泡管、肺泡囊和肺泡等肺泡管、肺泡囊和肺泡等一、呼吸系统的结构和功能三局部：2呼吸系统结构呼吸系统结构呼吸系统结构3肺泡结构肺泡结构肺泡结构肺泡结构电镜下分为：电镜下分为：电镜下分为：电镜下分为：型细胞扁平细胞型细胞扁平细胞型细胞扁平细胞型细胞扁平细胞型细胞分泌细胞型细胞分泌细胞型细胞分泌细胞型细胞分泌细胞肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞肺泡孔肺泡孔肺泡孔肺泡孔LamberLamberLamberLamber侧管侧管侧管侧管肺泡结构4呼吸膜呼吸膜呼吸膜呼吸膜血气屏障血气屏障血气屏障血气屏障分为六层：分为六层：分为六层：分为六层：外表活性物质液体外表活性物质液体外表活性物质液体外表活性物质液体分子层、分子层、分子层、分子层、肺泡上皮层肺泡上皮层肺泡上皮层肺泡上皮层上皮基底膜层、上皮基底膜层、上皮基底膜层、上皮基底膜层、肺泡与毛细血管之肺泡与毛细血管之肺泡与毛细血管之肺泡与毛细血管之间的间质层、间的间质层、间的间质层、间的间质层、毛细血管基膜和毛细毛细血管基膜和毛细毛细血管基膜和毛细毛细血管基膜和毛细血管内皮层血管内皮层血管内皮层血管内皮层呼吸膜5药物对呼吸系统的毒性作用课件6二、药物对呼吸系统毒性作用的二、药物对呼吸系统毒性作用的根本原理根本原理药物对呼吸系统毒性作用与药物对呼吸系统毒性作用与机体对它的机体对它的处处置过程置过程密切相关。密切相关。二、药物对呼吸系统毒性作用的根本原理药物对呼吸系统毒性作用7一吸收一吸收一吸收一吸收气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积气体毒性作用的形式，取决于它在呼吸道沉积的部位。的部位。的部位。的部位。沉积部位取决于它的水溶性水溶性差沉积部位取决于它的水溶性水溶性差沉积部位取决于它的水溶性水溶性差沉积部位取决于它的水溶性水溶性差的，沉积部位深的，沉积部位深的，沉积部位深的，沉积部位深吸收速度，取决于它的脂溶性脂溶性强的，吸收速度，取决于它的脂溶性脂溶性强的，吸收速度，取决于它的脂溶性脂溶性强的，吸收速度，取决于它的脂溶性脂溶性强的，吸收快吸收快吸收快吸收快一吸收8微粒大小微粒大小微粒大小微粒大小 药物微粒或小滴气溶胶在呼吸道沉积药物微粒或小滴气溶胶在呼吸道沉积药物微粒或小滴气溶胶在呼吸道沉积药物微粒或小滴气溶胶在呼吸道沉积的部位，主要取决于微粒大小。的部位，主要取决于微粒大小。的部位，主要取决于微粒大小。的部位，主要取决于微粒大小。药物对呼吸系统的毒性作用课件9n n粒子大小粒子大小粒子大小粒子大小n n通常只有通常只有通常只有通常只有2m2m2m2m的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡的粒子才可吸入肺泡n n气溶胶的直径气溶胶的直径气溶胶的直径气溶胶的直径10m10m10m10m者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道者多数被阻留在上呼吸道n n0.1m0.1m0.1m0.1m者那么由于其布朗运动而随呼气而呼者那么由于其布朗运动而随呼气而呼者那么由于其布朗运动而随呼气而呼者那么由于其布朗运动而随呼气而呼出出出出n n非全部非全部非全部非全部n n水溶性水溶性水溶性水溶性n n溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度大的易在上呼吸道吸收溶解度大的易在上呼吸道吸收n n溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收粒子大小10沉积机制：沉积机制：沉积机制：沉积机制：n n惯性冲击惯性冲击惯性冲击惯性冲击 (inertial impact):530m(inertial impact):530mn n重力沉降重力沉降重力沉降重力沉降 (sedimentation):15m(sedimentation):15mn n弥散弥散弥散弥散 n n静电沉淀静电沉淀静电沉淀静电沉淀 (electrostatic precipitation):(electrostatic precipitation):带电粒带电粒带电粒带电粒 子子子子 一般说来，一般说来，一般说来，一般说来，在毒理学上有意义的颗粒直径为在毒理学上有意义的颗粒直径为在毒理学上有意义的颗粒直径为在毒理学上有意义的颗粒直径为0.110 m0.110 m沉积机制：11鼻咽区鼻咽区鼻咽区鼻咽区5-30m5-30m5-30m5-30m惯性冲击惯性冲击惯性冲击惯性冲击肺泡区肺泡区肺泡区肺泡区 1m1m1m1m扩散扩散扩散扩散方向改变方向改变方向改变方向改变气流速度气流速度气流速度气流速度很突然很突然很突然很突然较突然较突然较突然较突然较轻较轻较轻较轻+0 0气管气管气管气管支气管支气管支气管支气管细支气管细支气管细支气管细支气管1-5m 1-5m 1-5m 1-5m 沉降沉降沉降沉降+影响颗粒沉积的参数影响颗粒沉积的参数影响颗粒沉积的参数影响颗粒沉积的参数鼻咽区5-30m肺泡区方向改变气流速度很12影响因素：影响因素：呼吸方式安静呼吸时；运动时；呼吸方式安静呼吸时；运动时；屏气时屏气时 气道直径慢性支气管炎病人；吸气道直径慢性支气管炎病人；吸入刺激性物质入刺激性物质影响因素：13二代谢二代谢 转化外源性化学物的酶系，主要有转化外源性化学物的酶系，主要有细胞色素细胞色素P450P450、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素P450P450复复原酶、细胞色素原酶、细胞色素b5b5、NADPH-NADPH-细胞色素细胞色素b5b5复原酶。复原酶。二代谢14三去除三去除三去除三去除去除机制：去除机制：去除机制：去除机制：1 1 1 1从呼吸道去除从呼吸道去除从呼吸道去除从呼吸道去除 微粒被去除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴微粒被去除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴微粒被去除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴微粒被去除到胃及胃肠道；淋巴管及淋巴结；肺的血管系统。结；肺的血管系统。结；肺的血管系统。结；肺的血管系统。2 2 2 2从机体去除从机体去除从机体去除从机体去除 咳嗽；擤鼻涕咳嗽；擤鼻涕咳嗽；擤鼻涕咳嗽；擤鼻涕三去除15去除系统去除系统1 1鼻咽和支气管纤毛运输系统鼻咽和支气管纤毛运输系统 粘液纤毛去除机制粘液纤毛去除机制2 2肺泡肺泡 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞去除系统16四蓄积四蓄积 在肺脏富集某些外源性化学在肺脏富集某些外源性化学物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。物，即为肺的蓄积作用，如百草枯。四蓄积17百草枯百草枯 n n一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能迅速被植物绿色组织吸收，使其枯死。对非绿色组织没有作用。n n对人毒性很大，且无特效药，口服中毒死亡率到达90%以上，目前被20多个国家禁止或严格使用。百草枯一种快速灭生性除草剂，具有触杀作用和一定内吸作用。能18n n引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变变性、增生、纤维化等改变。引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变19三、药物对呼吸系统毒性作用的三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制分类及其机制l l药物对呼吸系统损害的类型：药物对呼吸系统损害的类型：急性急性：表现为呼吸道粘膜的刺激：表现为呼吸道粘膜的刺激 作用和急性肺炎、肺水肿作用和急性肺炎、肺水肿 慢性：慢性：表现为肺坏死、肺纤维化、表现为肺坏死、肺纤维化、肺肿瘤等肺肿瘤等三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制药物对呼吸系统损害20一气道反响一气道反响一气道反响一气道反响部位：气管和大支气管部位：气管和大支气管部位：气管和大支气管部位：气管和大支气管机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等机制：反射性收缩，喘气、咳嗽、呼吸困难等参与介质：参与介质：参与介质：参与介质：cGMPcGMPcGMPcGMP鸟甘酸环化酶、鸟甘酸环化酶、鸟甘酸环化酶、鸟甘酸环化酶、cAMP cAMP cAMP cAMP腺甘酸腺甘酸腺甘酸腺甘酸环化酶、环化酶、环化酶、环化酶、NONONONO、组胺、前列腺素、白介素和、组胺、前列腺素、白介素和、组胺、前列腺素、白介素和、组胺、前列腺素、白介素和P P P P物质物质物质物质一气道反响21二肺水肿二肺水肿部位：呼吸膜部位：呼吸膜机制：肺泡机制：肺泡-毛细血管屏障通透性增加毛细血管屏障通透性增加后果：肺结构和功能的急性损伤；后果：肺结构和功能的急性损伤；水肿消退后遗留的异常。水肿消退后遗留的异常。评价指标：肺含水量的测定评价指标：肺含水量的测定二肺水肿22三肺纤维化三肺纤维化病理学标志：肺间质病变病理学标志：肺间质病变部位：肺泡间质；小气道部位：肺泡间质；小气道三肺纤维化23四肺癌四肺癌可能机制：可能机制：1 1活化的致癌剂或其代谢产物引起活化的致癌剂或其代谢产物引起DNADNA损损害；害；2 2活性氧引起活性氧引起DNADNA损害损害四肺癌241 1 1 1博来霉素博来霉素博来霉素博来霉素肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维肿瘤化疗药；可引起急性化学性肺炎和慢性肺纤维化，甚至呼吸衰竭化，甚至呼吸衰竭化，甚至呼吸衰竭化，甚至呼吸衰竭损害结果：毛细血管内皮细胞和损害结果：毛细血管内皮细胞和损害结果：毛细血管内皮细胞和损害结果：毛细血管内皮细胞和型肺泡细胞的坏型肺泡细胞的坏型肺泡细胞的坏型肺泡细胞的坏死，形成水肿和出血，迟延性死，形成水肿和出血，迟延性死，形成水肿和出血，迟延性死，形成水肿和出血，迟延性型肺泡上皮细胞型肺泡上皮细胞型肺泡上皮细胞型肺泡上皮细胞的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚的增殖，最后肺纤维化使肺泡壁增厚代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物代表性肺毒性药物1博来霉素代表性肺毒性药物25l l可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶l l对策：应用期间定期检查肺部情况，停对策：应用期间定期检查肺部情况，停药后注意随访；一旦发生肺部毒性反响，药后注意随访；一旦发生肺部毒性反响，立即停止化疗并用激素治疗立即停止化疗并用激素治疗可能机制：肺缺少使博来霉素灭活的酶262 2环磷酰胺环磷酰胺抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱抗癌药和免疫抑制剂；可引起出血性膀胱炎和肺纤维化炎和肺纤维化可能机制：由细胞色素可能机制：由细胞色素P450P450代谢成丙烯醛代谢成丙烯醛等活性代谢物，启动脂质过氧化作用等活性代谢物，启动脂质过氧化作用2环磷酰胺273 3吗啡吗啡大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮大剂量可引起支气管收缩，诱发或加重哮喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放喘，可能与其促进柱状细胞组胺的释放有关。有关。3吗啡28四、呼吸药给药器具的平安性评价四、呼吸药给药器具的平安性评价呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻呼吸药给药途径特殊，多经吸入或鼻腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，腔内给药，往往需要一些特殊的给药器具，制造制造制造制造这些器具的这些器具的这些器具的这些器具的材料材料材料材料或从这些材料释放的某些或从这些材料释放的某些或从这些材料释放的某些或从这些材料释放的某些物质物质物质物质有有有有可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。可能对病人造成危害，必须对其进行毒理学评价。四、呼吸药给药器具的平安性评价呼吸药29l l给药器具的平安性评价给药器具的平安性评价l l一非水性液体制剂：橡皮塞一非水性液体制剂：橡皮塞l l二水性制剂：玻璃瓶二水性制剂：玻璃瓶l l三干粉制剂：口腔喷雾器三干粉制剂：口腔喷雾器l l四包装及包装材料四包装及包装材料l l五呼吸药赋形剂：乳糖五呼吸药赋形剂：乳糖给药器具的平安性评价30一、呼吸系统的结构和功能一、呼吸系统的结构和功能 肺泡和呼吸膜肺泡和呼吸膜二、药物对呼吸系统毒性作用的根本原理二、药物对呼吸系统毒性作用的根本原理 吸收：微粒沉积沉积部位和机制；代谢；吸收：微粒沉积沉积部位和机制；代谢；去除；蓄积去除；蓄积三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制三、药物对呼吸系统毒性作用的分类及其机制 类型急慢性；呼吸道损伤的机制；肺毒类型急慢性；呼吸道损伤的机制；肺毒性介质；代表性肺毒性药物博来霉素等性介质；代表性肺毒性药物博来霉素等本章小结本章小结一、呼吸系统的结构和功能本章小结312021年度搞笑诺贝尔奖年度搞笑诺贝尔奖 9月29日，211年度搞笑诺贝尔奖(TheIgNobelPrizes)在哈佛大学举行。搞笑诺贝尔奖是在美国举行的一项年度奖项，是对诺贝尔奖的搞笑模仿，一般在每年的10月初颁奖，主要奖励那些“不同寻常或者“细碎的科学研究成果。其名称来自Ignoble不名誉的和NobelPrize诺贝尔奖的结合2021年度搞笑诺贝尔奖9月29日，211年度搞笑诺贝尔奖32从1991年开始，每年颁奖一次，不会拿到任何奖金，得不到各方赞誉，更不可能使科学出现革命性进步，但是所有获奖的研究都曾在著名学术杂志上发表。按照传统，观众会在颁奖典礼上向讲台抛纸飞机。11年来，典礼结束后现场都由哈佛大学的物理学家罗伊格劳伯负责清扫。尽管格劳伯2005年获得真正的诺贝尔物理学奖，可今年他仍然坚守职责。从1991年开始，每年颁奖一次，不会拿到任何奖金，得不到各33药物对呼吸系统的毒性作用课件34为了与正式的诺贝尔奖“分庭抗礼，“搞笑版颁奖常在前者之前一周举行。获奖者自费到场领奖，奖品是由廉价材料制成的手工艺品，4个星期内就会“土崩瓦解，但颁奖者却是货真价实的往届诺贝尔奖获奖者。为了与正式的诺贝尔奖“分庭抗礼，“搞笑版颁奖常在前者之前35今年的搞笑诺贝尔奖名单今年的搞笑诺贝尔奖名单生理学奖：授予生理学奖：授予Anna Wilkinson，Natalie Sebanz，Isabella Mandl和和Ludwig Huber，以奖励他们有关，以奖励他们有关“没有证据显示红没有证据显示红腿陆龟打哈欠会传染的研究。腿陆龟打哈欠会传染的研究。今年的搞笑诺贝尔奖名单生理学奖：授予AnnaWilkin36打哈欠假说打哈欠假说假说一：“固定反响说。假说二：“无意模仿说。假说三：“通感说。打哈欠假说假说一：“固定反响说。37化学奖化学奖授予日本团队MakotoIma，NaokiUrushihata，HidekiTanemura等，以奖励他们有关芥末警报器的创造。日本团队发现了在火灾等紧急情况下能够唤醒睡梦中的人的恰当的芥末浓度，利用该发现制作了芥末报警器，为了提醒听力障碍者有危险发生。这项创造被评价为“非常特别且实用。化学奖授予日本团队MakotoIma，NaokiUrus38医学奖、心理学奖医学奖、心理学奖医学奖授予MatthewLewis，PeterSnyder，RobertFeldman，RobertPietrzak，DavidDarby，Maruff，MirjamTuk，DebraTrampe和LukWarlop，以奖励他们有关憋尿可能产生的影响的研究。心理学奖：授予KarlHalvorTeigen，以奖励其对“为什么人类会叹气的研究工作医学奖、心理学奖医学奖授予MatthewLewis，Pet39憋尿可能产生的影响憋尿可能产生的影响研究人员测试了8位健康人在憋尿情况下的认知水平，包括操作能力、注意力和工作记忆力。发现“极度的尿意、“疲劳和“酒精三者对于注意力的影响几乎相当；而对于工作记忆力，“极度的尿意甚至超过后两者。憋尿可能产生的影响研究人员测试了8位健康人在憋尿情况下的认知40同时获奖的另一组荷兰研究人员，在进行类似实验时，结论却与上面所述相反：他们发现“憋尿反而提高了被试者在颜色命名测试、金融决策游戏等一些能力测试中的表现。同时获奖的另一组荷兰研究人员，在进行类似实验时，结论却与上面41生物学奖授予DaryllGwynne和DavidRentz，以奖励他们有关“发现不同种类的甲虫会和不同种类的澳洲啤酒瓶交配的成果。生物学奖授予DaryllGwynne和DavidRen42研究人员在甲虫出没的空地上布置了4个这样的瓶子，30分钟内，其中两个瓶子就“勾引来了6只雄性甲虫。研究人员还发现，这类啤酒瓶对甲虫的吸引可能还是致命的。因为除非他们动手把雄甲虫从瓶子上移走，否那么这些甲虫根本不会发现错误而离开。研究人员也想过是否因为甲虫嗜酒？不过他们发现，尽管周围有些残存着一点啤酒的瓶子，但吸引甲虫的却都是空瓶子。研究人员在甲虫出没的空地上布置了4个这样的瓶子，30分钟内，43不乏无意义的东西不乏无意义的东西美国空军的“同性恋炸弹。1995年法国总统希拉克提议在太平洋上进行原子弹试验以纪念广岛原子弹爆炸50周年。无论如何，它在某种程度上也促进了人类对世界认识的深化，更重要的是，它对和平的渴求是真实而严肃的。这一点是值得肯定的。不乏无意义的东西美国空军的“同性恋炸弹。44