药物对免疫的毒性作用课件

药物对免疫系统的毒性作用药物对免疫系统的毒性作用药理教研室药理教研室 胡庆华胡庆华药物对免疫系统的毒性作用药理教研室 胡庆华1 1定义：由于药物引起病理性免疫反应，导致免疫系统功能过强或低下，以及由此引起的病理性反应。定义：由于药物引起病理性免疫反应，导致免疫系统功能过强或低下2 2一、机体的免疫系统与药物免疫毒性的关系免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统，是机体维持内环境稳定的重要的特殊系统。一、机体的免疫系统与药物免疫毒性的关系免疫系统是机体执行免3 3l基本功能：1）免疫防御功能；2）自我稳定功能；3）免疫监视功能l组成：如图所示基本功能：4 4免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子免疫球蛋白补体系统B B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结HLA分子免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关T淋5 5（一）免疫器官中枢免疫器官：骨髓、胸腺、腔上囊（鸟类）骨髓：B细胞发育成熟的场所 胸腺：T细胞发育成熟的场所外周免疫器官：成熟的肝细胞定居以及对抗原应答的场所 （一）免疫器官6 6外周免疫器官淋巴结脾黏膜相关淋巴组织：局部免疫作用 其一是滤过和净化作用其二是免疫应答场所储存和过滤作用免疫应答分泌体液因子，合成补体 外周免疫器官 其一是滤过和净化作用储存和过滤作用7 7(二二)免疫免疫细胞胞可分为三大类：第一类为在免疫应答过程中起核心作用的免疫活性细胞，即淋巴细胞；第二类为免疫应答过程中起辅助作用的单核巨噬细胞；第三类则为单纯参与免疫效应的其他细胞。(二)免疫细胞可分为三大类：8 8药物对免疫的毒性作用课件9 9 1T细胞(1)T细胞表面标志：TCR-CD3复合分子、CD4+、CD8+(2)T细胞亚群：辅助性T细胞(TH)：CD4+T细胞活化巨噬细胞、Nk细胞，增强他们吞噬或杀伤功能细胞毒性T细胞(Tc)：CD8+T细胞抑制性T细胞(Ts)：抑制免疫应答 1T细胞(1)T细胞表面标志：1010药物对免疫的毒性作用课件1111 2B细胞骨髓依赖性淋巴细胞。2B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞。1212药物对免疫的毒性作用课件13133其它细胞自然杀伤细胞：NK细胞对多种肿瘤细胞有迅速杀伤和溶解作用。裸细胞：又称为无标志淋巴细胞，在抗体依赖细胞介导的细胞毒作用上是活跃的。巨噬细胞：这些细胞与异物接触时则进行吞噬，成为活化的巨噬细胞。这些细胞富含水解酶，大多数的细菌可被这些酶迅速消化。3其它细胞自然杀伤细胞：NK细胞对多种肿瘤细胞有迅速杀伤和1414B细胞骨髓依赖性淋巴细胞功能：产生抗体、主导体液免疫T细胞胸腺依赖性淋巴细胞表面标志 T细胞抗原受体（TCR）；簇分化抗原（CD）；B细胞1515lT细胞亚群 辅助性T细胞（TH）：CD4/CD8 细胞毒性T细胞（TC）：CD4/CD8 调节性T细胞 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞T细胞亚群1616药物对免疫的毒性作用课件1717主要用于肾脏、肝脏及心移植，能显著减少急性排斥反应的发生。第二类为免疫应答过程中起辅助作用的单核巨噬细胞；抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、乙酰唑胺通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。免疫球蛋白IgM和IgG有关化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图对B细胞的抑制作用比对T淋巴细胞强。OKT3：作用于成熟淋巴细胞的单克隆抗体，直接作用于T淋巴细胞表面的抗原决定簇CD3复合物；第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；辅助性T细胞（TH）：CD4/CD8（2）免疫调节功能；可以导致免疫介导的疾病（三）免疫分子l免疫球蛋白：B细胞转化为浆细胞后，分泌与抗原特异性结合的蛋白，即免疫球蛋白（Ig）。Ig 由相同两条重链和两条轻链组成，以重链命名，包括IgA、IgB、IgC、IgD、IgE 五类。主要用于肾脏、肝脏及心移植，能显著减少急性排斥反应的发生。（1818补体系统：是血清中存在的一组具有酶活性的、不稳定的能帮助抗体溶解靶细胞的一组蛋白。激活途径：经典途径、替代途径、凝集素途径。功能：溶解细胞与杀菌作用、促炎作用、中和及溶解病毒作用。补体系统：是血清中存在的一组具有酶活性的、不稳定的能帮助抗体1919细胞因子（cytokines）概念：是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。主要有：白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、转化生长因子、趋化因子、其他细胞因子细胞因子（cytokines）2020产生细胞因子的细胞：（1）激活的免疫细胞；（2）基质细胞；（3）某些肿瘤细胞功能：（1）介导天然免疫应答和效应功能；（2）免疫调节功能；（3）调节炎症反应；（4）刺激造血细胞增殖和分化成熟的细胞；（5）抗肿瘤生长。产生细胞因子的细胞：（1）激活的免疫细胞；（2）基质细胞2121免疫应答l概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。免疫应答2222l类型固有免疫（先天性免疫）体液免疫 （humoral immunity）适应性免疫（特异性免疫）细胞免疫 （cell-mediated immunity）类型2323l适应性免疫应答的基本特征1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。适应性免疫应答的基本特征2424l体液免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应l细胞免疫 特异性T细胞活化发挥免疫效应体液免疫 B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应2525三个阶段：（1）感应阶段：巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原的阶段；（2）增殖分化阶段：免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖，并产生免疫活性物质的阶段；（3）效应阶段，致敏淋巴细胞或抗体在此接触相应靶细胞或抗原，可产生细胞免疫或体液免疫效应。三个阶段：（1）感应阶段：巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识2626二、药物对免疫系统毒性作用的类型与机制1.药源性免疫介导疾病药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression）超敏反应（hypersensitivity）自身免疫（autoimmunity）二、药物对免疫系统毒性作用的类型与机制1.药源性免疫介导疾病2727稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）无作用图4-1 免疫调节的可能结果稳态免疫抑制免疫增强可以导致对疾病的易感性增强可以导致免疫介2828（一）免疫抑制1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下，即抵抗力下降2.毒性表现抗感染能力降低；肿瘤易感性增加（一）免疫抑制29293.免疫抑制的药物抗恶性肿瘤药；抗HIV药；肾上腺皮质激素类；性激素类；免疫抑制药；其他类。3.免疫抑制的药物3030烷化剂环磷酰胺、白消安、噻替派通过杀伤多种免疫细胞而抑制机体的免疫功能，包括增殖期淋巴细胞及某些静止细胞；对B细胞的抑制作用比对T淋巴细胞强。还可明显降低自然杀伤细胞（NK）的活性，从而阻断体液免疫和细胞免疫反应。烷化剂环磷酰胺、白消安、噻替派通过杀伤多种免疫细胞而抑制3131抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、乙酰唑胺通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。对T细胞的抑制作用较B细胞强，但对不同亚群的T细胞敏感性有差别。抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、乙酰唑胺通过抑制DNA、3232肾上腺糖皮质激素l抑制巨噬细胞对抗原的吞噬呈递；l抑制淋巴细胞DNA合成和有丝分裂，破坏淋巴细胞，使淋巴细胞减少；l抑制辅助性T细胞和B细胞；l抑制编码IL-2、IL-6、INF-和TNF-等细胞因子的基因表达。代表药物：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松肾上腺糖皮质激素3333环孢素l适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应；预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。l对细胞免疫和胸腺依赖性抗原的体液免疫具有较高的选择性抑制作用。l主要抑制T淋巴细胞活化，使辅助T细胞明显减少，并降低辅助T细胞和抑制性T细胞的比例；抑制辅助T细胞表达IL-1受体，使其不能对IL-1起反应；还可抑制T细胞产生干扰素。环孢素3434西罗莫司lAIDS治疗药l阻止细胞周期从G1期向S期发展，表现为抑制T细胞激活和增殖而发挥免疫作用。霉酚酸酯l主要用于肾脏、肝脏及心移植，能显著减少急性排斥反应的发生。l抑制嘌呤合成，从而抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。西罗莫司3535他可莫司l肝脏、心脏、肾脏及骨髓移植患者的首选免疫抑制药物；l主要抑制淋巴细胞产生IL-2、IL-3、INF-，抑制IL-2受体的表达。来氟米特l口服吸收后在肠道和肝脏内转化为其活性代谢产物A771726，后者能抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成。他可莫司3636抗体类免疫抑制剂lOKT3：作用于成熟淋巴细胞的单克隆抗体，直接作用于T淋巴细胞表面的抗原决定簇CD3复合物；l抗淋巴细胞球蛋白（ALG）：采用人淋巴细胞或胸腺细胞、胸导管淋巴细胞或培养的淋巴母细胞免疫动物（牛、马、羊、兔等）获得抗淋巴细胞血清，经提纯得到；可选择性地与T淋巴细胞结合，在血清补体的参与下，使外周血淋巴细胞裂解，对T、B细胞均有破坏作用，但对T细胞更强。抗体类免疫抑制剂3737免疫介导疾病：超敏反应自身免疫药物导致免疫介导疾病的过程：免疫介导疾病：3838化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图3939（二）超敏反应定义：由免疫炎症或者其他免疫应答机制所指的组织损伤或功能障碍，也称为过敏反应、变态反应。变应原：诱发过敏反应的抗原，可以是完全抗原，也可以是半抗原；可以是外来抗原，也可以是自身抗原。分型：、型（二）超敏反应4040药物引起过敏反应的特点：（1）反应表现不同于该药物的一般毒性反应，组织病变也不同于该药物的中毒变化，而是过敏反应性炎症；（2）通常接触某种药物后，经12周后再次接触该药物，反应可再次出现；（3）过敏反应与剂量无关或关系甚少，很小的剂量进入体内就可以致敏，再接触时即可出现症状；（4）药物过敏反应仅见于少数过敏体质的病人，且不宜预知；（5）致敏原可能是药物本身，或药物在体内的代谢产物，或药物制剂中的杂质；（6）对于易产生过敏的药物或者过敏性体质的病人，用药前应进行过敏试验，阳性反应者禁用，从而减少或减轻过敏反应引起的危害。药物引起过敏反应的特点：（1）反应表现不同于该药物的一般毒4141I型过敏反应抗原进入机体后，刺激机体产生IgE，IgE结合到肥大细胞和嗜碱性粒细胞上，使宿主进入致敏状态。变应原在次进入机体时，可与细胞表面的IgE结合，诱导细胞脱颗粒，释放炎症介质，引起一定部位的血管和平滑肌反应，出现过敏性休克、支气管哮喘、喉头水肿等。代表药物：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类，多见于青霉素或链霉素，尤其是青霉素。检测方法：（1）皮肤试验；（2）激发试验；（3）血清IgE测定：I型过敏反应抗原进入机体后，刺激机体产生IgE，IgE结合到4242图4-3 型超敏反应示意图图4-3 型超敏反应示意图4343型过敏反应变应原刺激机体产生IgM或IgM类受体，抗体可特异性地结合到位于细胞表面的抗原上，活化补体、溶解靶细胞、诱导粒细胞浸润及吞噬作用。涉及疾病：新生儿溶血症、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力、部分肾小球肾炎、肺出血-肾炎综合征等。代表药物：奎宁、磺胺类、氯霉素、硫脲嘧啶、青霉素类。*解热镇痛药非那西丁的代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，产生可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白并引起溶解的代谢物，血红蛋白氧化偶联红细胞膜蛋白修饰，造成红细胞被机体免疫系统识别为外源性物质，导致免疫性溶血性贫血。型过敏反应变应原刺激机体产生IgM或IgM类受体，抗体可特4444图4-4 型超敏反应示意图图4-4 型超敏反应示意图45453型反应(免疫复合物介导的过敏反应)大量免疫复合物免疫球蛋白IgM和IgG有关当抗原多于抗体时，形成小的可溶性复合物，不被吞噬，往往透过血管壁，沉积于微血管或肾小球的基底膜上，在补体的协同下，吸引中性粒细胞，吞噬复合物，这些白细胞可释放水解酶，催化基底膜与胶原纤维蛋白降解，造成组织炎症反应。3型反应(免疫复合物介导的过敏反应)大量免疫复合物4646图4-5 型超敏反应示意图图4-5 型超敏反应示意图4747 4型反应(迟发性过敏反应)其过程为：T淋巴细胞受抗原刺激后，转化为淋巴母细胞，并进一步增殖分化成为致敏淋巴细胞。致敏淋巴细胞释放淋巴毒素和巨噬细胞移动抑制因子(MIP)、趋化因子、致炎因子等多种淋巴因子，引起炎症反应。常见于与药物接触导致的皮炎。4型反应(迟发性过敏反应)其过程为：T淋巴细胞受抗原4848图4-6 型超敏反应示意图图4-6 型超敏反应示意图4949免疫抑制（immunosuppression）第二类为免疫应答过程中起辅助作用的单核巨噬细胞；不同点：抗核抗体的类型略有不同；口服吸收后在肠道和肝脏内转化为其活性代谢产物A771726，后者能抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而阻断嘧啶的从头合成途径，影响DNA和RNA的合成。代表药物：泼尼松、泼尼松龙、地塞米松引起自身免疫反应的常见药物（cell-mediated immunity）细胞介导免疫，测定T细胞活性，以及迟发过敏反应抗代谢药：6-巯嘌呤、硫唑嘌呤、乙酰唑胺通过抑制DNA、RNA及蛋白质的合成而发挥抑制T、B细胞及NK细胞的效应，故兼能抑制细胞免疫和体液免疫反应，但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。对T细胞的抑制作用较B细胞强，但对不同亚群的T细胞敏感性有差别。辅助性T细胞(TH)：CD4+T细胞活化巨噬细胞、Nk细胞，增强他们吞噬或杀伤功能黏膜相关淋巴组织：局部免疫作用化学物（药物）导致超敏反应或自身免疫的示意图（3）皮肤无变态反应性病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝蛋白)到一定程度，使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症。（3）血清IgE测定：病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝蛋白)到一定程度，使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症。细胞因子（cytokines）各型超敏反应的生物学特点类类型型作用作用类别类别反应性反应性T T细胞细胞相关相关IgIg常见实例常见实例作用部位和表现作用部位和表现速发速发型型T TH H2 2IgEIgE使用多种不同的药物使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及和诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试各种亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状剂引起过敏反应症状和过敏症和过敏症胃肠变态反应；胃肠变态反应；寻麻疹；特应性寻麻疹；特应性皮炎；哮喘；过皮炎；哮喘；过敏性休克敏性休克细胞细胞毒型毒型T TH H2 2IgM IgM IgGIgG药物或化学物诱导贫药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和血、血小板减少症和粒细胞减少症粒细胞减少症溶血性贫血；输溶血性贫血；输血反应；血小板血反应；血小板减少症和粒细胞减少症和粒细胞减少症减少症免疫免疫复合复合物型物型T TH H2 2IgM IgM IgGIgG血清疾病综合征血清疾病综合征红斑狼疮；肾小红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿球肾炎；类风湿性关节炎性关节炎迟发迟发型型T TH H1 T1 TD D使用某些药物或暴露使用某些药物或暴露于化学物后出现的接于化学物后出现的接触性皮炎触性皮炎接触性皮炎；抑接触性皮炎；抑制排斥反应制排斥反应免疫抑制（immunosuppression）各型超敏反应的5050（三）自身免疫自身免疫是指对自身组织，包括核酸大分子的抗体诱导和表达引起自身免疫反应的常见药物甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷典型疾病：药源性狼疮综合征（三）自身免疫5151 1甲基多巴用药个体免疫系统的靶位是血小板和红细胞。可检测到抗血小板抗体，可检测到红细胞抗体，1甲基多巴 52522肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺表现为系统红斑狼疮样综合征。可检测到对DNA的抗体，对肼屈嗪和异烟肼的研究显示，抗原决定簇是髓过氧化物酶。使用这些药物的个体产生的免疫球蛋白抗髓过氧化物酶，DNA呈现对普鲁卡因胺抗原决定簇2肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺 表现为系统红斑狼疮样综合征53533氟烷可导致自身免疫性肝炎，病理过程由化学性改变自身(一种特异的肝蛋白)到一定程度，使免疫系统识别改变的肝蛋白并产生抗体从而引起肝脏炎症。3氟烷 5454l药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗体为特征不同点：抗核抗体的类型略有不同；特发性系统性红斑狼疮以肾脏和中枢神经系统并发症为主，而在药物狼疮却没有这些表现；药物狼疮的症状通常在停药后自动消失。药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同5555系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮5656三、检测免疫毒性的临床试验（CLINICAL TESTS DETECTING IMMUNOTOXICITY）三、检测免疫毒性的临床试验（CLINICAL TESTS 5757l评价药物免疫毒性的分析方法（1）免疫球蛋白浓度（2）T细胞和B细胞浓度（3）皮肤无变态反应性（4）体外试验（5）免疫抗核抗体分析评价药物免疫毒性的分析方法5858四、实验动物检测免疫毒性的试验四、实验动物检测免疫毒性的试验5959l目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。l第一层，一套评价体液和细胞介导的免疫系统完整性，以及一套免疫系统病理学评价；l第二层，不考虑硬性的成套试验，而是根据第一套实验结果，有选择地进行更特异的试验。目前分层研究推荐用于免疫毒性标准化试验。6161免疫毒性第一层和第二层评价内容试验层次试验层次 检测指标检测指标第一层第一层血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数血液学，包括细胞分化抗原分类和细胞分类计数体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝体重和器官重量，包括脾、胸腺、肾和肝淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结淋巴器官组织学检查，包括脾、胸腺和淋巴结体液免疫，测试体液免疫，测试IgMIgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应细胞介导免疫，细胞介导免疫，T T、B B淋巴细胞对有丝分裂剂、混合淋巴细胞对有丝分裂剂、混合 淋巴细胞的反应性淋巴细胞的反应性非特异性免疫，测定非特异性免疫，测定NKNK细胞活性细胞活性第二层第二层血和脾中血和脾中T T细胞和细胞和B B细胞群定量细胞群定量体液免疫，测试体液免疫，测试IgMIgM斑块形成细胞反应斑块形成细胞反应细胞介导免疫，测定细胞介导免疫，测定T T细胞活性，以及迟发过敏反应细胞活性，以及迟发过敏反应宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力宿主抵抗力，对病原体或肿瘤的防御能力免疫毒性第一层和第二层评价内容试验层次 6262l免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型l用于宿主抵抗力模型的微生物和肿瘤细胞：免疫抑制可疑时，最直接的测定全免疫系统方法：宿主抵抗力模型6363表4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型病原体类型名称名称典型的接触途径典型的接触途径病毒病毒巨细胞病毒巨细胞病毒型单纯疱疹病毒型单纯疱疹病毒感冒病毒感冒病毒腹腔或气管腹腔或气管腹腔、静脉或阴道腹腔、静脉或阴道鼻内鼻内细菌细菌小棒状杆菌小棒状杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌单核细胞增多性李斯特杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肺炎链球菌肺炎链球菌静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射静脉内注射寄生虫寄生虫疟原虫疟原虫旋毛形线虫旋毛形线虫静脉或腹腔内注射感染血静脉或腹腔内注射感染血胃内胃内肿瘤细胞肿瘤细胞B16-F10B16-F10黑色素瘤黑色素瘤PYB6PYB6纤维肉瘤纤维肉瘤静脉内注射细胞静脉内注射细胞皮下注射细胞皮下注射细胞表4-3 用于宿主抵抗力试验免疫刺激的病原体病原体类型名称典6464药物对免疫的毒性作用课件65