药物化学抑制中枢神经系统的药物课件

抑制中枢神经系统的药物抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药镇静催眠药、抗癫痫药和和精神障碍治疗药精神障碍治疗药Sedative-hypnotics,Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs 抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治1第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs第一节 镇静催眠药 Sedative-hy2镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮苯二氮卓卓类药物类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物镇静催眠药 Sedative-hypnotics苯二氮卓类药31.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines1)发展及结构类型发展及结构类型2)构效关系构效关系3)作用机制作用机制4)体内代谢体内代谢5)理化通性理化通性6)代表药物：地西泮代表药物：地西泮1.苯二氮卓类药物 Benzodiazepines发展及结41).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 1960年代以来发展起来的，具有镇年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。弛、抗惊厥等作用。具有由一个苯环和一具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓拼合而成的苯二氮卓 母核。母核。1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型 1960年代以来51).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 氯氮卓氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（是本类中第一个用于临床的药物（60年），副年），副作用小，其发现纯属偶然作用小，其发现纯属偶然目标产物目标产物误认产物误认产物1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型 氯氮卓Chlor61).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 经构效关系研究，得到地西泮经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定（又名安定Valium），及），及一系列同型药物一系列同型药物1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型 经构效关系研究，7R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮地西泮HHHNO2O硝西泮硝西泮HHClNO2O氯硝西泮氯硝西泮(CH2)2N(C2H5)2HFClO氟西泮氟西泮CH3HFClO氟地西泮氟地西泮 CH2 HFClO氟托西泮氟托西泮HOHHClO奥沙西泮奥沙西泮CH3OHHClO替马西泮替马西泮HOHClClO劳拉西泮劳拉西泮CH2CF3HFClS夸西泮夸西泮R1R2R3R4XNamesCH3HHClO地西泮HHHNO81).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强性及与受体亲合力，作用增强R1R2NamesHH艾司唑仑艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑三唑仑Triazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在1,2位上拼91).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强碱性较强咪达唑仑咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑氯普唑仑Loprazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在1,2位上拼合101).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在在4,5位上拼合四氢位上拼合四氢噁噁唑环，得生物前体唑环，得生物前体药物药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁噁唑仑唑仑OxazolamHFBrH卤卤噁噁唑仑唑仑HaloxazolamHClClH氯氯噁噁唑仑唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑氟他唑仑Flutazolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型 在4,5位上拼合111).苯二氮卓类药物的发展及结构类型苯二氮卓类药物的发展及结构类型 以噻吩代替苯环，保留安定作用以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑溴替唑仑Brotizolam1).苯二氮卓类药物的发展及结构类型 以噻吩代替苯环，保12苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型苯二氮卓类药物的结构类型132).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系 A环环7位引入吸电子取代基，活位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为性增强，顺序为NO2CF3BrCl在在6、8或或9位引入这些取代位引入这些取代基则活性降低基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩、苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降其他芳杂环活性下降2).苯二氮卓类药物的构效关系 A环142).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（1）是活性必需结构是活性必需结构 1位位N上可以引入上可以引入甲基、二乙胺乙基、甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，代，或变为甲胺基，活性下降活性下降2).苯二氮卓类药物的构效关系B环（1）152).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系B环（环（2）3位引入羟基使毒性下位引入羟基使毒性下降降 4,5位双键饱和，活性位双键饱和，活性下降下降 5位苯环专属性很高，位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降代以其他基团则活性降低低 1,2位或位或4,5位拼合杂位拼合杂环可提高活性环可提高活性2).苯二氮卓类药物的构效关系B环（2）162).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系C环环 是活性必需结构是活性必需结构 2位引入吸电子基，活性增位引入吸电子基，活性增强强 ClFBrNO2CF3H 其他取代基无论引入到其他取代基无论引入到2、3或或4位，均使活性降低位，均使活性降低2).苯二氮卓类药物的构效关系C环172).苯二氮卓类药物的构效关系苯二氮卓类药物的构效关系3位手性中心与位手性中心与B环构象，对映体活环构象，对映体活性强弱，假平伏键性强弱，假平伏键2).苯二氮卓类药物的构效关系3位手性中心与B环构象，对映18Sedative-hypnotics,Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2巴比妥类药物 Barbiturates小发作Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim个七元亚胺内酰胺环巴比妥类药物 Barbiturates脂水分配系数对药物作用的影响（1）3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）吩噻嗪类 Phenothiazines非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants甲苯比妥 Mephobarbital苯二氮卓类药物的结构类型及构效关系 1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性苯二氮卓受体与GABA受体复合一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）ClFBrNO2CF3H3).苯二氮卓类药物的作用机理苯二氮卓类药物的作用机理中枢神经抑制性递质中枢神经抑制性递质 氨基丁酸氨基丁酸（GABA），作用于），作用于GABA受体（配体依受体（配体依赖性赖性Cl-通道），使与其偶联的通道），使与其偶联的Cl-通道开通道开放增多，放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓受体与苯二氮卓受体与GABA受体复合受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进促进GABA与其受体的结合，使与其受体的结合，使Cl-通道开通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。Sedative-hypnotics,Antiepilep19药物化学抑制中枢神经系统的药物课件20苯二氮卓受体拮抗剂苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性单独使用无活性苯二氮卓受体拮抗剂用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西214).苯二氮卓类药物的体内代谢苯二氮卓类药物的体内代谢4).苯二氮卓类药物的体内代谢225).苯二氮卓类药物的理化通性苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解空气中稳定，酸、碱中受热水解5).苯二氮卓类药物的理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解236).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物地西泮地西泮 Diazepam口服后，胃液中口服后，胃液中4，5位水解开环；肠道位水解开环；肠道内又闭环成原药。内又闭环成原药。1位去甲基及位去甲基及3位羟基化的位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性代谢产物奥沙西泮仍有活性6).苯二氮卓类药物的代表药物24Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H-or 1H-1,4-Benzodiazepine1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H-1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-Chemical name of Diazepam 7-256).苯二氮卓类药物的代表药物苯二氮卓类药物的代表药物Diazepam的合成路线的合成路线6).苯二氮卓类药物的代表药物26选择性作用于中枢苯二氮卓受体选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型亚型BZR1的催眠药的催眠药唑吡坦唑吡坦 Zolpidem选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药唑吡坦 Zo27镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物镇静催眠药 Sedative-hypnotics苯二氮卓类药282.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates1)结构结构2)分类分类3)理化通性理化通性4)构效关系构效关系5)体内代谢体内代谢6)代表药物：苯巴比妥代表药物：苯巴比妥2.巴比妥类药物 Barbiturates结构291).巴比妥类药物的结构巴比妥类药物的结构巴比妥酸巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类巴比妥类 Barbiturates1).巴比妥类药物的结构巴比妥酸 Barbituric a302).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（1）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 巴比妥巴比妥 Barbital C2H5 C2H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital C2H5 C6H5 H O 长效长效 4-12h 镇静、催眠、镇静、催眠、抗癫痫抗癫痫 2).巴比妥类药物的分类（1）名称 R1 R2 R3 X 312).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（2）名称名称 R1 R2 R3 X作用作用时间时间 用途用途 异戊巴比妥异戊巴比妥Amobarbital C2H5 CH2CH2CH(CH3)2 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 环己巴比妥环己巴比妥Cyclobarbital C2H5 H O中效中效 2-8h 镇静、镇静、催眠催眠 2).巴比妥类药物的分类（2）名称 R1 R2 R3 X作322).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（3）名称名称 R1 R2 R3 X 作用作用时间时间 用途用途 司可巴比妥司可巴比妥Secobarbital CH2CH=CH2 H O 短效短效 1-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 戊巴比妥戊巴比妥Pentobarbital C2H5 H O 短效短效 2-4h 催眠、催眠、麻醉前麻醉前给药给药 2).巴比妥类药物的分类（3）名称 R1 R2 R3 X 332).巴比妥类药物的分类（巴比妥类药物的分类（4）名称名称 R1 R2 R3 X 作用时间作用时间 用途用途 海索比妥海索比妥Hexobarbital CH3 CH3 O 超短效超短效 1h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 硫喷妥钠硫喷妥钠 Thiopental sodium C2H5 H-S-Na 超短效超短效 0.75h 催眠、催眠、静脉麻静脉麻醉药醉药 2).巴比妥类药物的分类（4）名称 R1 R2 R3 X 343).巴比妥类药物的理化通性巴比妥类药物的理化通性互变异构性互变异构性酸性酸性易水解性易水解性3).巴比妥类药物的理化通性互变异构性35巴比妥类药物的互变异构巴比妥类药物的互变异构内酰胺内酰胺 Lactam 内酰亚胺内酰亚胺 LactimBarbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim巴比妥类药物的互变异构内酰胺 Lactam 36巴比妥类药物的酸性巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、数目。未取代、1-取代、取代、5-单取代、单取代、1,3-双取代和双取代和1,5-双取代都具强酸性。双取代都具强酸性。5,5-双双取代呈弱酸性取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。溶液。巴比妥类药物的酸性巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未37巴比妥类药物的不稳定性巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于易水解开环，速度及产物取决于pH及温及温度。随度。随pH及温度的升高，水解加速及温度的升高，水解加速+CO2巴比妥类药物的不稳定性易水解开环，速度及产物取决于pH及温度384).巴比妥类药物的构效关系巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响4).巴比妥类药物的构效关系酸性解离常数对药物作用的影响39酸性解离常数对药物作用的影响酸性解离常数对药物作用的影响名称名称pKa未解离未解离百分率百分率作用作用巴比妥酸巴比妥酸4.120.052无效无效5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸3.750.022无效无效苯巴比妥苯巴比妥7.2943.70长效长效异戊巴比妥异戊巴比妥7.975.97中效中效戊巴比妥戊巴比妥8.079.92短效短效海索比妥海索比妥8.4090.91超短效超短效1,3-二乙基二乙基-5-乙基乙基-5-苯基巴比妥酸苯基巴比妥酸100无效无效酸性解离常数对药物作用的影响名称pKa未解离作用巴比妥酸4.40脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值值2.0的药物，易于透过血脑屏障的药物，易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基，且取代位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为基的碳原子总数为4 10，最好，最好7 8烯烃取代，体内易氧化，作用时间短烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入卤素，增强作用；引入引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作等，作用丧失用丧失脂水分配系数对药物作用的影响（1）lgP值2.0的药物，易41脂水分配系数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用上均引入烷基，则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入入CNS快，起效快；同时也易于再分布快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低三硫代物，则作用降低或消失或消失脂水分配系数对药物作用的影响（2）酰胺N上引入甲基，增加脂溶425).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（1）5).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1）5位取代基的生434).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（2）4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（2）5位取代基的生444).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生物氧化（位取代基的生物氧化（3）4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（3）5位取代基的生454).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环酶促水解开环4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4）酶促水解开环464).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫脱硫4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5）脱硫474).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N脱烃基脱烃基4).巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6）N脱烃基48巴比妥类药物的使用限制巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，疗效确实，生产简便，悠久悠久停药反跳停药反跳成瘾性成瘾性肝酶诱导活性，耐药性肝酶诱导活性，耐药性过量引起中毒，甚至死亡过量引起中毒，甚至死亡巴比妥类药物的使用限制疗效确实，生产简便，悠久49镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics1.苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 Benzodiazepines2.巴比妥类药物巴比妥类药物 Barbiturates3.其它类药物其它类药物镇静催眠药 Sedative-hypnotics苯二氮卓类药503.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（1）醛类：水合氯醛醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类喹唑酮类喹唑酮类3.其它类镇静催眠药（1）醛类：水合氯醛513.其它类镇静催眠药（其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质内源性促睡眠物质 促睡眠肽促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide,DSIP Trp-Ala-Gly-Gly-Asp-Ala-Ser-Gly-Glu褪黑素褪黑素 Melatonin3.其它类镇静催眠药（2）内源性促睡眠物质52 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型1,2-Dihydro-3H-7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2CF3BrCl哌普嗪 Pipotiazine癫痫持续状态，咪达唑仑 Midazolam戊巴比妥Pentobarbital其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降8、抗精神病药新进展降低毒副作用（1）其他取代基无论引入到2、3或4位，均使活性降低侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强苯二氮卓类药物的代表药物选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因 Ethotoin二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and DibenzoxazepinesCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型第一节 镇静催眠药 53抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics1.巴比妥类及其同型物巴比妥类及其同型物2.乙内酰脲类及其同型物乙内酰脲类及其同型物3.苯二氮卓类苯二氮卓类4.二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类5.脂肪羧酸类脂肪羧酸类6.氨基酸类氨基酸类7.其它类型其它类型抗癫痫药 Antiepileptics巴比妥类及其同型物541、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 1912年用于抗大发作年用于抗大发作 过量引发惊厥过量引发惊厥甲苯比妥甲苯比妥 Mephobarbital 1935年年美沙比妥美沙比妥 Metharbital 1952年年1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（1）苯巴比妥 Phenobar551、巴比妥类及其同型抗癫痫药（、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital 扑米酮扑米酮 Primidone 1954年上市年上市 毒性降低毒性降低 抗惊谱广抗惊谱广1、巴比妥类及其同型抗癫痫药（2）苯巴比妥 Phenobar562、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类乙内酰脲类 Hydantoins苯妥因（钠）苯妥因（钠）Phenytoin(sodium)1938年上市年上市 大发作，精神运动型发作大发作，精神运动型发作 诱发小发作诱发小发作 抗外周神经痛，抗室性心律失常抗外周神经痛，抗室性心律失常 生效慢，用于维持和预防发作生效慢，用于维持和预防发作 消化系统、神经系统、造血系统毒性消化系统、神经系统、造血系统毒性美芬妥因美芬妥因 Mephenytoin 乙苯妥因乙苯妥因 Ethotoin 1947年年 1957年年2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（1）乙内酰脲类 Hydant572、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮 Trimethadione 甲乙双酮甲乙双酮 Paramethadione 1946年年 1949年年 小发作小发作 肝、肾、骨髓毒性大肝、肾、骨髓毒性大2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（2）噁唑烷双酮类 Oxazo582、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides苯琥胺苯琥胺 Phensuximide 甲琥胺甲琥胺 Methsuximide 1953年年 1957年年乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide 1960年年 小发作首选小发作首选2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（3）丁二酰亚胺类 Succi592、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲 Phenacemide 1951年年2、乙内酰脲类及其同型抗癫痫药（4）开环类似物苯乙酰脲 Ph60结构类型结构类型替换部分替换部分X代表药物代表药物巴比妥类巴比妥类 Bariturates苯巴比妥苯巴比妥Phenobarbital乙内酰脲类乙内酰脲类Hydantoins苯妥因钠苯妥因钠 Phenytoin sodium噁噁唑烷双酮类唑烷双酮类 Oxazolidinediones三甲双酮三甲双酮Trimethadione丁二酰亚胺类丁二酰亚胺类 Succinimides乙琥胺乙琥胺Ethosuximide开环类似物开环类似物苯乙酰脲苯乙酰脲Phenacemide结构类型替换部分X代表药物巴比妥类 Bariturates613、苯二氮卓类抗癫痫药、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮地西泮 Diazepam 氯巴詹氯巴詹 Clobazam硝西泮硝西泮 Nitrozepam 难治性癫痫难治性癫痫氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam劳拉西泮劳拉西泮 Lorazepam癫痫持续状态，癫痫持续状态，咪达唑仑咪达唑仑 Midazolam3、苯二氮卓类抗癫痫药地西泮 Diazepam 624、二苯并氮杂卓类抗癫痫药、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平卡马西平 奥卡西平奥卡西平 Carbamazepine Oxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性肝、造血系统毒性4、二苯并氮杂卓类抗癫痫药 卡马西平 635、脂肪羧酸类抗癫痫药、脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酰胺丙戊酰胺 Sodium valproate Valpromide1978年，广谱低毒年，广谱低毒增加脑内增加脑内GABA浓度浓度5、脂肪羧酸类抗癫痫药 丙戊酸钠 646、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（1）GABA体内生物合成及代谢体内生物合成及代谢6、氨基酸类抗癫痫药（1）GABA体内生物合成及代谢656、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（2）拟拟GABA药物药物卤加比卤加比 Halogabide 加巴喷丁加巴喷丁 Gabapentin抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调抗癫痫，抗痉挛，抗运动失调6、氨基酸类抗癫痫药（2）拟GABA药物卤加比 Haloga66Halogabide的脑内代谢的脑内代谢Halogabide的脑内代谢676、氨基酸类抗癫痫药（、氨基酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨基转移酶抑制剂氨己烯酸氨己烯酸 Vigabatrin顽固型癫痫，伴智障型癫痫顽固型癫痫，伴智障型癫痫6、氨基酸类抗癫痫药（3）GABA氨基转移酶抑制剂氨己烯酸 687、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（1）GABA再摄取抑制剂再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基酸释放抑制兴奋性氨基酸释放7、其它类型抗癫痫药（1）GABA再摄取抑制剂抑制兴奋性氨基697、其它类型抗癫痫药（、其它类型抗癫痫药（2）7、其它类型抗癫痫药（2）70抗癫痫药的临床应用抗癫痫药的临床应用抗癫痫药的临床应用71第一节第一节 镇静催眠药镇静催眠药 Sedative-hypnotics第二节第二节 抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptics第三节第三节 精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs第一节 镇静催眠药 Sedative-hyp72发展发展 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日意识丧失数日1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法1928年发现脑中第一个神经递质年发现脑中第一个神经递质ACh1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年年FDA正式通过正式通过1952年分离到利血平，次年用作镇静药年分离到利血平，次年用作镇静药1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药烟肼成为现代第一个抗抑郁药发展 20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数73发展发展 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用年发表丙咪嗪的抗抑郁作用1968年年Carlson的研究成果，的研究成果，5-羟色胺再摄取抑羟色胺再摄取抑制剂，制剂，2000年年Nobel奖。奖。1987年氟西汀上市，年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名年全球最畅销药品第二名1954年年FDA批准氯丙嗪正式上市批准氯丙嗪正式上市1954年年“神奇的药物神奇的药物”眠尔通，第一棵眠尔通，第一棵“摇钱摇钱树树”1960年利眠宁上市，前所未有的成功年利眠宁上市，前所未有的成功1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药为广泛的处方药身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的人类对于镇静药的需求是永无止境的发展 1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用74精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精（抗精神分裂症药神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drug75一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-1（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）1.吩噻嗪类吩噻嗪类 Phenothiazines2.噻吨类噻吨类 Thioxanthenes3.丁酰苯类丁酰苯类 Butyrophenones4.二苯丁基哌啶类二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-176一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）5.苯酰胺类苯酰胺类 Benzamides6.二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines7.氢化吲哚酮类氢化吲哚酮类 Hydroindolones一、抗精神病药 Antipsychotic drugs-2771、吩噻嗪类、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药抗精神病药1)、结构及作用、结构及作用2)、构效关系、构效关系3)、体内代谢、体内代谢4)、稳定性、稳定性5)、代表药物：盐酸氯丙嗪、代表药物：盐酸氯丙嗪1、吩噻嗪类 Phenothiazines 抗精神病药1)、781)、吩噻嗪类药物的结构及作用、吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪异丙嗪 Promethazine 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物1)、吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪79药名药名R1R2作用强度作用强度氯丙嗪氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 Cl COCH3 H OH2位含硫取代基主要用于止吐位含硫取代基主要用于止吐2)、吩噻嗪类药物的构效关系（1）吩噻嗪环上取代822)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（2）烷基侧链的改变烷基侧链的改变母核与侧链氨基之间相隔母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特个碳原子是基本结构特征征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失失侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强链的作用较强2)、吩噻嗪类药物的构效关系（2）烷基侧链的改变832)、吩噻嗪类药物的构效关系（、吩噻嗪类药物的构效关系（3）吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型母核硫原子可用母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2CH2-等取代等取代母核氮原子可用母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类取代，衍生出噻吨类2)、吩噻嗪类药物的构效关系（3）吩噻嗪母核的改变84 与多巴胺受体之间以与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应三点相互适应 立体专属性：立体专属性：B区区 C区区 A区区 B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体取代产生光学异构体,一般左旋体作用一般左旋体作用右旋体右旋体与多巴胺受体结合：与多巴胺受体结合：与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应与多巴胺受体结合85 C区吩噻嗪环沿区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠多巴胺部分重叠 A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应 C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直863)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）3)、吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）875)、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用子有催化作用盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质可致病人光化毒反应可致病人光化毒反应5)、吩噻嗪类药物的稳定性吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属882、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（1）药名药名RX氯普噻吨氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（1）药名R892、噻吨类、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（抗精神病药（2）几何异构体：几何异构体：侧链与母核侧链与母核2位取代基同边者为位取代基同边者为Z型型（cis-isomer），反之为），反之为E型（型（trans-isomer）活性一般活性一般 cis trans2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药（2）几何异903、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（1）药名药名R1R2氟哌啶醇氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多三氟哌多 TrifluperidolOH3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（1）913、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（2）药名药名R1R2苯哌利多苯哌利多 BenperidolH替米哌隆替米哌隆 TimiperoneH匹泮哌隆匹泮哌隆 PipamperoneCONH23、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（2）923、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（3）3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（3）933、丁酰苯类、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药抗精神病药（4）3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药（4）94丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系954、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（1）4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperid964、二苯丁基哌啶类、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines长效抗精神病药（长效抗精神病药（2）4、二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperid975、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药抗精神病药（1）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（1）选择性985、苯酰胺类、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药抗精神病药（2）选择性多巴胺选择性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药（2）选择性996、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名药名XR1R2R3氯氮平氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平阿莫沙平 AmoxapineOClHH6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiaze1007、氢化吲哚酮类、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药抗精神病药7、氢化吲哚酮类 Hydroindolones抗精神病药1018、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副作用（降低毒副作用（1）8、抗精神病药新进展降低毒副作用（1）1028、抗精神病药新进展、抗精神病药新进展降低毒副作用（降低毒副作用（2）8、抗精神病药新进展降低毒副作用（2）103抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构抗精神病药基本结构104精神障碍治疗药精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs一、抗精神病药一、抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药（抗精神分裂症药 Antischizophrenic drugs）二、抗焦虑药二、抗焦虑药 Antianxiety drugs三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs 四、抗燥狂药四、抗燥狂药 Antimanic drugs精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drug105三、抗抑郁药三、抗抑郁药 Antidepressant drugs1.去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepinephrine-reuptake inhibitors2.5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors3.单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors4.非典型的抗抑郁药非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants三、抗抑郁药 Antidepressant drugs去甲肾1061、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）1药名药名R1R2丙米嗪丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(CH3)2曲米帕明曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)21、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）1药名R1R1071、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂21、去甲肾上腺素重摄取抑制剂21081、去甲肾上腺素重摄取抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂31、去甲肾上腺素重摄取抑制剂31092、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors12、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reupta1102、5羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptake inhibitors22、5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reupta1113、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors13、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase 1123、单胺氧化酶抑制剂、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors2选择性选择性MAOA可逆抑制剂可逆抑制剂3、单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase 1134、非典型的抗抑郁药、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants14、非典型的抗抑郁药Atypical antidepres1144、非典型的抗抑郁药、非典型的抗抑郁药Atypical antidepressants24、非典型的抗抑郁药Atypical antidepres115本章要求本章要求1掌握掌握1.镇静催眠药的主要类型及作用特点镇静催眠药的主要类型及作用特点2.苯二氮卓类药物的结构类型及构效关系苯二氮卓类药物的结构类型及构效关系3.巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系4.抗癫痫药的主要结构类型及临床应用抗癫痫药的主要结构类型及临床应用5.地西泮、苯巴比妥、苯妥因钠、乙琥胺、氯地西泮、苯巴比妥、苯妥因钠、乙琥胺、氯丙嗪的结构、性质及应用丙嗪的结构、性质及应用6.地西泮的化学合成地西泮的化学合成本章要求1掌握116本章要求本章要求2熟悉熟悉1.抗精神病药的主要类型抗精神病药的主要类型2.吩噻嗪类药物的构效关系吩噻嗪类药物的构效关系3.艾司唑仑、卤加比、氨己烯酸的结构、作用艾司唑仑、卤加比、氨己烯酸的结构、作用及应用及应用了解了解1.抗抑郁药的主要类型抗抑郁药的主要类型2.唑吡坦、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌啶醇、唑吡坦、卡马西平、丙戊酸钠、氟哌啶醇、阿米替林的结构及应用阿米替林的结构及应用本章要求2熟悉117