药品注册生产现场检查要点医学课件

药品注册生产现场检查要点药品注册生产现场检查要点1药品注册生产现场检查要点1Contents检查依据检查依据1检查工作流程检查工作流程2检查要点及评判标准检查要点及评判标准3Contents检查依据1检查工作流程2检查要点及评判标准3C检查依据检查依据v药品注册管理办法药品注册管理办法v药品注册现场核查管理规定药品注册现场核查管理规定v药品技术转让注册管理规定药品技术转让注册管理规定v药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范20102010版版v中国药典中国药典v企业申报资料企业申报资料C检查依据药品注册管理办法药品注册管理品注册管理办法法第三条第三条 药品注册，是指国家食品品注册，是指国家食品药品品监督管理局根据督管理局根据药品品注册申注册申请人的申人的申请，依照法定程序，依照法定程序，对拟上市上市销售售药品的品的安安全性、有效性、全性、有效性、质量可控性量可控性等等进行行审查，并决定是否同意其，并决定是否同意其申申请的的审批批过程。程。第十六条第十六条 药品注册品注册过程中，程中，药品品监督管理部督管理部门应当当对非非临床研究、床研究、临床床试验进行行现场核核查、有因核、有因核查，以及，以及批准上市批准上市前的生前的生产现场检查，以确，以确认申申报资料的真料的真实性、准确性和完性、准确性和完整性。整性。药品注册管理办法第三条 药品注册，是指国家食品药品监督v第六十三条第六十三条 国家食品国家食品药品品监督管理局督管理局药品品认证管理中心管理中心在收到生在收到生产现场检查的申的申请后，后，应当在当在30日内日内组织对样品批量生品批量生产过程程等等进行行现场检查，确确认核定核定的生的生产工工艺的的可行性可行性，抽取抽取1批批样品（品（生物制品抽取生物制品抽取3批批样品品），），送送药检所所检验v第六十四条第六十四条 样品品应当在取得当在取得药品生品生产质量管理量管理规范范认证证书的的车间生生产；新开；新开办药品生品生产企企业、药品生品生产企企业新建新建药品生品生产车间或者新增生或者新增生产剂型的，其型的，其样品生品生产过程程应当当符合符合药品生品生产质量管理量管理规范的要求范的要求。药品注册管理品注册管理办法法第六十三条 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心在收到生药品注册品注册现场核核查管理管理规定定v药品注册生品注册生产现场检查，是指，是指药品品监督管理部督管理部门对所受理所受理药品注册申品注册申请批准上市前的批准上市前的样品批量生品批量生产过程等程等进行行实地地检查，确确认其是否与核定的或其是否与核定的或申申报的生的生产工工艺相符合的相符合的过程。程。药品注册现场核查管理规定药品注册生产现场检查，是指药品监药品品GMP总则v第二条企第二条企业应当当建立建立药品品质量管理体系量管理体系。该体系体系应当涵当涵盖影响盖影响药品品质量的所有因素，包括确保量的所有因素，包括确保药品品质量符合量符合预定定用途的有用途的有组织、有、有计划的全部活划的全部活动。v第三条第三条本本规范作范作为质量管理体系的一部分量管理体系的一部分，是，是药品生品生产管理和管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生品生产过程中程中污染、交叉染、交叉污染以及混淆、差染以及混淆、差错等等风险，确保持确保持续稳定地生定地生产出符合出符合预定用途和注册要求的定用途和注册要求的药品品。v第四条企第四条企业应当当严格格执行本行本规范，范，坚持持诚实守信，禁止守信，禁止任何虚假、欺任何虚假、欺骗行行为。药品GMP总则第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体核核查目的目的新新药批准前批准前检查是是药品注册一个品注册一个环节，监管部管部门对企企业注册申注册申报承承诺的的实地确地确证，技，技术支持支持审评审批决策。批决策。桌面桌面审评与与现场检查结合，合，检查组抽抽样，加大加大药品上市品上市前前风险控制控制力度，力度，降低降低上市上市产品安全品安全风险。核查目的新药批准前检查是药品注册一个环节，监管部门对企业桌面一个一个一个一个概念概念概念概念“准药品准药品”：到了生产现场检查环节，药品即将批准上市，过了这一关再加上抽样检验关，从技术层面上讲就能上市一个一个一个一个前提前提前提前提依企业申请的检查依企业申请的检查一个一个一个一个规则规则 批量生产、工艺稳定可行批量生产、工艺稳定可行 产品安全、可控产品安全、可控 过程符合过程符合GMP要求要求企企业主主动举证一个“准药品”：到了生产现场检查环节，药品即将批准上市，过了一致性一致性真实性真实性符合符合GMP要求要求工艺确定工艺确定批量生产批量生产 动态生产的批量，即上市后企业应当生产的批量，可能是个范围，但企业应动态生产的批量，即上市后企业应当生产的批量，可能是个范围，但企业应 有确定依据（生产线、市场、剂量等），无论批量大小，都必须是有确定依据（生产线、市场、剂量等），无论批量大小，都必须是上市后企上市后企 业应采用的正常生产批量业应采用的正常生产批量。.经过验证的工艺经过验证的工艺 不能容许批准的新药生产工艺不明确，上市后的新药生产时还需摸索工艺不能容许批准的新药生产工艺不明确，上市后的新药生产时还需摸索工艺 杜绝申报工艺不生产，生产工艺不申报情况杜绝申报工艺不生产，生产工艺不申报情况 企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器并按上市批量规模在药品企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器并按上市批量规模在药品GMP 要求生产出来，要求生产出来，证明给检查组确认证明给检查组确认；企业按照注册核准工艺，企业按照注册核准工艺，持续稳定持续稳定进行药品生产质量控制，生产出进行药品生产质量控制，生产出符合其预定符合其预定 用途和质量标准产品用途和质量标准产品 为批量生产进行的所有活动都必须真实且为批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据）证明真实有证据（包括过程证据）证明真实 在在真实的前提真实的前提下，现场的生产下，现场的生产过程与结果过程与结果都支或符合申报都支或符合申报/核定的工艺和质核定的工艺和质 量标准要求量标准要求.申请检查申请检查“准药品准药品”符合的原则符合的原则一致性真实性符合GMP要求工艺确定批量生产 动态生产的批量，所以，所以，药品注册生品注册生产现场检查是是 对检查品种的生产条件和能力及动态生产过程进行检查，评估注册申报生产以来相关生产活动与注册申报/核准工艺、质量标准的一致性一致性，确认核定生产工艺的可行性可行性，以及样品生产是否符合符合药品生产质量管理规范要求。所以，药品注册生产现场检查是CDECFDI检查组企业通知通知书申申请检查6个月个月技技术审查检查报告告审查报告告告知告知书现场检查CDECFDI检查组企业通知书申请检查6个月技术审查检查报告检查工作流程检查工作流程1 1交接告知书、核准的工艺/质量标准6 6经办人预审查企业提交申请书技术审查检查前准备现场检查报告审核报告转审评中心2 24 43 38 87 75 5检查工作流程1交接告知书、核准的6经办人预审查企业提交申请书预审查和技和技术审查v预审查在接到告知在接到告知书后后 提前介入，熟悉品种提前介入，熟悉品种v技技术审查在接到在接到申申请表表后，不符合情况后，不符合情况举例：例：生生产地址地址变更；更；原料原料药或关或关键辅料料变更；更；工工艺变更；更；未按要求未按要求进行行批量批量生生产工工艺验证且缺少科学且缺少科学/合理的解合理的解释的；的；批量生批量生产工工艺验证三批三批不是不是连续生生产的三批的三批；验证三批三批批量不同批量不同，且缺少科学，且缺少科学评估基估基础的；的；验证批量小于上市批量批量小于上市批量且且不在生不在生产线允允许范范围内。内。预审查和技术审查预审查在接到告知书后检查组织和准和准备v实施施检查的的时间 30个工作日内派个工作日内派组前往前往检查v动态生生产检查 与企与企业沟通沟通 尽量尊重企尽量尊重企业的生的生产活活动安排安排v量身制定量身制定检查方案，草方案，草拟检查通知通知检查组织和准备实施检查的时间开展基于开展基于风险的的检查，提高效率和，提高效率和质量量v检查时间服从服从检查质量量v疫苗疫苗/血液制品一般安排两个血液制品一般安排两个阶段段进行行检查；v合成合成周期周期长的原料的原料药一般一般提前提前通知企通知企业投料投料生生产，现场检查最关最关键的工的工艺，并通，并通过对提前生提前生产的的设施施设备、记录文文件等件等进行追溯；行追溯；v通通过协商企商企业，安排，安排连续两个批次的生两个批次的生产，通，通过两个批次两个批次现场检查涵盖涵盖该品种的关品种的关键工工艺；v根据以往根据以往检查情况，情况，结合品种工合品种工艺，适当，适当缩短短检查时间开展基于风险的检查，提高效率和质量检查时间服从检查质量现场检查v首次会首次会议v申申请生生产单位位汇报内容：内容：产品的研品的研发、注册申、注册申报过程，是否有程，是否有补充申充申请及完成及完成情况；情况；接受注册生接受注册生产现场检查准准备工作情况工作情况；质量体系运行情况，量体系运行情况，GMP执行情况，上次行情况，上次GMP认证缺缺陷整改情况。陷整改情况。如如实回答回答检查组针对汇报情况提出的情况提出的问题现场检查首次会议注册生注册生产现场检查准准备工作工作汇报内容内容v人人员培培训情况；情况；v原原辅料等物料料等物料检验及物料供及物料供应商的情况；商的情况；v生生产线的的设备、设施情况，批量、生施情况，批量、生产规模情况，与其它品种共模情况，与其它品种共线生生产及及风险评估的情况；估的情况；v生生产工工艺验证，包括，包括设备能力、批量、清能力、批量、清洁验证情况；情况；v中中间品、成品品、成品质量控制和量控制和检验情况，是否有委托情况，是否有委托检验等；等；v产品品稳定性考察情况；定性考察情况；v检查品种品种现场生生产安排情况等；安排情况等；v工工艺放大、技放大、技术转移情况移情况 注册生产现场检查准备工作汇报内容人员培训情况；v动态生生产检查 如何理解如何理解动态生生产检查：企企业应对进入入车间的的检查员进行更衣培行更衣培训（尤其是无菌（尤其是无菌产品）品）v排排产计划：不可随意更改划：不可随意更改v保保证产品品质量量v配合配合现场取取证 检查组可采用复印、可采用复印、录音、拍照等方式音、拍照等方式进行取行取证 复印的复印的证据据资料需注明料需注明“与原件一致，与原件一致，页数和份数数和份数”v准准备好好备查文件文件资料料现场检查动态生产检查现场检查现场检查抽抽样v抽抽样操作操作应保保证样品具有代表性，抽品具有代表性，抽样过程不程不应影响所抽影响所抽样品的品的质量。具体的取量。具体的取样原原则可参考国家食品可参考国家食品药品品监督管督管理局的理局的药品抽品抽样指指导原原则 药品注册品注册检验样品封品封签由抽由抽样人人员和被抽和被抽样单位位 有关人有关人员签字。字。在在线抽抽样 现场检查抽样抽样操作应保证样品具有代表性，抽样过程不应影v记录单和通知和通知书及其他相关及其他相关资料随同封料随同封签样品由省局品由省局观察察员在在5日内送达日内送达该药品品标准复核的准复核的药品品检验所所检验。一一类新新药、生物制品、生物制品应由由检查组成成员和申和申请生生产单位一起位一起将将样品送中品送中检院。院。v根据中根据中检所所检验要求，申要求，申请生生产单位位应在在检验工作完成后工作完成后及及时将三批将三批样品的生品的生产/检定定记录寄送到中寄送到中检所所v关注关注样品的安全品的安全现场检查抽抽样记录单和通知书及其他相关资料随同封签样品由省局观察员在5日内检查主要内容主要内容v支持支持样品批量生品批量生产活活动的所有方面，包括申的所有方面，包括申报生生产时三批三批批生批生产记录v必要必要时，对报生生产以前的内容以前的内容进行延伸行延伸检查，企，企业有有义务提供相关提供相关资料以料以证明其真明其真实性和一致性性和一致性 所有研所有研发的生的生产批次的批次的记录、验证批批记录和和资料是要永久保存，料是要永久保存，不能不能销毁的（国的（国际惯例是例是产品撤市十年后才允品撤市十年后才允许销毁）如果拿不出所有研如果拿不出所有研发的生的生产批次的批次的记录、验证批批记录和和资料，那料，那 就无法就无法证明研明研发的真的真实性。性。工工艺放大放大过程中失程中失败是正常的，但失是正常的，但失败资料都不能料都不能灭失或故意失或故意隐 瞒。掩盖失。掩盖失败失失误就是掩盖真相。就是掩盖真相。检查主要内容支持样品批量生产活动的所有方面，包括申报生产时三基于基于风险管理的系管理的系统检查方法方法机构、人员和质量体系机构、人员和质量体系厂房、设施与设备系统厂房、设施与设备系统物料系统物料系统生产系统生产系统实验室控制系统实验室控制系统 SOP 培训培训 记录记录五个重要系统五个重要系统三个关键要素三个关键要素基于风险管理的系统检查方法机构、人员和质量体系 SO机构、人机构、人员和和质量体系量体系v现有机构、人有机构、人员与与质量体系是否量体系是否满足足该品种生品种生产要求要求 研研发、生、生产脱脱节v以以质量管理部量管理部门职责为例：例：对所有所有组分、工分、工艺中中间体、包装、体、包装、标签和和终产品的放行和品的放行和/或拒或拒绝 对生生产工工艺和和质量量标准的批准和准的批准和/或拒或拒绝 变更控制、偏差、更控制、偏差、OOS调查、CAPA 批批记录、稳定性数据定性数据审查 验证计划和划和报告告 培培训计划划 文件控制文件控制 对供供应商商/受委托方的受委托方的审计/确确认机构、人员和质量体系现有机构、人员与质量体系是否满足该品种生厂房厂房设施与施与设备v生生产厂房、关厂房、关键设施施设备是否支持是否支持产品生品生产 新建生新建生产线：设备、厂房以及支持系、厂房以及支持系统IQ/OQ/PQ 中中药提取提取 固体制固体制剂、注射、注射剂 工工艺有特殊控制要求的如：温湿度、含氧量、避光、防曝等有特殊控制要求的如：温湿度、含氧量、避光、防曝等v共共线生生产安全性安全性评估估厂房设施与设备生产厂房、关键设施设备是否支持产品生产物料系物料系统v经批准的物料供批准的物料供应商清商清单v供供应商商审计v物料来源和物料来源和质量控制量控制 管理流程和相关管理流程和相关记录 物料的取物料的取样和和检验 特殊特殊储存要求的物料控制存要求的物料控制 运运输验证适用于温度敏感适用于温度敏感药品，如疫苗品，如疫苗v物料供物料供应商商变更更物料系统经批准的物料供应商清单生生产系系统v注册申注册申报工工艺以及以及SOP遵从度遵从度v工工艺验证 无菌制无菌制剂：生物：生物负荷控制荷控制/灭菌工菌工艺验证/无菌工无菌工艺（观察无菌察无菌 连接）接）过程控制，取程控制，取样和和检验 建立关建立关键工工艺每个每个阶段的段的时限并限并经验证v批放行批放行v批批记录生产系统注册申报工艺以及SOP遵从度返工返工ICH Q7Av概念：概念：工工艺过程中程中对不符合不符合质量量标准的中准的中间体体/终产物采用物采用相同的生相同的生产工工艺进行的行的重复重复操作操作v关注：关注：如大部分批次均需返工，如大部分批次均需返工，则应将其列入将其列入标准生准生产工工艺 如将未反如将未反应的物料重新引入生的物料重新引入生产工工艺步步骤并重复化学反并重复化学反应，则需需先先进行仔行仔细评估以确保中估以确保中间体体/终产物的物的质量不受可能形成的副量不受可能形成的副产物和反物和反应过度度产物的物的负面影响面影响返工ICH Q7A概念：工工艺验证2011年年FDAProcess Validation:General Principles and Practicesv定定义：收集并收集并评估从工估从工艺设计一直到商一直到商业化生化生产的数据，用的数据，用这些数据确立工些数据确立工艺标准制定的科学依据，准制定的科学依据，证明明该工工艺能能够始始终如一地生如一地生产出符合出符合预期期质量要求的量要求的药品。品。v特点：特点：区区别于于传统概念，工概念，工艺验证不再是一个孤立的事件或活不再是一个孤立的事件或活动，而是，而是贯穿穿于于产品生命周期的一品生命周期的一项持持续性的研究工作。性的研究工作。工艺验证2011年FDAProcess Validatio工工艺验证的前提条件的前提条件v厂房、厂房、设施、施、设备、公用介、公用介质经过确确认，仪器器仪表在校表在校验效期内。效期内。v相相应操作操作SOP应有生效版本，人有生效版本，人员经过操作培操作培训；v检验仪器和器和检验方法方法经过验证；v相相应计算机系算机系统得到确得到确认；v工工艺流程已确定，各流程已确定，各项工工艺参数已确定；参数已确定；v物料物料应经批准供批准供应商商购买，并符合，并符合设定的定的标准要求；准要求；v有有经审核、批准的工核、批准的工艺验证方案，且方案，且职责明确。明确。工艺验证的前提条件厂房、设施、设备、公用介质经过确认，仪器仪工工艺验证当下常当下常见原原则v进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参数的稳定性 长久以来久以来3批的概念是批的概念是经常被常被认可的，有可的，有时需要更多需要更多 连续性是指期性是指期间工工艺参数、参数、设备、环境等可能影响工境等可能影响工艺的各的各项影影响因素没有响因素没有变化。化。v要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数要验证已确定的，符合注册要求的所有关键工艺参数 验证改改进生生产工工艺的的实验工艺验证当下常见原则进行连续数批产品的生产，充分反映各工艺参实验室控制系室控制系统v人人员、仪器器设备、标准物准物质v委托委托检验情况情况v审查原原辅料、中料、中间体和成品放行体和成品放行质量量标准准v取取样和和检验操作操作规程方法和程方法和记录v确保确保检验方法是方法是经过验证或确或确认v确定确定OOS是否接受是否接受调查以及以及纠正措施是否得到正措施是否得到执行行v稳定性数据定性数据实验室控制系统人员、仪器设备、标准物质需要提前准需要提前准备的的现场检查文件清文件清单v组织结构构图（公司、工厂）（公司、工厂）v企企业许可可证和和GMP检查概况，相概况，相应剂型生型生产线数量以及数量以及药品品 GMP认证证书；v转移品种生移品种生产车间其它其它产品品类型型v委托生委托生产和委托和委托检验情况，与委托生情况，与委托生产商和委托商和委托实验室建室建立立质量量协议 药品生品生产商商应与受托方共同承担与受托方共同承担执行行药品品GMP和保和保证产品品质量量的的职责v物料供物料供应商清商清单需要提前准备的现场检查文件清单组织结构图（公司、工厂）v生生产车间平面平面图v相关操作相关操作间和关和关键设备分布分布图v操作人操作人员、物料、中、物料、中间产品、成品和品、成品和废料料处理的流向理的流向图v生生产工工艺流程流程图v变更控制、偏差、更控制、偏差、OOS清清单v关关键生生产设备清清单，包括直接接触和不直接接触，包括直接接触和不直接接触产品的品的设备v相相应品种涉及的关品种涉及的关键检验设备的清的清单v相相应品种涉及的品种涉及的SOP清清单，包括工，包括工艺规程和程和检验规程等程等v相相应品种所有生品种所有生产批批/批次的批生批次的批生产记录需要提前准需要提前准备的的现场检查文件清文件清单生产车间平面图需要提前准备的现场检查文件清单Text1Text2Text3Text4Text5现场检查结果判定果判定批量生产与核准处方、批量生产与核准处方、工艺、质量标准工艺、质量标准一致一致证明申报资料、接受证明申报资料、接受检查资料的检查资料的真实性真实性按核定工艺批量生产，按核定工艺批量生产，厂房、设备生产条件和厂房、设备生产条件和能力能力符合批量生产要求符合批量生产要求验证验证数据能科学数据能科学支持支持核定的工艺参数和质核定的工艺参数和质量标准量标准能按药品能按药品GMP要求要求组织生产组织生产结论为：通通过35Company LogoText1Text2Text3Text4Text5 现场检查结v遇其中任意一遇其中任意一项，检查结果即判定果即判定为“不通不通过”企企业不配合不配合检查，导致无法致无法继续进行行现场检查；存在真存在真实性性问题。注册申。注册申报生生产和批量生和批量生产验证过程、生程、生产批批量、批生量、批生产记录、检验数据以及其他相关数据不真数据以及其他相关数据不真实等等问题；相关生相关生产活活动表明生表明生产工工艺不可行；不可行；不具不具备生生产条件；条件；制制剂所用的原料所用的原料药和关和关键/主要主要辅料的品种、数量与申料的品种、数量与申报/核定核定的的处方不一致；方不一致；原料原料药生生产工工艺与申与申报/核定的工核定的工艺不一致：如工不一致：如工艺路路线、步、步骤、所用溶所用溶剂种种类不一致；不一致；存在重大存在重大 质量安全量安全隐患和患和严重重风险现场检查结果判定果判定遇其中任意一项，检查结果即判定为“不通过”现场检查结果判定Add your company slogan 37Thank You!Add your company sl