骨髓增生异常综合征课件

骨髓增生异常骨髓增生异常综合征合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征【概【概概 述述】造血干细胞克隆性疾病造血干细胞克隆性疾病 外外 周周 血血 细细 胞胞 减减 少少骨髓出现骨髓出现病态造血病态造血除外其他除外其他引起病态引起病态造血疾病造血疾病部分病例可转化为急性白血病2020/12/242【概 述】造血干细胞克隆性疾病 外 周骨髓出现除外其他部分概念：概念：MDS是一组起源于造血干细胞，以血细胞是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血病态造血、高风险向、高风险向AML转化为特征的难治性血转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。细胞质、量异常的异质性疾病。任何年龄的男、女均可发病，约任何年龄的男、女均可发病，约80%患者大于患者大于60岁。岁。2020/12/243概念：MDS是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高风险一、一、病因和发病机制病因和发病机制：病因：病因：1.原发性：原因不明，多在原发性：原因不明，多在50岁以上。岁以上。2.继发性：年轻人多，继发性：年轻人多，常与烷化剂，放射线，含常与烷化剂，放射线，含 有机溶剂的密切接触。有机溶剂的密切接触。肿瘤放化疗后。肿瘤放化疗后。淋巴瘤或浆细胞病伴发淋巴瘤或浆细胞病伴发MDS。病机：病机：多能干细胞受损多能干细胞受损 异常克隆细胞形成异常克隆细胞形成 增殖增殖 不能分化成熟不能分化成熟凋亡过度凋亡过度病态造血病态造血血细胞无效生成血细胞无效生成原癌原癌gene激活（如激活（如N-ras），），抑癌抑癌gene失活失活2020/12/244一、病因和发病机制：增殖 血细胞无效生成原癌gene激RARA（难治性贫血）（难治性贫血）（难治性贫血）（难治性贫血）RASRAS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血）（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血）（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血）（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血）RAEBRAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血）（伴原始细胞增多的难治性贫血）（伴原始细胞增多的难治性贫血）（伴原始细胞增多的难治性贫血）CMMLCMML（慢性粒（慢性粒（慢性粒（慢性粒-单核细胞白血病）单核细胞白血病）单核细胞白血病）单核细胞白血病）RAEBRAEBT T（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血）（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血）（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血）（转变中的伴原始细胞增多性难治性贫血）RARA（难治性贫血）（难治性贫血）（难治性贫血）（难治性贫血）RARSRARS（伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血伴有环型铁粒幼细胞的难治性贫血）RCMDRCMD（难治性血细胞减少伴多系增生异常）（难治性血细胞减少伴多系增生异常）（难治性血细胞减少伴多系增生异常）（难治性血细胞减少伴多系增生异常）RAEBRAEB（伴原始细胞增多的难治性贫血（伴原始细胞增多的难治性贫血（伴原始细胞增多的难治性贫血（伴原始细胞增多的难治性贫血 ）RAEBRAEB（伴伴伴伴原始细胞增多的难治性贫血原始细胞增多的难治性贫血原始细胞增多的难治性贫血原始细胞增多的难治性贫血 ）MDS-UMDS-U （骨髓异常增生综合征不能分类）（骨髓异常增生综合征不能分类）（骨髓异常增生综合征不能分类）（骨髓异常增生综合征不能分类）5q-5q-5q-5q-综合征（单独综合征（单独综合征（单独综合征（单独5 5 5 5号染色体长臂缺失的号染色体长臂缺失的号染色体长臂缺失的号染色体长臂缺失的MDSMDSMDSMDS）FABWHO 【分分 型型】2020/12/245RA（难治性贫血）RA（难治性贫血）MDS FAB与与WHO分型标准的异同分型标准的异同FABWHORARASRAEBCMMLRAEB-TRARARSRCMDRAEB-RAEB-MDS-U5q-类类 型型 血血 象象原始细胞原始细胞 骨骨 髓髓 象象原始细胞原始细胞病态造血病态造血 血血 象象单核细胞单核细胞 环环 形形 铁铁粒幼细胞粒幼细胞Auer一系一系仅红系仅红系仅红系仅红系二系二系一系一系一系一系一一 系系一系一系 0.01 0.01 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05-0.19无或极少无或极少 0.05 0.05 0.050.050.200.050.200.200.30 0.05 0.05 0.050.050.090.100.19 0.05 0.051109 0.15 0.15可有可有 0.15 0.15无无无无可有可有无无无无单独单独del(5q)2020/12/246MDS FAB与WHO分型标准的异同FABWHORARA类【临床表现临床表现】贫血、感染、出血贫血、感染、出血贫血、感染、出血贫血、感染、出血RARARARA、RASRASRASRAS、RCMDRCMDRCMDRCMD：贫血为主，可伴出血、感染：贫血为主，可伴出血、感染：贫血为主，可伴出血、感染：贫血为主，可伴出血、感染 慢性过程，病情可长期无明显变化。慢性过程，病情可长期无明显变化。慢性过程，病情可长期无明显变化。慢性过程，病情可长期无明显变化。仅少部分人发展成白血病仅少部分人发展成白血病仅少部分人发展成白血病仅少部分人发展成白血病RAEBRAEBRAEBRAEB：常有全血细胞减少：常有全血细胞减少：常有全血细胞减少：常有全血细胞减少 明显的贫血、出血、感染，明显的贫血、出血、感染，明显的贫血、出血、感染，明显的贫血、出血、感染，可伴有肝脾大可伴有肝脾大可伴有肝脾大可伴有肝脾大病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成病情呈进行性发展，部分病例在短期内转变成ALALALAL2020/12/247【临床表现】贫血、感染、出血2020/12/2471 1 1 1、血象和骨髓象、血象和骨髓象、血象和骨髓象、血象和骨髓象 持续性（持续性（持续性（持续性（=6=6=6=6月）一系或多系血细胞减少：血红蛋月）一系或多系血细胞减少：血红蛋月）一系或多系血细胞减少：血红蛋月）一系或多系血细胞减少：血红蛋白白白白110g/L110g/L110g/L110g/L、中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞、中性粒细胞1.5x101.5x101.5x101.5x109 9 9 9/L/L/L/L、血小板、血小板、血小板、血小板100 x10100 x10100 x10100 x109 9 9 9/L/L/L/L。骨髓增生度多在活跃以上，少部分呈增。骨髓增生度多在活跃以上，少部分呈增。骨髓增生度多在活跃以上，少部分呈增。骨髓增生度多在活跃以上，少部分呈增生减低。生减低。生减低。生减低。MDSMDSMDSMDS患者的病态造血见下表：患者的病态造血见下表：患者的病态造血见下表：患者的病态造血见下表：【实验室和辅助检查实验室和辅助检查】2020/12/2481、血象和骨髓象【实验室和辅助检查】2020/12/248 红细胞红细胞 粒细胞粒细胞 血小板血小板血象血象 大小和形态不一，大小和形态不一，粒细胞核分叶过多粒细胞核分叶过多 巨大血小板巨大血小板 巨大红细胞巨大红细胞 过少过少（Pelger-Hut）缺乏颗粒缺乏颗粒 椭圆形细胞，椭圆形细胞，胞浆内颗粒过多过少，胞浆内颗粒过多过少，染色过浅染色过浅 核浆发育不平衡；核浆发育不平衡；点彩红细胞点彩红细胞 单核细胞增多，单核细胞增多，可见幼红细胞可见幼红细胞 形态异常形态异常 骨髓骨髓 巨幼样红细胞巨幼样红细胞 原幼细胞比例增多，原幼细胞比例增多，单核、双核或多核单核、双核或多核 多核或畸形核多核或畸形核 浆内颗粒减少或缺乏浆内颗粒减少或缺乏 幼巨核细胞增多，幼巨核细胞增多，环形铁粒幼细胞增多环形铁粒幼细胞增多 出现淋巴样小巨核出现淋巴样小巨核 幼红细胞幼红细胞PAS染色阳性染色阳性 细胞，细胞，胞浆中颗粒变大胞浆中颗粒变大 或形状异常；或形状异常；MDS病态造血病态造血2020/12/249 红细胞 粒细胞 红系病态造血红系病态造血 a a 外周血幼红细胞，巨幼外周血幼红细胞，巨幼样变，样变，Howell-JollyHowell-Jolly小体小体b b 幼红细胞巨幼样变，核幼红细胞巨幼样变，核畸形畸形c c 幼红细胞花瓣核幼红细胞花瓣核d d 幼红细胞核破碎幼红细胞核破碎2020/12/2410红系病态造血 a 外周血幼红细胞，巨幼样变，Howell-J粒系病态造血粒系病态造血 a a 粒细胞核分叶过多粒细胞核分叶过多b b 粒细胞核分叶过少粒细胞核分叶过少c c 粒细胞核分叶障碍粒细胞核分叶障碍d d 环形中性杆状核环形中性杆状核 2020/12/2411粒系病态造血 a 粒细胞核分叶过多b 粒细胞核分叶过少c 粒巨核系病态造血巨核系病态造血 多圆核巨核细胞多圆核巨核细胞2020/12/2412巨核系病态造血 多圆核巨核细胞2020/12/2412巨核系病态造血巨核系病态造血 小巨核细胞小巨核细胞2020/12/2413巨核系病态造血 小巨核细胞2020/12/2413正常骨髓象2020/12/2414正常骨髓象2020/12/2414图注：此系图注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗。2020/12/2415图注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中2 2 2 2、细胞遗传学改变、细胞遗传学改变、细胞遗传学改变、细胞遗传学改变40407070的的MDSMDS患者有克隆性染色体核型异常，患者有克隆性染色体核型异常，多为缺失性改变，以多为缺失性改变，以+8+8、-5/5q-5/5q-、-7/7q-7/7q-、20q-20q-最为常见。最为常见。2020/12/24162、细胞遗传学改变2020/12/24163 3 3 3、病理检查、病理检查、病理检查、病理检查 正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，正常人原粒和早幼粒细胞沿骨小梁内膜分布，MDSMDSMDSMDS患者患者患者患者 在骨小梁旁区和间区出现在骨小梁旁区和间区出现在骨小梁旁区和间区出现在骨小梁旁区和间区出现3-53-53-53-5个或更多的呈簇状分布的个或更多的呈簇状分布的个或更多的呈簇状分布的个或更多的呈簇状分布的 原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位。原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位。原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位。原粒和早幼粒细胞，称为不成熟前体细胞异常定位。2020/12/24173、病理检查2020/12/24174 4 4 4、造血祖细胞体外集落培养、造血祖细胞体外集落培养、造血祖细胞体外集落培养、造血祖细胞体外集落培养 MDSMDSMDSMDS患者的体外集落培养常出现集落患者的体外集落培养常出现集落患者的体外集落培养常出现集落患者的体外集落培养常出现集落“流产流产流产流产”，形成，形成，形成，形成的集落少或不能形成集落。粒的集落少或不能形成集落。粒的集落少或不能形成集落。粒的集落少或不能形成集落。粒-单核祖细胞培养常出现单核祖细胞培养常出现单核祖细胞培养常出现单核祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇集落减少而集簇增多，集簇集落减少而集簇增多，集簇集落减少而集簇增多，集簇/集落比值增高。集落比值增高。集落比值增高。集落比值增高。2020/12/24184、造血祖细胞体外集落培养2020/12/2418诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断根据患者血细胞减少和相应的症状及病态造血、细胞遗传学异常、病理学改变，MDS的诊断不难确立。虽然病态造血是MDS的特征，但有病态造血不等于就是MDS。MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常应于下列疾病鉴别。2020/12/2419诊断和鉴别诊断根据患者血细胞减少和相应的症状及病态造血、细胞1、慢性再生障碍性贫血、慢性再生障碍性贫血 常须与RCMD鉴别。RCMD的网织红细胞可正常或升高，外周血可见到有核红细胞，骨髓病态造血明显，早期细胞比例不低或增加，染色体异常，而CAA无上述异常。2020/12/24201、慢性再生障碍性贫血2020/12/24202、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、阵发性睡眠性血红蛋白尿症 也可出现全血细胞减少和病态造血，但PNH检测可发现CD55+、CD59+细胞减少，Ham试验阳性及血管内溶血的改变。2020/12/24212、阵发性睡眠性血红蛋白尿症2020/12/24213、巨幼细胞性贫血、巨幼细胞性贫血 MDS患者细胞病态造血可见巨幼样变，易与巨幼细胞性贫血混淆，但后者是由于叶酸、维生素B12缺乏所致，补充后可纠正贫血；而MDS的叶酸、维生素B12不低，补充治疗无效。2020/12/24223、巨幼细胞性贫血2020/12/24224、慢性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病 CML的Ph染色体、BCR-ABL融合基因检测为阳性，而CMML则无。2020/12/24234、慢性粒细胞性白血病2020/12/2423（一）支持治疗（一）支持治疗（一）支持治疗（一）支持治疗（二）促造血治疗（二）促造血治疗（二）促造血治疗（二）促造血治疗（三）诱导分化治疗（三）诱导分化治疗（三）诱导分化治疗（三）诱导分化治疗（四）（四）（四）（四）生物反应调节剂生物反应调节剂（五）去甲基化治疗（五）去甲基化治疗（五）去甲基化治疗（五）去甲基化治疗（六）联合化疗（六）联合化疗（六）联合化疗（六）联合化疗（七）异基因造血干细胞移植（七）异基因造血干细胞移植（七）异基因造血干细胞移植（七）异基因造血干细胞移植【治疗治疗】2020/12/2424（一）支持治疗【治疗】2020/12/2424（一）支持治疗（一）支持治疗（一）支持治疗（一）支持治疗 1.1.1.1.输血及抗生素的使用输血及抗生素的使用输血及抗生素的使用输血及抗生素的使用 严重贫血严重贫血严重贫血严重贫血:输注红细胞输注红细胞输注红细胞输注红细胞 PLTPLTPLTPLT20102010201020109 9 9 9/L:/L:/L:/L:输注血小板输注血小板输注血小板输注血小板 感染感染感染感染:广谱抗生素广谱抗生素广谱抗生素广谱抗生素 长期输血致铁超负荷者应行除铁治疗。长期输血致铁超负荷者应行除铁治疗。长期输血致铁超负荷者应行除铁治疗。长期输血致铁超负荷者应行除铁治疗。2.2.2.2.维生素类维生素类维生素类维生素类 叶酸、维生素叶酸、维生素叶酸、维生素叶酸、维生素B12B12B12B12：一般无效：一般无效：一般无效：一般无效 RAS:RAS:RAS:RAS:大剂量维生素大剂量维生素大剂量维生素大剂量维生素B6,B6,B6,B6,提高提高提高提高RBCRBCRBCRBC、HBHBHBHB、减少输血，但不能纠正形态学异常。减少输血，但不能纠正形态学异常。减少输血，但不能纠正形态学异常。减少输血，但不能纠正形态学异常。2020/12/2425（一）支持治疗2020/12/2425(二）促造血治疗二）促造血治疗二）促造血治疗二）促造血治疗 1.1.雄激素雄激素雄激素雄激素 司坦唑醇、十一酸睾酮等司坦唑醇、十一酸睾酮等司坦唑醇、十一酸睾酮等司坦唑醇、十一酸睾酮等 少数有效少数有效少数有效少数有效 2.2.造血生长因子造血生长因子造血生长因子造血生长因子 GM-CSF GM-CSF、G-CSFG-CSF 刺激中性粒细胞成熟与释放刺激中性粒细胞成熟与释放刺激中性粒细胞成熟与释放刺激中性粒细胞成熟与释放,增强中性粒细胞功能增强中性粒细胞功能增强中性粒细胞功能增强中性粒细胞功能 是否增加原始细胞尚难肯定是否增加原始细胞尚难肯定是否增加原始细胞尚难肯定是否增加原始细胞尚难肯定 EPO EPO 促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效促进血红蛋白及网织红细胞数升高，部分病人有效2020/12/2426(二）促造血治疗2020/12/2426（三）诱导分化治疗（三）诱导分化治疗（三）诱导分化治疗（三）诱导分化治疗 可使用全反式维可使用全反式维可使用全反式维可使用全反式维A A酸和酸和酸和酸和1 1，2525（OH)OH)2D3 D3，少部，少部，少部，少部分患者可出现血象的改善。也有以造血生长因子分患者可出现血象的改善。也有以造血生长因子分患者可出现血象的改善。也有以造血生长因子分患者可出现血象的改善。也有以造血生长因子（如（如（如（如G-CSFG-CSF联合联合联合联合EPOEPO）作为诱导分化剂使用。）作为诱导分化剂使用。）作为诱导分化剂使用。）作为诱导分化剂使用。2020/12/2427（三）诱导分化治疗2020/12/2427（四）（四）（四）（四）生物反应调节剂治疗生物反应调节剂治疗 沙利度胺及来那度胺对沙利度胺及来那度胺对5q-5q-综合征有较好疗效。免疫抑综合征有较好疗效。免疫抑制剂可用于部分低危组制剂可用于部分低危组MDSMDS。2020/12/2428（四）生物反应调节剂治疗2020/12/2428（五）（五）（五）（五）去甲基化药物去甲基化药物 MDS抑癌基因启动子存在抑癌基因启动子存在DNA高度甲基化，高度甲基化，使抑癌基因缄默使抑癌基因缄默 去甲基化药物去甲基化药物5-氮杂胞苷能够减少患者的输氮杂胞苷能够减少患者的输血量，延迟向血量，延迟向AML转化，但对总生存率没有影转化，但对总生存率没有影响。响。地西他滨地西他滨(5-杂氮杂氮-2-脱氧胞苷脱氧胞苷)作用机制作用机制与与5-氮杂胞苷类似，氮杂胞苷类似，CR率约率约14%2020/12/2429（五）去甲基化药物2020/12/2429（六）（六）化学治疗化学治疗化学治疗化学治疗 适应症适应症适应症适应症:RAEBRAEBRAEBRAEB 方方方方 案案案案:采用采用采用采用ALALALAL标准联合化疗方案标准联合化疗方案标准联合化疗方案标准联合化疗方案 20%20%20%20%因出现合并症死亡因出现合并症死亡因出现合并症死亡因出现合并症死亡小剂量小剂量小剂量小剂量Ara-cAra-cAra-cAra-c10-20mg/d10-20mg/d10-20mg/d10-20mg/d，10-2010-2010-2010-20天天天天 疗效不肯定疗效不肯定疗效不肯定疗效不肯定,不作首选不作首选不作首选不作首选 2020/12/2430（六）化学治疗2020/12/2430（七）异基因造血干细胞移植（七）异基因造血干细胞移植 是目前唯一可能治愈是目前唯一可能治愈MDS的疗法。的疗法。IPSS中、高危者第中、高危者第一步考虑是否适合移植，尤其是年轻、原始细胞增多和一步考虑是否适合移植，尤其是年轻、原始细胞增多和伴有预后不良染色体核型者。低危患者伴严重输血依赖，伴有预后不良染色体核型者。低危患者伴严重输血依赖，应在脏器功能受损前及早移植。应在脏器功能受损前及早移植。2020/12/2431（七）异基因造血干细胞移植2020/12/2431THANK YOU.2020/12/2432THANK YOU.2020/12/2432谢谢大家！结结 语语谢谢大家！结 语