病毒性肝炎-(课件)

华中科技大学同济医学院协和医院华中科技大学同济医学院协和医院传染病学教研室传染病学教研室何生松何生松病毒性肝炎病毒性肝炎1编辑版编辑版ppt病毒性肝炎的分类病毒性肝炎的分类黄热病毒（黄热病毒（YFV）EB病毒（病毒（EBV）巨细胞病毒（巨细胞病毒（CMV）单纯疱疹病毒单纯疱疹病毒（HSV）风疹病毒风疹病毒(RV)能引起肝功能损害的病毒有很多：能引起肝功能损害的病毒有很多：它它们们均均非非嗜嗜肝肝病病毒毒所所致致肝肝损损害害为为继继发发性性2编辑版编辑版ppt 病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五种：目前已知的嗜肝病毒有五种：HAV（甲）、（甲）、HBV（乙）、（乙）、HCV（丙）、（丙）、HDV（丁）和（丁）和HEV（戊）。（戊）。庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）TT病毒（病毒（TTV）？3编辑版编辑版ppt甲甲 肝肝 HAV为单股正链为单股正链 RNA 病毒病毒，归类于小，归类于小RNA病病 毒科肝炎病毒属毒科肝炎病毒属病毒形态：病毒形态：1973年，年，Feinstone等采用免疫电镜首次观察到等采用免疫电镜首次观察到该病毒。该病毒。病毒直径病毒直径27 nm，无囊膜，为正，无囊膜，为正20面体球形颗粒面体球形颗粒一一 .病原学病原学(一一)、甲型病毒性肝炎、甲型病毒性肝炎 4编辑版编辑版pptHepatitis A VirusHepatitis A Virus5编辑版编辑版ppt图图 粪便中粪便中HAV颗粒颗粒6编辑版编辑版ppt3-非编码区：与非编码区：与HAV-RNA稳定性有关稳定性有关5-非编码区：非编码区：HAV-RNA识别和结合宿主肝细识别和结合宿主肝细胞胞浆核蛋白体胞胞浆核蛋白体P1A区：区：HAV免疫活性抗原决定族免疫活性抗原决定族P2C区：参与病毒转录区：参与病毒转录P3B区：参与病毒组装区：参与病毒组装P3D区：区：HAV-RNA多聚酶多聚酶7编辑版编辑版ppt图图 HAV基因组三大部分及聚合蛋白结构基因组三大部分及聚合蛋白结构8编辑版编辑版ppt9编辑版编辑版ppt甲型肝炎血清抗甲型肝炎血清抗甲型肝炎血清抗甲型肝炎血清抗-HAV-HAV曲线曲线曲线曲线 10编辑版编辑版ppt甲甲 肝肝HAV体外抵抗力较强，低温下可长期存活体外抵抗力较强，低温下可长期存活HAV 传染性高于传染性高于 HEV，发病有，发病有家庭聚集现象家庭聚集现象100 加热加热 5 分钟可使病毒灭活分钟可使病毒灭活抵抗力：抵抗力：病毒分型和抗原抗体系统：病毒分型和抗原抗体系统：HAV仅有仅有一个血清型一个血清型和和一个抗原抗体系统一个抗原抗体系统抗抗HAV-IgM：是诊断：是诊断HAV急性感染的指标急性感染的指标抗抗HAV-IgG：是保护性抗体，是产生免疫力的标志是保护性抗体，是产生免疫力的标志11编辑版编辑版ppt病原学：病原学：HBV结构结构 HBVHBV颗粒形式颗粒形式颗粒形式颗粒形式 小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约，直径约，直径约22nm22nm，由，由，由，由HBsAgHBsAg组成组成组成组成 柱状颗粒柱状颗粒柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约，直径约，直径约22nm22nm，长度约，长度约，长度约，长度约1001001 000nm1 000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成 大大大大球球球球形形形形颗颗颗颗粒粒粒粒（DaneDane颗颗颗颗粒粒粒粒），完完完完整整整整的的的的病病病病毒毒毒毒体体体体，直直直直径径径径42nm42nm包膜包膜包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAgHBsAg）,厚厚厚厚7nm7nm核心核心核心核心：直径：直径：直径：直径28nm28nm，含环状双股，含环状双股，含环状双股，含环状双股DNADNA、HBcAgHBcAg、HBeAg HBeAg、HBV DNAHBV DNA和和和和HBV DNAP HBV DNAP 12编辑版编辑版ppt图图 HBsAg的发现者的发现者Blumberg教授教授13编辑版编辑版ppt1.HBV1.HBV形态结构形态结构大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒）颗粒）小球形颗粒小球形颗粒管形颗粒管形颗粒14编辑版编辑版ppt图图 血液中血液中HBV颗粒电镜图颗粒电镜图15编辑版编辑版pptDane颗粒（完整的病毒）形态颗粒（完整的病毒）形态HBsAgHBcAgHBV DNADNAP（外膜蛋白）（外膜蛋白）（核衣壳蛋白）（核衣壳蛋白）16编辑版编辑版ppt2.HBV2.HBV基因组结构基因组结构pre-s1pre-s2SP PC Cpre-cXHBV DNA 3.2 kb乙乙 肝肝pre-S1 pre-S1蛋白蛋白pre-S2 pre-S2蛋白蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg编码编码HBsAgpre-S2pre-S117编辑版编辑版ppt图图 HBV基因组结构图基因组结构图18编辑版编辑版ppt病原学：病原学：病原学：病原学：HBV DNAHBV DNA及其编码抗原及其编码抗原及其编码抗原及其编码抗原约约约约3.2kb3.2kb，环状部分双股环状部分双股环状部分双股环状部分双股DNADNA4 4个开放读码区（个开放读码区（个开放读码区（个开放读码区（S S、C C、P P、X X 区区区区）S S区区区区：前前前前 S1S1、前前前前 S2S2、S S基基基基 因因因因 前前前前 S1S1、前前前前 S2S2蛋蛋蛋蛋 白白白白、HBsAgHBsAgC C区区区区：编码：编码：编码：编码HBcAgHBcAg前前前前C C区区区区：编码：编码：编码：编码HBeAgHBeAgP P区区区区：编码：编码：编码：编码DNAPDNAPX X区区区区：编码：编码：编码：编码HBxAgHBxAg 反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录反式激活病毒和细胞转录传染性标志传染性标志传染性标志传染性标志：HBeAg HBeAg、HBV DNAHBV DNA、DNAPDNAP、前前前前S1S1蛋白、前蛋白、前蛋白、前蛋白、前S2S2蛋白（后蛋白（后蛋白（后蛋白（后2 2项已趋于否定）项已趋于否定）项已趋于否定）项已趋于否定）19编辑版编辑版ppt乙乙 肝肝 HBV HBV血清标志物及其临床意义血清标志物及其临床意义（1）HBsAg出现时间：出现时间：HBV感染后感染后26个月（潜伏期）个月（潜伏期）持续时间：持续时间：急性自限性肝炎：急性自限性肝炎：6个月内可消失个月内可消失慢性肝炎或慢性慢性肝炎或慢性HBsAg携带者：可持续阳性携带者：可持续阳性曾用名：曾用名：HA、澳抗、澳抗20编辑版编辑版pptHBsAg 有抗原性而无传染性有抗原性而无传染性HBVS 基因基因整合整合肝细胞肝细胞DNA持续表达持续表达“空心汤团空心汤团”HBsAg乙乙 肝肝HBsAg 的亚型的亚型adradwayrayw长江以北长江以北长江以南长江以南新疆、西藏、内蒙等新疆、西藏、内蒙等21编辑版编辑版ppt乙乙 肝肝（2 2）抗）抗-HBs-HBs出现时间：急性感染后期或出现时间：急性感染后期或HBsAg 消失后消失后（空白期（空白期 或或 窗口期）窗口期）抗抗-HBs为保护性抗体（中和抗体）为保护性抗体（中和抗体）其出现标志着其出现标志着HBV感染进入恢复期感染进入恢复期抗抗-HBs 对相同对相同 HBsAg亚型的亚型的HBV再感染有免再感染有免 疫力，但对不同亚型的疫力，但对不同亚型的HBV保护力不完全。保护力不完全。22编辑版编辑版ppt乙乙 肝肝（3）HBeAgHBeAg是是HBcAg的降解产物的降解产物HBV CHBV C基因基因前前C区区C 区区前前C/C 蛋白蛋白HBeAgHBcAg表表 达达切割、加工切割、加工分泌到细胞外分泌到细胞外HBeAg只存在于血清中只存在于血清中23编辑版编辑版ppt乙乙 肝肝HBeAg是病毒复制和传染性的标志是病毒复制和传染性的标志血清血清HBeAg阳性者中，阳性者中，HBV DNA阳性率阳性率为为92%左右左右24编辑版编辑版ppt乙乙 肝肝（4）抗）抗-HBe出现时间：随着出现时间：随着HBeAg的消失而出现的消失而出现抗抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低的出现标志着病毒复制减少、传染性降低抗抗-HBe阳性者中，阳性者中，16.3%30%左右左右HBV DNA仍阳性仍阳性 可能与前可能与前C基因变异有关基因变异有关 易加重病情、易演变为肝硬化易加重病情、易演变为肝硬化-干扰素疗效亦较差干扰素疗效亦较差25编辑版编辑版ppt（5）HBcAg乙乙 肝肝HBcAg主要存在于主要存在于HBV感染的肝细胞内或感染的肝细胞内或DANE颗粒颗粒 核心中，到血液中即被降解为核心中，到血液中即被降解为HBeAg。一般血清学方法检测不到一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗，而只能检测到抗-HBc（6）抗）抗-HBc抗抗HBc-IgM：是：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志近期感染或慢性感染者病毒活动的标志抗抗HBc-IgG：凡：凡“有过有过”HBV感染者均可阳感染者均可阳性性HBcAg的免疫原性最强的免疫原性最强持续时间：持续时间：618个月个月可终身阳性可终身阳性26编辑版编辑版ppt（6）HBV DNA是病毒复制和有传染性最直接的证据是病毒复制和有传染性最直接的证据检测方法：斑点杂交法、检测方法：斑点杂交法、PCR法法（7）DNAP（DNA多聚酶）：多聚酶）：是逆转录酶是逆转录酶也是直接反应病毒复制的指标之一也是直接反应病毒复制的指标之一乙乙 肝肝（8）HBxAg：也可作为病毒复制的标志：也可作为病毒复制的标志HBxAg具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水具有反向激活作用，可调控病毒基因转录水平，并对宿主癌基因可能有激活作用。平，并对宿主癌基因可能有激活作用。27编辑版编辑版ppt图图 HBV在肝细胞中的复制周期在肝细胞中的复制周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前前S2;LHBsAg:HBsAg+前前S2+前前S128编辑版编辑版pptHBVHBV标志物的俗称标志物的俗称标志物的俗称标志物的俗称“大三阳大三阳大三阳大三阳”：HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗、抗、抗、抗-HBc-HBc（+）“小三阳小三阳小三阳小三阳”：HBsAgHBsAg、抗、抗、抗、抗-HBe-HBe、抗、抗、抗、抗-HBc-HBc（+）“大小三阳大小三阳大小三阳大小三阳”：HBsAgHBsAg、HBeAgHBeAg、抗、抗、抗、抗-HBe-HBe、抗、抗、抗、抗-HBc HBc（+）“小二阳小二阳小二阳小二阳”：HBsAgHBsAg、抗、抗、抗、抗-HBc-HBc（+）29编辑版编辑版pptHBV基因型（基因型（A-H）：地理分布）：地理分布A型型 北欧、西欧、美国北欧、西欧、美国B型型 东南亚东南亚C型型 远东远东D型型 地中海区、中东、印度地中海区、中东、印度E型型 南美、中美、印度南美、中美、印度G型型 美国、法国美国、法国H型型 墨西哥、南美墨西哥、南美我国我国 北方以北方以C型为主，南方以型为主，南方以B型为主型为主30编辑版编辑版pptHBV基因型（基因型（AH）：临床重要性）：临床重要性Conjeevaram HS,et al.J Hepatology 2003,38:S90Zhou Xia，Wang YM，on publication重要性远超过重要性远超过HBsAg血清型血清型自发自发HBeAg血清学转换：血清学转换：B型多于型多于C型型肝病活动及肝硬化：肝病活动及肝硬化：C型多于型多于B型，常见型，常见混合型（混合型（B+C型）型）对对IFN应答：应答：B型优于型优于C型型对对NAs应答：应答：新近发现对新近发现对LAM B型优于型优于C型型31编辑版编辑版ppt32编辑版编辑版ppt急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化急性乙型肝炎血清各种特异抗原和抗体动态变化33编辑版编辑版ppt典型典型典型典型HBVHBV感染后转为慢性携带状态时感染后转为慢性携带状态时感染后转为慢性携带状态时感染后转为慢性携带状态时各项病毒标记物间的关系各项病毒标记物间的关系各项病毒标记物间的关系各项病毒标记物间的关系34编辑版编辑版ppt新生儿新生儿新生儿新生儿HBVHBVHBVHBV感染感染感染感染儿童及成年人儿童及成年人儿童及成年人儿童及成年人HBVHBVHBVHBV感染感染感染感染黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎急性急性急性急性HBVHBV感染感染感染感染（2%2%）慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染感染感染感染（98%98%）慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性HBsAgHBsAg携带者携带者携带者携带者黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎黄疸型肝炎急性急性急性急性HBVHBV感染感染感染感染（90%90%）慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染感染感染感染（10%10%）慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎亚临床肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎暴发性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎轻微慢性肝炎或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性或无症状慢性HBsAgHBsAg携带者携带者携带者携带者新生儿及儿童新生儿及儿童新生儿及儿童新生儿及儿童/成人成人成人成人HBVHBV感染自然史感染自然史感染自然史感染自然史35编辑版编辑版ppt36编辑版编辑版ppt(三三)、丙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎丙丙 肝肝丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒是第一个利用分子生物学技术发现的病毒原称原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”1989年年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩血清中成功克隆出与血清中成功克隆出与HCV RNA互补的互补的cDNA。HCV为单股正链为单股正链RNA病毒，可能属黄病毒属病毒，可能属黄病毒属37编辑版编辑版ppt病原学：丙型肝炎病毒（病原学：丙型肝炎病毒（HCVHCV）又称输血后或体液传播型又称输血后或体液传播型又称输血后或体液传播型又称输血后或体液传播型NANBNANBNANBNANB病毒病毒病毒病毒1989198919891989年命名为年命名为年命名为年命名为HCVHCVHCVHCV黄病毒（黄病毒（黄病毒（黄病毒（FlavivirusFlavivirusFlavivirusFlavivirus）科）科）科）科HCVHCVHCVHCV属属属属直径直径直径直径55nm55nm55nm55nm，球形颗粒，有包膜，球形颗粒，有包膜，球形颗粒，有包膜，球形颗粒，有包膜核心部分：直径核心部分：直径核心部分：直径核心部分：直径33nm33nm33nm33nm，含，含，含，含9.5kb9.5kb9.5kb9.5kb单股正链单股正链单股正链单股正链RNARNARNARNA基因组基因组基因组基因组基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）基因型和亚型（根据核苷酸序列同源程度分）-SimmondsSimmondsSimmondsSimmonds分型分型分型分型（1 1 1 16 6 6 6型）型）型）型）中国中国中国中国1a1a1a1a、1b1b1b1b、2a2a2a2a、6 6 6 6（香港）（香港）（香港）（香港）易感动物：黑猩猩、树鼩易感动物：黑猩猩、树鼩易感动物：黑猩猩、树鼩易感动物：黑猩猩、树鼩（尚未确定）（尚未确定）（尚未确定）（尚未确定）38编辑版编辑版ppt图图 HCV病毒病毒电镜及模式图电镜及模式图39编辑版编辑版ppt丙肝病毒（丙肝病毒（HCV）结构基因区结构基因区 非结构区（非结构区（non structural NS）血清免疫诊断试剂血清免疫诊断试剂 5-1-1多肽、多肽、C100多肽基因分别位于多肽基因分别位于NS4和和NS3-NS4之间之间 C C区区区区(core protein)(core protein)M M区区区区(Matrix)(Matrix)E E区区区区(Envelope protein)(Envelope protein)40编辑版编辑版ppt图图 HCVHCV基因组和聚蛋白表达基因组和聚蛋白表达41编辑版编辑版pptHCVHCV基因组和聚蛋白表达基因组和聚蛋白表达Lauer GM,Walker BD.N Engl J Med.2001;345:41-52.42编辑版编辑版ppt注：注：注：注：bpbp碱基对碱基对碱基对碱基对 NTNT核甘酸核甘酸核甘酸核甘酸图中标出了图中标出了图中标出了图中标出了5-1-15-1-1多肽和多肽和多肽和多肽和C100C100多肽的相应位置多肽的相应位置多肽的相应位置多肽的相应位置 HCV HCV基因组结构基因组结构基因组结构基因组结构43编辑版编辑版pptNS1：可能是：可能是HCV的可溶性补体结合抗原的可溶性补体结合抗原；NS3：为：为HCV-RNA螺旋酶和蛋白酶，具有螺旋酶和蛋白酶，具有 免疫原性；免疫原性；NS5：为：为RNA多聚酶多聚酶 HCV基因功能及分型基因功能及分型44编辑版编辑版pptHCV基因型：基因型：10个个 基因分型基因分型基因分型基因分型 （6 6个型，若干个型，若干个型，若干个型，若干亚型）我国北方以亚型）我国北方以亚型）我国北方以亚型）我国北方以2a2a、南方、南方、南方、南方1b1b为主，香港以为主，香港以为主，香港以为主，香港以6a6a为主为主为主为主丙丙 肝肝 抗抗-HCV-HCV目前尚无法检测目前尚无法检测HCV的抗原成份。的抗原成份。抗抗-HCV为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志为非保护性抗体，阳性为病毒感染标志45编辑版编辑版ppt感染后时间感染后时间感染后时间感染后时间急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过急性丙型肝炎向慢性肝炎进展的典型经过46编辑版编辑版ppt(四四)、丁型病毒性肝炎、丁型病毒性肝炎丁丁 肝肝HDV，又称，又称因子。为单股负链因子。为单股负链RNA病毒。病毒。HDV为缺陷病毒，必须依赖嗜肝为缺陷病毒，必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。病毒才能复制。1.HDV形态：形态：直径：直径：3537 nm表面包裹表面包裹HBsAg核心为核心为HDV RNA和和 HDAg47编辑版编辑版ppt病原学：丁型肝炎病毒（病原学：丁型肝炎病毒（HDVHDV）呈呈球球形形，直直径径353537nm37nm，单单股股环环状状闭闭合合RNARNA，1.68kb1.68kb缺陷病毒缺陷病毒，必需有，必需有HBsAgHBsAg的存在才能复制的存在才能复制定位于肝细胞核内定位于肝细胞核内在血液中在血液中由由HBsAgHBsAg所包被所包被HDVMHDVM：HDAgHDAg、抗抗-HD-HD IgMIgM、抗抗-HD-HD IgGIgG和和HDV HDV RNARNA易感动物：黑猩猩、树鼩（？）易感动物：黑猩猩、树鼩（？）48编辑版编辑版ppt图图 HDV病毒电镜病毒电镜49编辑版编辑版pptHepatitis D Hepatitis D（DeltaDelta）Virus VirusHBsAgRNAd d antigen50编辑版编辑版ppt丁丁 肝肝2.HDAg和抗和抗-HDVHDAg是是HDV感染的直接标志感染的直接标志抗抗HDV-IgM：是：是HDV早期感染标志早期感染标志抗抗HDV-IgG：是：是HDV既往感染的标志既往感染的标志慢性慢性HDV感染时，两种抗体可长期共存感染时，两种抗体可长期共存51编辑版编辑版ppt戊戊 肝肝(五五)、戊型病毒性肝炎、戊型病毒性肝炎 戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎戊肝，原称为肠道传播的非甲非乙型病毒性肝炎 HEV为单股线状正链为单股线状正链 RNA病毒，病毒，现暂归类于嵌杯病毒科。现暂归类于嵌杯病毒科。其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类其流行病学特征、发病机理及临床表现与甲肝类 似，不转为慢性。似，不转为慢性。抗抗-HEV：抗抗HEV-IgM：是近期内：是近期内HEV感染的标志，有早期诊断价值感染的标志，有早期诊断价值抗抗HEV-IgG：HEV感染后可长期存在，可用于流行病学调查感染后可长期存在，可用于流行病学调查52编辑版编辑版ppt病原学：戊型肝炎病毒（病原学：戊型肝炎病毒（HEVHEV）肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒肠道传播型非甲非乙型肝炎病毒1989198919891989年命名为年命名为年命名为年命名为HEVHEVHEVHEV萼状病毒（萼状病毒（萼状病毒（萼状病毒（CalicivirusCalicivirusCalicivirusCalicivirus）科）科）科）科呈球状，无包膜，直径呈球状，无包膜，直径呈球状，无包膜，直径呈球状，无包膜，直径3232323234nm34nm34nm34nm单单单单股股股股正正正正链链链链RNARNARNARNA，全全全全长长长长7.5kb7.5kb7.5kb7.5kb，分分分分结结结结构构构构区区区区和和和和非非非非结结结结构构构构区区区区，有有有有3 3 3 3个个个个ORFORFORFORF2 2 2 2个亚型：缅甸和中国，墨西哥个亚型：缅甸和中国，墨西哥个亚型：缅甸和中国，墨西哥个亚型：缅甸和中国，墨西哥肝细胞内复制，通过胆汁排出肝细胞内复制，通过胆汁排出肝细胞内复制，通过胆汁排出肝细胞内复制，通过胆汁排出动物模型：多种猴类动物模型：多种猴类动物模型：多种猴类动物模型：多种猴类初代猕猴肝细胞培养初代猕猴肝细胞培养初代猕猴肝细胞培养初代猕猴肝细胞培养HEVHEVHEVHEV获得成功获得成功获得成功获得成功53编辑版编辑版pptHepatitis E VirusHepatitis E Virus54编辑版编辑版ppt庚型肝炎病毒（庚型肝炎病毒（HGV/HGV-C）输血传播病毒（输血传播病毒（TTV）55编辑版编辑版ppt二、流行病学二、流行病学传染源传染源 病人、携带者病人、携带者 传染期传染期 甲肝甲肝甲肝甲肝 病前病前病前病前2 2周周周周病后病后病后病后3030日日日日 戊肝戊肝戊肝戊肝 病前病前病前病前9 9日日日日病后病后病后病后8 8日日日日 丙肝丙肝丙肝丙肝 病前病前病前病前1212日日日日全病程全病程全病程全病程 乙肝、庚肝乙肝、庚肝乙肝、庚肝乙肝、庚肝 病前数周慢性全病程病前数周慢性全病程病前数周慢性全病程病前数周慢性全病程 丁肝丁肝丁肝丁肝 发生在乙肝基础上发生在乙肝基础上发生在乙肝基础上发生在乙肝基础上 TTVTTV56编辑版编辑版ppt传染途径传染途径 粪粪口传播，口传播，HAV、HEV 体液、血制品传播体液、血制品传播 HBV、HDV、HCV、HGV 母婴传播母婴传播 HBV、HCV、HGV57编辑版编辑版ppt易感性易感性 普遍易感普遍易感 免疫接种、病后免疫力免疫接种、病后免疫力流行特征流行特征散发散发散发散发暴发流行暴发流行暴发流行暴发流行季节季节季节季节地理分布地理分布地理分布地理分布58编辑版编辑版pptGeographic Distribution of HAV Geographic Distribution of HAV InfectionInfectionAnti-HAV PrevalenceHighIntermediateLowVery Low59编辑版编辑版pptHBsAg Prevalence(%)HBsAg Prevalence(%)8:8:HighHigh 2-7:2-7:IntermediateIntermediate 2:2:LowLowGlobal Distribution of Chronic HBV InfectionGlobal Distribution of Chronic HBV Infection 350 million chronic carriers worldwide350 million chronic carriers worldwide Ninth leading cause of deathNinth leading cause of death Nearly 75%of HBV chronic carriers are AsianNearly 75%of HBV chronic carriers are Asian60编辑版编辑版ppt61编辑版编辑版ppt乙肝是全球范围内危害健康的严重问题乙肝是全球范围内危害健康的严重问题乙肝是全球范围内危害健康的严重问题乙肝是全球范围内危害健康的严重问题 全世界有全世界有3.53.5亿慢性乙亿慢性乙肝病毒感染者，其中肝病毒感染者，其中75%75%来自亚太地区来自亚太地区近近25%25%的患者死于乙肝的患者死于乙肝或相关并发症或相关并发症全球每年约全球每年约1.01.0百万人百万人死于乙肝病毒死于乙肝病毒感染的感染的相关疾病相关疾病,占全球疾病占全球疾病死因第死因第9 9位位世界其它地区世界其它地区亚太地区亚太地区亚太地区亚太地区75%75%75%75%7 7 7 75%5%5%5%的慢性的慢性的慢性的慢性HBVHBVHBVHBV感染者感染者感染者感染者来自亚太地区来自亚太地区来自亚太地区来自亚太地区1 1 WHO 1998;WHO 1998;2 2 Mast 1993;Mast 1993;3 3 Lee 1997;Lee 1997;4 4Boag 1991;Boag 1991;5 5 Gust 1996 Gust 1996 62编辑版编辑版pptWHO.Wkly Epidemiol Rec.2000;75:18-19.HCV 感染：全球性流行感染：全球性流行10%No data available63编辑版编辑版pptHCV感染流行情况感染流行情况全世界约为1.7亿人我 国 HCV感染率3.2%,约为3700万人64编辑版编辑版pptGeographic Distribution of HDV InfectionGeographic Distribution of HDV InfectionHDV PrevalenceHighIntermediateLowVery LowNo DataTaiwanPacific Islands65编辑版编辑版pptGeographic Distribution of Hepatitis EGeographic Distribution of Hepatitis EOutbreaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC Outbreaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC Outbreaks or Confirmed Infection in 25%of Sporadic Non-ABC HepatitisHepatitisHepatitis66编辑版编辑版ppt三、发病机理及病理解剖三、发病机理及病理解剖机理机理 细胞免疫细胞免疫细胞免疫细胞免疫 细胞因子作用细胞因子作用细胞因子作用细胞因子作用各型肝炎发生机理及病理变化各型肝炎发生机理及病理变化 急性肝炎急性肝炎急性肝炎急性肝炎 慢性肝炎（慢迁肝、慢活肝）慢性肝炎（慢迁肝、慢活肝）慢性肝炎（慢迁肝、慢活肝）慢性肝炎（慢迁肝、慢活肝）重症型肝炎（急性、亚急性、慢性）重症型肝炎（急性、亚急性、慢性）重症型肝炎（急性、亚急性、慢性）重症型肝炎（急性、亚急性、慢性）淤胆型肝炎淤胆型肝炎淤胆型肝炎淤胆型肝炎67编辑版编辑版ppt发病机制：甲型肝炎HAV经口进人体内经肠道进入血流，引起病毒血症约1周后到达肝通过胆汁排入肠道HAV不引起细胞病变通过免疫介导引起肝细胞损伤免疫复合物可能参与发病机制 68编辑版编辑版ppt发病机制：乙型肝炎发病机制：乙型肝炎 以以以以免疫反应免疫反应免疫反应免疫反应为主，为主，为主，为主，病毒直接损伤病毒直接损伤病毒直接损伤病毒直接损伤为次为次为次为次免疫反应中以免疫反应中以免疫反应中以免疫反应中以细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应细胞免疫反应为主为主为主为主迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是迟发型超敏反应（次要）：效应细胞是CD4CD4CD4CD4ThThThTh细胞细胞细胞细胞T T T T细胞毒反应（主要）：效应细胞是细胞毒反应（主要）：效应细胞是细胞毒反应（主要）：效应细胞是细胞毒反应（主要）：效应细胞是CD8CD8CD8CD8T T T T细胞细胞细胞细胞主要靶抗原：肝细胞膜上的主要靶抗原：肝细胞膜上的主要靶抗原：肝细胞膜上的主要靶抗原：肝细胞膜上的HBcAgHBcAgHBcAgHBcAg、胞膜型胞膜型胞膜型胞膜型HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg慢性化机制：慢性化机制：慢性化机制：慢性化机制：免疫耐受免疫耐受免疫耐受免疫耐受是关键因素之一是关键因素之一是关键因素之一是关键因素之一 HBeAgHBeAgHBeAgHBeAg的大量产生可能导致免疫耐受的大量产生可能导致免疫耐受的大量产生可能导致免疫耐受的大量产生可能导致免疫耐受 69编辑版编辑版ppt急性肝炎组织观A：肝细胞嗜酸性变：肝细胞嗜酸性变B：Kupffer细胞细胞70编辑版编辑版ppt慢性肝炎慢性肝炎（一）病理特点（一）病理特点轻度：轻度：类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生类似急性肝炎，但可有轻度纤维组织增生中度和重度中度和重度：以碎屑样坏死或桥状坏：以碎屑样坏死或桥状坏 死为特点，死为特点，有明显的纤维组织增生或间隔形成有明显的纤维组织增生或间隔形成71编辑版编辑版pptA：门管区：门管区 B：肝小叶：肝小叶慢慢性性肝肝炎炎(轻轻度度)72编辑版编辑版ppt图图 急性重型肝炎所致大块坏死急性重型肝炎所致大块坏死73编辑版编辑版ppt亚急性肝坏死亚急性肝坏死74编辑版编辑版ppt图图 急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）急性重型肝炎所致大块坏死（光镜下）75编辑版编辑版ppt 慢性肝炎，轻度汇管区慢性炎症细胞（淋巴汇管区慢性炎症细胞（淋巴汇管区慢性炎症细胞（淋巴汇管区慢性炎症细胞（淋巴细胞为主）浸润，纤维结细胞为主）浸润，纤维结细胞为主）浸润，纤维结细胞为主）浸润，纤维结缔组织增生，汇管区变宽；缔组织增生，汇管区变宽；缔组织增生，汇管区变宽；缔组织增生，汇管区变宽；坏死范围较小坏死范围较小坏死范围较小坏死范围较小;肝小叶结构保存完好。肝小叶结构保存完好。肝小叶结构保存完好。肝小叶结构保存完好。汇管区汇管区76编辑版编辑版ppt慢性肝炎，中度慢性肝炎，中度 碎片状坏死桥接坏死77编辑版编辑版ppt慢性肝炎，重度 重度碎片状坏死和广泛的桥接坏死重度碎片状坏死和广泛的桥接坏死重度碎片状坏死和广泛的桥接坏死重度碎片状坏死和广泛的桥接坏死 肝小叶结构破坏，出现肝细胞再生结节肝小叶结构破坏，出现肝细胞再生结节肝小叶结构破坏，出现肝细胞再生结节肝小叶结构破坏，出现肝细胞再生结节 肝细胞结节周围由增生的纤维结缔组织围绕肝细胞结节周围由增生的纤维结缔组织围绕肝细胞结节周围由增生的纤维结缔组织围绕肝细胞结节周围由增生的纤维结缔组织围绕再生结节纤维结缔组织增生78编辑版编辑版pptNatural History of Chronic HBV InfectionNatural History of Chronic HBV InfectionAcuteAcuteInfectionInfectionChronic Chronic CarrierCarrierResolutionResolution30 50 YearsChronicChronicHepatitisHepatitisStabilisationStabilisationProgressionProgressionCirrhosisCirrhosisCompensatedCompensatedCirrhosisCirrhosisLiver Liver CancerCancerDeathAdapted from Feitelson,Lab Invest 1994DecompensatedDecompensatedCirrhosisCirrhosis（DeathDeath）79编辑版编辑版ppt图图 肝炎肝硬化肝炎肝硬化80编辑版编辑版ppt图图 肝炎肝硬化肝炎肝硬化81编辑版编辑版ppt四、病理生理四、病理生理黄疸黄疸肝性脑病肝性脑病出血出血肾功能不全肾功能不全腹水腹水82编辑版编辑版ppt五、各型肝炎临床特点五、各型肝炎临床特点急性肝炎急性肝炎 黄疸前期、黄疸期、恢复期黄疸前期、黄疸期、恢复期慢性肝炎慢性肝炎 （轻、中、重）（轻、中、重）重型肝炎重型肝炎 （急性、亚急性、慢性）（急性、亚急性、慢性）瘀胆型瘀胆型儿童、老年、妊娠肝炎特点儿童、老年、妊娠肝炎特点83编辑版编辑版ppt急黄肝急黄肝急性黄疸型肝炎的主要表现急性黄疸型肝炎的主要表现(1)(1)黄黄疸疸前前期期发热及上感样症状：发热及上感样症状：热程多热程多1周周乏力：乏力：全身疲乏、四肢无力全身疲乏、四肢无力消化道症状：消化道症状：纳差、厌油、恶心、呕吐纳差、厌油、恶心、呕吐少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现少数可有关节痛、皮疹等血清病样表现体征多不明显体征多不明显后期后期ALT开始升高开始升高（数天（数天21天，平均天，平均7天）天）84编辑版编辑版ppt急黄肝急黄肝(2)黄黄疸疸期期发热好转，出现黄疸发热好转，出现黄疸:尿黄、眼黄、皮肤黄染尿黄、眼黄、皮肤黄染黄疸加深，消化道症状减轻黄疸加深，消化道症状减轻肝脏炎性表现达顶峰：肝脏炎性表现达顶峰：ALT ,黄疸，部分黄疸，部分 有肝脾肿大、肝区叩痛有肝脾肿大、肝区叩痛(3)恢复期恢复期（26周，平均周，平均3周）周）（1216周，平均周，平均1个月）个月）肝炎后高胆红素血症肝炎后高胆红素血症鲁米那治疗有效鲁米那治疗有效图图85编辑版编辑版ppt86编辑版编辑版ppt87编辑版编辑版ppt2.2.急性无黄疸型肝炎急性无黄疸型肝炎临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝临床无黄疸型多于黄疸型，尤其是乙肝和丙肝与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：与急性黄疸型肝炎比较，有以下特点：整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；整个病程无黄疸，仅少数可转为黄疸型；临床症状、体征及肝功能损害程度较轻临床症状、体征及肝功能损害程度较轻88编辑版编辑版ppt慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎定义：定义：肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，肝炎病毒感染后，症状迁延或反复发作，病程超过病程超过6个月个月病原体：病原体：主要见于主要见于HBV、HCV和和HDV感染感染 尚无尚无HAV、HEV引起慢性肝炎的证据引起慢性肝炎的证据 许多病人以慢性肝炎为首发表现许多病人以慢性肝炎为首发表现复习：复习：HBV、HCV慢性化比例慢性化比例89编辑版编辑版ppt慢性肝炎慢性肝炎慢性病毒性肝炎的临床表现慢性病毒性肝炎的临床表现活动期主要表现为：活动期主要表现为：乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；乏力、倦怠、下肢酸软、肝区隐痛；纳差、腹胀、面色灰暗；纳差、腹胀、面色灰暗；慢性肝病面容慢性肝病面容病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；病情较重者可有黄疸、肝掌、血管蛛、男性乳房发育；可有肝脾肿大；可有肝脾肿大；少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、少数有肝外表现：皮疹、关节痛、乙肝相关性肾炎、乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；乙肝相关性血小板减少性紫癜、自身抗体可阳性；化验：化验：ALT反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严反复轻中度升高，球蛋白持续升高，严 重者白蛋白减少重者白蛋白减少（可分为轻、中、重度）（可分为轻、中、重度）轻度者表现可不典型轻度者表现可不典型90编辑版编辑版ppt临床表现：临床表现：CHBCHB 轻度轻度：病情较轻，症状不明显，生化指标仅：病情较轻，症状不明显，生化指标仅1212项轻度异常项轻度异常中度中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间度之间重度重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大，无门脉高压，白蛋白白蛋白32g/L32g/L、胆红素、胆红素85.5 mol/L85.5 mol/L、PTA40%60%PTA40%60%（三项之一）（三项之一）91编辑版编辑版ppt图图 慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣慢性肝病伴重度黄疸患者颈部可见众多蜘蛛痣92编辑版编辑版ppt图图 慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌慢性肝病患者肝掌主要见于大小鱼际肌93编辑版编辑版ppt重型病毒性肝炎重型病毒性肝炎分分类类标标准准急性重肝：急性重肝：急黄肝起病急黄肝起病2周内出现极度乏力，消化周内出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现道症状明显，迅速出现度以上肝性脑病表现，度以上肝性脑病表现，凝血酶原活动度凝血酶原活动度40%者。者。亚急性重肝：亚急性重肝：急黄肝，起病急黄肝，起病15天至天至24周出现重肝周出现重肝表现者。首先出现表现者。首先出现度以上肝性脑病者，称为脑度以上肝性脑病者，称为脑病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。病型，首先出现腹水及相关症候者，称为腹水型。慢重肝：慢重肝：临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝临床表现同亚重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或硬化或HBsAg携带史者；或有慢性肝病辅助诊携带史者；或有慢性肝病辅助诊 断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。断依据；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重重 肝肝94编辑版编辑版ppt表表表表 肝衰竭的分型肝衰竭的分型肝衰竭的分型肝衰竭的分型命名命名命名命名定义定义定义定义急性肝衰竭急性肝衰竭急性肝衰竭急性肝衰竭（ALFALFALFALF）急性起病，急性起病，急性起病，急性起病，2 2 2 2周以内出现肝衰竭的临床表现周以内出现肝衰竭的临床表现周以内出现肝衰竭的临床表现周以内出现肝衰竭的临床表现亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭（SALFSALFSALFSALF）起病较急，起病较急，起病较急，起病较急，15151515日日日日26262626周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭（ACLFACLFACLFACLF）在慢性肝病基础上出现在慢性肝病基础上出现在慢性肝病基础上出现在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿急性肝功能失代偿急性肝功能失代偿急性肝功能失代偿慢性肝衰竭慢性肝衰竭慢性肝衰竭慢性肝衰竭（CLFCLFCLFCLF）在终末期肝病基础上，出现在终末期肝病基础上，出现在终末期肝病基础上，出现在终末期肝病基础上，出现慢性肝功能失代偿慢性肝功能失代偿慢性肝功能失代偿慢性肝功能失代偿肝衰竭诊治指南肝衰竭诊治指南,2006,8PTA 40%；CLF：T.Bil171mol/L95编辑版编辑版ppt重重 肝肝重型肝炎的常见并发症：重型肝炎的常见并发症：大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等大出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等肝肝性性脑脑病病的的发发生生机机理理脑水肿脑水肿氨中毒学说氨中毒学说-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）假说）假说假性神经递质学说假性神经递质学说氨基酸代谢失衡学说氨基酸代谢失衡学说AAA：苯丙、酪、色：苯丙、酪、色BCAA：缬、亮、异亮：缬、亮、异亮96编辑版编辑版ppt六、实验室检查六、实验室检查肝功能检查肝功能检查 ALT、AST、血清蛋白、血清蛋白、胆红素、胆红素、PT、血氨、血氨病原学检查病原学检查 免疫学检查免疫学检查免疫学检查免疫学检查 分子生物学检查分子生物学检查分子生物学检查分子生物学检查其他实验及辅助诊断其他实验及辅助诊断97编辑版编辑版ppt七、诊断、鉴别诊断七、诊断、鉴别诊断诊断诊断 临床特点临床特点临床特点临床特点 流行流行病学资料病学资料病学资料病学资料 病原学诊断病原学诊断病原学诊断病原学诊断鉴别诊断鉴别诊断 肝功能不良其他原因肝功能不良其他原因肝功能不良其他原因肝功能不良其他原因 引起黄疸的其他原因引起黄疸的其他原因引起黄疸的其他原因引起黄疸的其他原因98编辑版编辑版ppt八、治疗八、治疗一般治疗一般治疗护肝治疗护肝治疗抗病毒治疗抗病毒治疗重症肝炎治疗特点重症肝炎治疗特点瘀胆型肝炎治疗特点瘀胆型肝炎治疗特点99编辑版编辑版ppt(一一)、急性病毒性肝炎的治疗、急性病毒性肝炎的治疗治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一治疗原则：如无特殊并发症，应以休息、营养等一 般治疗为主，避免滥用药物。般治疗为主，避免滥用药物。1.一般治疗：休息、营养一般治疗：休息、营养2.对症治疗：选用对症治疗：选用12种药物即可种药物即可 （1）降黄疸药物）降黄疸药物 西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等西药：熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸等 中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等中药：苦黄注射液、黄疸茵陈冲剂、丹参等 淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等淤胆型肝炎：糖皮质激素、苯巴比妥等 （2）降酶药物：）降酶药物：联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、联苯双酯、水飞蓟类、甘草甜素类、垂盆草或五味子制剂等垂盆草或五味子制剂等 （3）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状）其他：改善纳差、腹胀、恶心等症状3.抗病毒治疗：一般不需要抗病毒治疗：一般不需要100编辑版编辑版ppt(二二).慢性病毒性肝炎的治疗慢性病毒性肝炎的治疗治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病 毒治疗是关键。毒治疗是关键。治疗的最高目标（不是唯一目标）：治疗的最高目标（不是唯一目标）：HBV DNA阴转，阴转，肝脏病理改变恢复，病情稳定。肝脏病理改变恢复，病情稳定。HBeAg血清转换率血清转换率常常用用药药物物 -干扰素（干扰素（INF-）核苷类似物核苷类似物氧化苦参碱氧化苦参碱其他：其他：膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、膦甲酸、阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、胸腺肽等胸腺肽等FDA批准批准 慢性乙肝的抗病毒治疗慢性乙肝的抗病毒治疗101编辑版编辑版pptCHBCHB抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证HBV DNA10HBV DNA105 5 拷贝拷贝/ml /ml （HBeAgHBeAg阴性者为阴性者为10104 4 拷贝拷贝/ml/ml）ALT 2ULN ALT 2ULN -如用干扰素治疗，如用干扰素治疗，ALTALT应应10ULN 10ULN -血总胆红素水平应血总胆红素水平应2ULN2ULNALT 2 ULN ALT 40岁的成人岁的成人中获得的保护率为中获得的保护率为84，60岁以上者中则获岁以上者中则获得的抗体保护率仅为得的抗体保护率仅为75；其他影响免疫原性及抗体滴度的因素其他影响免疫原性及抗体滴度的因素吸烟肥胖（体重指数）性别（男性）造成免疫低下的基础疾病117编辑版编辑版ppt2.乙肝的预防乙肝的预防 被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白被动免疫：人乙肝高效价免疫球蛋白 主动免疫：基因工程疫苗主动免疫：基因工程疫苗已推广已推广 基因疫苗基因疫苗在研究中在研究中3.丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚出于基础研究阶段丙肝、丁肝及戊肝疫苗尚出于基础研究阶段 免疫球蛋白的预防效果也不肯定免疫球蛋白的预防效果也不肯定118编辑版编辑版ppt119编辑版编辑版ppt