骨质疏松症的遗传学研究课件

骨质疏松1990年，170万人髋部骨折；2050年，630万人髋部骨折；平均40的绝经后的妇女至少遭受一次由于骨质疏松引起的骨折；在美国仅1997年一年用于骨质疏松治疗的费用就达1400万美元。骨质疏松1990年，170万人髋部骨折；1 WHO标准：骨量标准定为2.5SD，低于年轻成年人的平均值。骨矿物质密度(BMD)：通过多种方法测量，比如双重能量X光吸收测量法(DXA)。WHO标准：骨量标准定为2.5SD，低于年轻成年人的2骨矿物质密度测定环境因素（单个因素和EE相互作用一样）（吸烟，营养，锻炼，疾病，药物治疗，饮酒等）1545。遗传因素（单个基因和上位性一样）5585GE相互作用？。骨矿物质密度测定环境因素（单个因素和EE相互作用一样）（吸3分离分析没有主效基因：(Guegen et al.,1995)；有主效基因：(Livshits et al.,1996;1999;2002;Gardon et al.,2000;Deng et al.,2002;Liu et al.,2003a,b)。分离分析没有主效基因：4遗传相关性骨矿物质密度(BMD)和不同遗传位点之间显著相关(Pocock et al.,1987;Nguyen et al.,1998;Deng et al.,1999;Kobyliansky et al.,2000)；骨矿物质密度(BMD)和骨质疏松引起的骨折(OF)(髋骨)之间没有显著相关(Deng et al.,2002)h2BMD：0.65，h2OF：0.53；BMD和OF 之间的遗传相关系数：0.05。遗传相关性骨矿物质密度(BMD)和不同遗传位点之间显著相关(5骨质疏松症分子遗传学的研究目标确定与骨质疏松骨折危险性有关的基因 将所发现的分子遗传标记开发用于诊断，预防，早期干预和个体治疗；研究已鉴定基因突变体的分子和细胞功能，用于药物开发和疾病治疗。骨质疏松症分子遗传学的研究目标确定与骨质疏松骨折危险性有关的6单基因骨质疾病单基因骨质疾病7基因敲除和转基因鼠(1)基因敲除和转基因鼠(1)8基因敲除和转基因鼠(2)基因敲除和转基因鼠(2)9研究方法 关联分析 连锁分析 传递不平衡检验(TDT)小鼠QTL定位 基因表达研究 蛋白质组学研究方法 关联分析10随机样品的关联分析骨质疏松症的遗传学研究课件11家谱连锁分析家谱连锁分析12家庭成员连锁分析家庭成员连锁分析13来自于家系不清楚的家族的孩子的TDT分析来自于家系不清楚的家族的孩子的TDT分析14小鼠QTL定位(F2设计)小鼠QTL定位(F2设计)15与骨表型相关的候选基因与骨表型相关的候选基因 (1)(1)与骨表型相关的候选基因(1)16VDR基因和Ca2+摄入引起骨矿物质密度改变(Ferrari et al.传递不平衡检验(TDT)由ER-基因的无意突变引起的雌激素抵抗，导致严重的骨质疏松(Smith et al.,1996;1999;2002;Gardon et al.VDR BsmI and hip OF(Young et al.COLIA1基因编码区突变导致成骨不全。1990年，170万人髋部骨折；平均40的绝经后的妇女至少遭受一次由于骨质疏松引起的骨折；ER-和VDR基因在HRT引起骨矿物质密度改变(Deng et al.GE相互作用？。(1995):日本妇女调查表明TA重复序列多态性与BMD相关；,2000;Deng et al.1990年，170万人髋部骨折；,1995;Kiel et al.VDR和COL1a1基因与骨质疏松引起的骨折(Uitterlinden et al.,1987;Nguyen et al.小鼠QTL定位(F2设计)基因敲除和转基因鼠(2)骨矿物质密度(BMD)和不同遗传位点之间显著相关(Pocock et al.COLIA1基因编码区突变导致成骨不全。与骨表型相关的候选基因与骨表型相关的候选基因 (2)(2)VDR基因和Ca2+摄入引起骨矿物质密度改变(Ferrari17VDR基因(12q12-14)VD调节肠对钙的吸收，成骨、破骨细胞活性，PTH产生。VDR调节1,25(OH)2D3的生物学活性。VDR基因突变导致遗传性维生素D-抵抗佝偻病。VDR基因敲除的小鼠骨量低，血钙低，甲状旁腺功能亢进。VDR基因(12q12-14)VD调节肠对钙的吸收，成骨、18Morrison et al.(1994):在Bsm I的多态性和BMD之间显著相关。综合分析(Meta-analyses):BMD 与VDR基因相 关(Cooper et al.,1996;Gong et al.,1999).Morrison et al.(1994):在Bsm I的19ER-基因(6q25)ER-调节雌激素的生理学效应。ER-在人成骨细胞和破骨细胞中表达。由ER-基因的无意突变引起的雌激素抵抗，导致严重的骨质疏松(Smith et al.1994)。ER-基因(6q25)ER-调节雌激素的生理学效应。20Sano et al.(1995):日本妇女调查表明TA重复序列多态性与BMD相关；综合分析(Meta-analysis):Xba I多态性与BMD 和OF相关(Ioannidis et al.,2002)。Sano et al.(1995):日本妇女调查表明TA21COLIA1 基因(17q21-q22)l COLIA1基因编码骨基质蛋白中最多的细胞外蛋白，型胶原蛋白1(I)蛋白链。l COLIA1基因编码区突变导致成骨不全。l COLIA1基因敲除鼠骨重减少，骨裂危险性升高。COLIA1 基因(17q21-q22)COLIA1基因编22Grant et al.(1996)阐述Sp1结合基序中 GT多态性与BMD和OF有关；综合分析：Sp1 多态性与BMD和OF有关(Mann et al.,2001;Efstathiadou et al.,2001)；Sp1多态性也许与机能相关(Mann et al.,2001)。Grant et al.(1996)阐述Sp1结合基序中 23候选基因传递不平衡检验(TDT)TGF-1基因（髋骨矿物质密度分析）(Keen et al.,2001)；VDR（髋骨矿物质密度分析），BGP（脊柱骨矿物质密度分析）和PTH基因(Deng et al.,2002)；BGP基因（脊柱骨矿物质密度分析和骨超声测量）(Andrew et al.,2002)；ER-基因（髋骨和脊柱骨矿物质密度分析）(Qin et al.,2003)。候选基因传递不平衡检验(TDT)TGF-1基因（髋骨矿物质24相关研究ER-和VDR基因与骨矿物质密度分析(Willings et al.,1998)；VDR和COL1a1基因与骨质疏松引起的骨折(Uitterlinden et al.2001);VDR基因和Ca2+摄入引起骨矿物质密度改变(Ferrari et al.,1995;Krall et al.,1995;Kiel et al.,1997);ER-和VDR基因在HRT引起骨矿物质密度改变(Deng et al.,1998).相关研究ER-和VDR基因与骨矿物质密度分析(Willin25人种鉴定的遗传学基础VDR BsmI and hip OF(Young et al.,1996).Sp1 and Rsal of Col1a1,-174G/C of IL-6,Asn363Ser of GR,and the T-C of TGF-1(Lei et al.,2002).BsaHI of CASR,Sacl of AHSG,PvuII and Xbal ER-,ApaI VDR,and BstBI PTH(Dvornyk et al.,2003).人种鉴定的遗传学基础VDR BsmI and hip OF 26