骨质疏松症的现代诊断与治疗治疗课件

骨质疏松症的现代诊断与治疗治疗骨质疏松症的现代诊断与治疗治疗一.流行病学 二.病因与发病机制 三.临床表现 四.实验室检查骨代谢的生化指标 五.预防和治疗l“钙能不能减少骨折终点事件？”l“雌激素能否用于治疗？”六.糖尿病性骨质疏松 七.糖皮质激素致骨质疏松 八.男性骨质疏松症 九.预后正常骨小梁正常骨小梁 疏疏松骨小梁松骨小梁 骨质疏松症是一种以骨质疏松症是一种以骨强度骨强度下降，导致个体骨折风险增加下降，导致个体骨折风险增加为特征的骨骼疾病。为特征的骨骼疾病。骨强度骨强度主要反映了主要反映了骨密度和骨密度和骨质量骨质量两方面的综合特性。两方面的综合特性。(临床缺乏测定临床缺乏测定骨质量骨质量的恰当方法的恰当方法 )骨质疏松症的新定义骨质疏松症的新定义NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.JAMA 285(2001):785-95正常骨小梁骨强度骨强度（NIH 2000 NIH 2000 声明）声明）骨结构和几何学骨转换/骨重建率 G矿物质/单位面积或体积骨矿化程度骨损伤累积骨胶原/骨矿基质特性骨质疏松症观念的转变骨质量骨质量骨强度骨强度骨密度骨密度NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis.JAMA 285(2001):785-95骨强度骨结构和几何学骨质疏松症观念的转变骨强度骨密度NIH一.骨质疏松症的流行病学q目前全世界大约有2亿骨质疏松患者，患病率患病率:美国65妇女为15.1%（白人妇女为21%）。我国60岁妇女为21.7%（70岁以上为26.9%，80岁以上为35.4%），男性各年龄段患病率仅为同年龄段女性1/2左右。用于预防和治疗骨质疏松症的医疗费用已位于各种疾病耗资的第7位。一.骨质疏松症的流行病学目前全世界大约有2亿骨质疏松患者，骨质疏松症的流行病学资料成都骨质疏松症患病率（1196人，DXA，2000年）年龄（岁）年龄（岁）男性（男性（%）女性（女性（%）4020.08.65019.340.66030.276.27038.281.98036.173.5骨质疏松症的流行病学资料成都骨质疏松症患病率年龄（岁）男性（骨质疏松症的危险因素不可控因素包括：人种（白人和黄种人危险性高于黑人）、女性绝经、母系家族史；骨质疏松症的危险因素不可控因素包括：可控因素包括低体重、药物（如糖皮质激素等）、性激素水平低下、吸烟、过度饮酒、咖啡和碳酸饮料等、体力活动缺乏、长期摄入低钙和低维生素D食物、患影响骨代谢的疾病（如甲状旁腺功能亢进症、类风湿性关节炎）等。可控因素包括低体重、药物（如糖皮质激素等）、二.病因与发病机制1.骨质疏松症的分类 分三类，原发性、继发性、特发性原发性、继发性、特发性（儿童、哺乳女性 原发性骨质疏松症是由于绝经或老龄引起的骨骼退行变，占95%以上，原发性可分为两型：l型为绝经后骨质疏松症，为高转换型骨质疏松症，多发生在绝经后妇女；l型为老年性骨质疏松症，为低转换型，一般发生6565岁以上岁以上的男性老年人（国外把70以上的老年妇女骨质疏松症也列为型）二.病因与发病机制1.骨质疏松症的分类骨质疏松的分类l原发性：退行性 I型（绝经后）II型（老年性）l继发性：内分泌疾病 类风湿性疾病 药物性疾病 废用性疾病 炎症性疾病 其他原因l特发性:骨质疏松的分类原发性：两型原发性骨质疏松的鉴别 型 型女:男 6:1 2:1年龄(岁）51-70 70受累骨骼类型 小梁骨为主 皮质骨或小梁骨典型骨折部位 脊柱/桡骨远端 股骨近端骨质丢失类型 加速型 渐进型PTH功能 减低 轻度增高病理生理 骨吸收增高 骨形成降低治疗原则 抑制骨吸收药物 尚无刺激骨形成药物 雌激素 二膦酸盐 二膦酸盐 降钙素 降钙素 钙/维生素D 钙/维生素D（活性VD）两型原发性骨质疏松的绝经后骨质疏松症的发病机制绝经、老龄化绝经、老龄化内分泌紊乱内分泌紊乱Vit D PTH GH CT骨基质形成骨基质形成骨矿化骨矿化骨量骨量雌激素雌激素破骨细胞破骨细胞骨吸收骨吸收胃肠道功能胃肠道功能钙摄入、吸收钙摄入、吸收骨质疏松骨质疏松绝经后骨质疏松症的发病机制绝经、老龄化内分泌紊乱VitD原发性骨质疏松症的发病机理（一）激素调节l雌激素 雌激素和雄激素是骨骼重要的保护因子。l降钙素 使破骨细胞活性和数量下降，抑制骨吸收。l甲状旁腺激素(PTH)对骨形成有双重调节作用，超生理剂量则抑制骨形成，加速骨吸收。l维生素D 老年人血中活性维生素D浓度降低，与增龄性肾功能减退后1-羟化酶活性降低、日照减少、胃肠吸收功能减退有关。活性维生素D减低导致肾钙排出增加、肠钙吸收减少、骨矿化受抑、神经肌肉协调性下降、骨转换增加、摔倒率高，骨密度和骨强度均下降。原发性骨质疏松症的发病机理骨重建成骨细胞骨骼构建 破骨细胞去除骨骼骨骼骨重建成骨细胞破骨细胞骨骼构成骨的物质减少 骨量低下骨组织微结构破坏 骨强度骨强度下降 骨脆性增加 易致骨折骨质疏松的病理骨质疏松的病理l（二）细胞因子细胞因子 涉及一系列破骨细胞和成骨细胞信息的交换，如促骨吸收因子有白介素-1、-1、肿瘤坏死因子。l（三）营养因素营养因素l1.钙 骨骼的重要部分，按中国营养学会：儿童和老年人每日需摄入1000mg孕妇和哺乳期妇女需要1200mg成人需要800mg儿童期如钙摄入不足，会导致低水平的骨峰值（青春期成年），成年后骨折发生率增加 （二）细胞因子l2.蛋白质l骨骼基质的主要成分是蛋白质和氨基酸。l蛋白质过低，骨架形成不足，骨质疏松容易发生；蛋白质摄入不足 影响生长激素胰岛素样生长因子成骨细胞功能轴的活性,l饮食蛋白质过高（血酸性），增加肾小管排出尿钙，可能导致负钙平衡，导致骨钙丢失。2.蛋白质 长期机械负荷减少促使全身骨量丢失，卧床一周,骨量丢失1%,相当于全年的生理性骨量丢失量。3.维生素 C、K、D、（玉米黄素）在骨代谢中参与骨有机质的代谢、骨钙素的合成。长期机械负荷减少促使全身骨量丢失，（四）运动运动力学变化决定骨的形态和构筑。适量的运动，尤其是负重运动，可以增加骨峰值和减少骨量丢失。（五）生活习惯生活习惯l酒精可抑制成骨细胞活性，减少肠钙吸收；影响肝功能使维生素D羟化障碍；减低血睾丸酮水平；增加皮质醇分泌。l吸烟有拮抗雌激素，削弱雌激素对骨骼的保护作用。l咖啡过多饮用，肾脏钙重吸收减少，粪钙丢失过多。骨质疏松症的现代诊断与治疗治疗课件l（六）遗传因素遗传因素 孪生子的研究发现：l6085%的 骨 量，7085%的 骨 形 态，5075%的骨代谢，2535%的骨折 取决于遗传因素l多个基因与骨密度的调控有关，如低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP）、1型胶原、维生素D受体（VDR）、雌激素受体（ER）、降钙素受体、3-肾上腺能受体、糖皮质激素受体等基因的突变或多态性与骨质疏松有关。（六）遗传因素孪生子的研究发现：骨质疏松症是一种遗传相关性疾病，不同的遗传背景使每个个体获得的骨峰值大小和骨丢失速度不同，由此形成骨密度高低决定着骨质疏松性骨折的发生率。骨峰值(PBM,peall bone mass)是指一生中骨量最高的时期，通常在25-35岁。环境因素部分影响骨量的多少，包括营养、运动、生活习惯等。骨质疏松症是一种遗传相关性疾病，不同的遗传背景使每个个体获得ActiveGrowthSlowLossContinuingLossRapidLossMENOPAUSEMENOPAUSE骨丢失速率Bone Mass102030405060708090Age(in years)骨峰值骨折骨折骨折骨折阈阈值值从小抓起提高骨峰值从小抓起提高骨峰值ActiveSlowContinuingRapidMENOP继发性骨质疏松症的发病机制继发性骨质疏松症是由于某些疾病、药物、营养及活动异常造成的。通常有7大类原因：l1.内分泌疾病 甲状旁腺机能亢进症、柯兴氏综合征、甲亢、甲减、卵巢早衰等。l2.骨髓疾病如白血病、多发性骨髓瘤等。l3.药物 类固醇激素、肝素、环孢素、火把花根、GnRH拮抗剂等。l4.慢性疾病 慢性肾炎、慢性淤胆性肝炎、类风湿关节炎、克隆氏病等。继发性骨质疏松症的发病机制继发性骨质疏松症是由于某些疾l5.营养缺乏 维生素D、C、K及钙缺乏、低蛋白血症。l6.废用性、失重、长期卧床、瘫痪等。l7.先天性成骨不全（OL)和变形性骨炎（Paget氏病）。特发性骨质疏松症特发性骨质疏松症l发生于既往身体健康青春发育前的儿童或妊娠期哺乳期妇女，通常在青春期后症状可自行缓解，诊断需除外其他继发因素。5.营养缺乏维生素D、C、K及钙缺乏、低蛋白血症。三三.临床表现临床表现 学者们将骨质疏松症分成临床前期(低BMD阶段)和临床期(脆性骨折发生)。临临床床前前期期多数患者常无症状而称为“静型流行病”,也可由于骨转换的加速和骨骼负重耐受力下降,引起负重性疼痛。骨折后整个生物力学环境改变,症状相继产生。1.疼痛腰背部酸痛或周身酸痛，常伴乏力，偶伴四肢麻木和四肢放散痛，三.临床表现学者们将骨质疏松症分成临床前期(低BMl2.脊柱变形l身材变矮、驼背、胸廓畸形，是椎体压缩性骨折和脊柱长期负重的结果（24个椎体每个缩短2mm左右,身长缩短36cm）；严重的胸廓畸形，可出现胸闷、气短、呼吸困难等症状，易发生肺部感染，并使心输出量下降。l3.骨折l常发生在非应力或轻微外力的情形下，好发在胸、腰椎、桡骨远端、股骨近端及踝关节等。脊柱压缩性骨折多发生在60-70岁妇女（1型），而 股骨近端骨折多发生在70岁妇女（2型）年龄段。2.脊柱变形l世界骨科骨质疏松组织（Wooo）认为：50%的女性、30%的男性在一生中将发生骨质疏松性骨折（低创伤性骨折，或低能量损伤引起的骨折）。l半数髋骨骨折者有长期的功能障碍，并易发生褥疮、吸入性肺炎和尿路感染、关节强直、呼吸、循环障碍等并发症致残、致死；l1/4需长期家庭护理，如不能自行着装、行走、站立困难；l再发骨折的危险性增加达5倍。世界骨科骨质疏松组织（Wooo）认为：50%的女性、30%的骨质疏松性骨折定义（外伤性骨折：外力非常强大，超过正常骨骼的载荷限度导致骨折）l骨质疏松性骨折或脆性骨折：在站立的高度或高度之内或外伤因素不明确情况下所致的骨折,或称微小损伤性骨折。lWHO对脆性骨折的定义似较含糊,描述为“一种对正常骨骼不足以引起骨折的损伤而引起的骨折:是压力或扭曲强度降低的结果”。骨质疏松性骨折定义（外伤性骨折：外力非常强大，超过正常骨骼的骨质疏松性骨折l到2020年，50的50岁以上美国人可能患有骨质疏松症或成为骨质疏松症高危人群l在美国每年约有150万人因骨骼疾病而发生骨折，骨质疏松是导致骨折最常见的原因l骨质疏松性骨折的风险随着年龄增长而升高,如果每年身高减少4cm（36cm）应随访胸、腰椎放射摄片,确定有否椎体骨折存在l绝经后妇女：大约40的50岁以上白人女性可能会发生桡骨远端骨折、椎体骨折及髋部骨折骨质疏松性骨折到2020年，50的50岁以上美国人可能患有 骨质疏松症 骨折的好发部位骨质疏松症全球髋骨骨折的发生状况的预测髋骨骨折总数1990=1.66百万2050=6.26百万199020500200400600800北美欧洲拉丁美洲亚洲3250髋骨骨折预计数(x1000)骨质疏松性骨折非常常见到2050年,全世界6百万髋骨骨折中，超过一半将发生在亚洲 Cooper C et al.Hip fractures in the elderly Osteoporosis Intl 1992;2;285-289全球髋骨骨折的发生状况的预测髋骨骨折总数1990=1.l椎体骨折（1型患者）在骨质疏松性骨折中最为见由于缺乏骨折的常见症状很容易造成误诊和漏诊误诊和漏诊l髋部骨折因其致残致死率高，后果最为严重50患者不能独立行走20患者在1年内死亡如果骨折后未采取抗骨质疏松药物治疗，则还会有20的患者在1年内再次发生骨折骨质疏松性骨折的危害崔彦红,译.国外医学卫生学分册,1999,22(1):32.椎体骨折（1型患者）在骨质疏松性骨折中最为见骨质疏松性骨折骨质疏松性骨折带来沉重经济负担Johnell O.Am J Med,1997,103:20S-25S.全球髋部骨折的治疗费用预测美金(10亿)1401201008060402001990 2025 2050 年医院总计骨质疏松性骨折带来沉重经济负担JohnellO.AmJ骨质疏松性骨折治疗的特殊性l骨质疏松性骨折若采用与一般外伤性骨折相同的方法骨质疏松性骨折若采用与一般外伤性骨折相同的方法与原则，不但疗效难以提高，而且容易发生再次骨折：与原则，不但疗效难以提高，而且容易发生再次骨折：骨质疏松基础病变：骨质疏松基础病变：骨质量差骨质量差，手术中骨折固定困难，固定，手术中骨折固定困难，固定物物稳定性较差稳定性较差，易移位易移位机体代偿功能差机体代偿功能差，体能及肢体功能康复缓慢，并且由于各种，体能及肢体功能康复缓慢，并且由于各种原因的制动，出现急性骨丢失原因的制动，出现急性骨丢失年龄较高，生理机能减退，免疫功能低下，骨折年龄较高，生理机能减退，免疫功能低下，骨折愈合时间显愈合时间显著延长，著延长，导致患者卧床时间延长，负重时间延迟，导致患者卧床时间延长，负重时间延迟，各种严重各种严重并发症显著增多并发症显著增多Schroder HM,et al.Clin Orthop,1993,289:166-169.刘忠厚.骨质疏松学.第3版.北京科学技术出版社,1998,250.骨质疏松性骨折治疗的特殊性骨质疏松性骨折若采用与一般外伤性骨http:/www.osteofound.org/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html对于低能量损伤引起骨折的老年人应常规评估其骨质疏松的可能性骨科医生的主要职责包括：n告知患者进行骨质疏松评估的必要性n判断骨质疏松症是否为骨折的潜在病因n确保开始给予合适的干预治疗WOOO降低骨质疏松性骨折患者再发骨折危险的建议http:/www.osteofound.org/heall骨密度检查明确骨质疏松症诊断l药物治疗缓解骨折疼痛和骨丢失，促进骨折愈合，使患者尽早恢复活动，从而减少并发症的发生率，防止再次骨折的发生，提高患者的生活质量骨质疏松性骨折诊治的要求检查骨密度和骨质疏松药物治疗骨质疏松性骨折治疗外科手术恢复正常解剖结构、矫正畸形（积极，尽快）骨密度检查明确骨质疏松症诊断骨质疏松性骨折诊治的要求检查骨密 四四.实验室检查实验室检查 骨密度测量、骨代谢生化的标志物、骨组织形态学观察、骨生物力学检查。（一）.反应骨代谢的生化标志物：骨组织 无机物（2/3）有机物(1/3)（1-型胶原蛋白约占其中的80%-90%）骨形成的生化标志物：骨形成的生化标志物：l血清总碱性磷酸酶和骨特异性碱性磷酸酶(ALP)、血清骨钙素（Osteocalcin,Oc）、血清1型前胶原N端（PINP）和C端前肽（PICP）四.实验室检查1.1型胶原的代谢l胶原蛋白含有大量的甘氨酸脯氨酸羟脯氨酸（Gly-X-Y）重复序列，它们由三条左手螺旋的多肽链缠绕、右旋，形成绳索样右手超螺旋结构，l1型胶原属于成纤维胶原，含量最丰富。l1型胶原基因在成骨细胞内转录，剪接成前链mRNA转译出前肽链，三条前肽链组成前胶原。1.1型胶原的代谢l （N-蛋白酶）PINP(1型前胶原N端)l前胶原 原胶原 代表骨形成!l （C-蛋白酶）PICP(C端前肽)l （分泌到细胞外排列成胶原纤维）ll 胶原纤维代表骨吸收!（破骨细胞分泌酸性蛋白酶l 中性蛋白酶）l游离型吡啶交联物（吡啶并啉Pyr、脱氧D-Pyr）l结合型吡啶交联物（1型胶原氨基末端肽NTX 1型胶原羧基末端肽CTX）l1型胶原羧端交联肽原（ICTP）（N-蛋白酶）PINP(1型前胶原N2.游离吡啶交联物：l吡啶并啉（Pyr）、脱氧吡啶并啉（D-Pyr）是一个分子胶原的N和C末端的羟aa或赖aa残基与另一相邻胶原分子螺旋部分的特殊残基形成的交联物。l吡啶并啉（Pyr）存在于骨骼、软骨和血管的结缔组织中，皮肤、角膜、基底膜（型胶原）不含有。l脱氧吡啶并啉（D-Pyr）存在于骨、牙质中。l两者只含于细胞外基质的成熟胶原中，在赖氨酰氧化酶降解后，被释放入血，直接由尿排出。尿中：游离形式占40%50%,与肽结合形式占50%-60%。2.游离吡啶交联物：l成人骨骼1型胶原中，Pyr：D-Pyr为3.5:1,尿中测得比例相似；而其他结缔组织中两者之比为10:1。故尿中Pyr主要反映骨胶原降解情况；lD-Pyr绝大部分来源于骨，更具有特异性。排泄有明显昼夜节律，高峰在早5-8时，低谷在14-23时，高峰为低值的2倍。l目前用酶联免疫吸附法(ELISA),lRobins SP用杂交瘤细胞获得的抗D-Pyr的单克隆抗体建立的ELISA测定D-Pyr，与 Pyr交叉反应不到1%，与肽结合型交联无交叉反应，成为评价骨吸收更简单、更直接的方法。成人骨骼1型胶原中，Pyr：D-Pyr为3.5:1,尿中测得l尿中D-Pyr的含量与人生骨重建率一致。儿童成人，成人期恒定，随年龄增长排泄增加，l妇女绝经头几年，Pyr增加62%,D-Pyr增加82%(E2降低，骨吸收增加)；雌激素替代治疗，6个月内二者降低至绝经前水平。l在脊椎骨质疏松患者，尿中D-Pyr与同位素和骨组织形态学测量骨转换情况吻合。l绝经后骨质疏松妇女治疗3个月时的D-Pyr变化与治疗2年后椎体骨密度的变化负相关能较好反映予后。尿中D-Pyr的含量与人生骨重建率一致。儿童成人，成人期恒3.结合型吡啶交联物（1）1型胶原氨基末端肽（NTX）它是一种含有氨基末端肽与螺旋部位形成的吡啶并啉交联的特殊分子肽片段。也是尿中含有Pyr、D-Pyr的含量最丰富的肽片段。有类似于Pyr的昼夜节律，高峰在清晨，低谷在下午。l单抗体ELISA法测定尿NTX，不与游离吡啶并啉交叉反应，适用于临床检验。l血清NTX用竞争性抑制化学免疫分析法测定，结果与尿NTX高度相关。绝经期女性的尿NTX比Pyr、D-Pyr升高更明显，雌激素替代治疗后NTX表现出最早和最大变化。3.结合型吡啶交联物lScheider DL发现：尿NTX水平能把老年人中的BMD组正常、骨量减少、或骨质疏松区别开来，用于预测老年骨质疏松。也能鉴别类风湿关节炎、甲状旁腺功能亢进、肿瘤骨转移等代谢性疾病和监测抗骨吸收治疗的效果。（2）1型胶原羧基末端肽（CTX）是1型胶原降解释放的小肽片段，含有26个氨基酸。不受肾降解，排泄有昼夜节律、峰值在凌晨，下午最低。用单或多克隆的ELISA方法测定尿或血中CTX,ScheiderDL发现：尿NTX水平能把老年人中的BMDlGarnero P发现：在男性CTX与年龄无相关，在女性则随年龄增高而增加，50岁以后显著增高，高水平从60岁维持到90岁。l日本，Hoshino研究腰椎和髋骨骨折的246位女性（包括绝经后），结果；髋骨骨折者的CTX值最高；绝经后和骨折女性的CTX值明显高于绝经前女性。l另一报告：健康的绝经后女性要比绝经前至少增加70%,经12个月雌激素替代治疗后则下降60.7%，尿CTX的变化幅度比BGP(骨钙素)、Hpr(羟脯氨酸)、Pyr/D-Pyr的幅度大。表明尿CTX是研究雌激素缺乏所致骨吸收的敏感指标。BondeM,QvistP,FledeliusC,etal.Applicationsofanenzymeimmunoassayforanewmarkerofboneresorp2tion(Crosslaps):JClinEn2docrinolMetab,1995,80(3):864-868.GarneroP发现：在男性CTX与年龄无相关，在女性则随4.1型胶原羧端交联肽原（ICTP）l它是1型胶原被破骨细胞的水解酶裂解释放出的含吡啶并啉交联的肽片段，血清中浓度有昼夜节律，高峰在晚上，比下午高出20%。血循环中ICTP直接经肾排出。测定用RIA法（多克隆抗体血清）；成人正常值血清为1.6-4.6g/L.新生儿远高于成人，但很快下降，到青春期又有一高峰值。l继发性骨质疏松者血清ICTP异常增高；l原发性骨质疏松者：一部分ICTP增高，经雌激素、二膦酸盐治疗后明显下降；另一部分属正常范围，此可能与病情有关（早期骨胶原流失较多，ICTP升高，到晚期时骨胶原总量减少，ICTP流失也少）。4.1型胶原羧端交联肽原（ICTP）l肾功能对血清ICTP浓度有影响，在原发性甲旁亢，升高的ICTP与PTH呈显著的线性相关，而在肾功能受损的继发性甲旁亢中，更高的ICTP与PTH无相关(可能是肾小球滤过率降低，ICTP的清出率下降所致)。l日本的研究表明：用或不用雌激素治疗的绝经女性，血清ICTP强烈地与腰椎BMD变化相关，提示血清ICTP有助于骨质疏松治疗药物的研究。肾功能对血清ICTP浓度有影响，在原发性甲旁亢，升高的ICT5.临床评价与应用l与传统的骨吸收指标尿羟脯氨酸等相比，新的骨吸收指标有以下优点：1.它们是细胞外胶原纤维结构部分，只来源于成熟胶原纤维，而不来源于新合成的胶原。2.在体内不被进一步降解，也不被重新利用，能直接反映胶原纤维的降解情况。3.含胶原的食物对检测的结果无影响。4.特异性较强，反映骨中胶原转换的微小变化更灵敏，反映骨转换率。在骨质疏松的诊断、预测骨丢失的情况、药物治疗的疗效监测等方面具有优势。5.临床评价与应用l测定和评价中应注意的问题：l1.昼夜节律:多数胶原降解产物在夜间比白天高，夜间或空腹尿标本比24h尿更能反映骨吸收情况。l2.尿测定结果需用尿肌酐来校正，能减少尿量、体形的影响。l3.血清胶原代谢物指标与相应的尿指标相比，有昼夜节律较小及不必尿肌酐校正的优点，但是它要受肾功能的影响，当肾功能不全时，血清的测定值可能升高。l目前，1-型胶原的降解过程尚不完全清楚，尚不能确定哪一项指标更好，临床需多项指标综合分析评定，并参照其他骨代谢的检查结果。测定和评价中应注意的问题：实验室检查的选择：（一）反应骨代谢的生化标志物l1.血钙、磷测定原发性者常正常，继发性骨质疏松症有相应变化。l2.骨形成指标l总碱性磷酸酶和骨源性碱性磷酸酶（ALP）：骨折和高转换型骨质疏松症二者可升高。l骨钙素(BGP)：由成骨细胞合成后分泌入血，骨折、高转换型骨质疏松症、甲旁亢骨钙素升高，继发于皮质激素、肝病骨质疏松症骨钙素降低。l型前胶原C端肽（PICP）和型前胶原N端肽（PINP）：升高见于骨肿瘤、孕妇等；原发性骨质疏松症血清PICP正常实验室检查的选择：l3.骨吸收指标l尿羟脯氨酸(HOP)和尿羟赖氨酸：两者为胶原降解产物，大多数原发性骨质疏松症是正常的，但骨折或绝经前几年的妇女、儿童生长期、甲旁亢可升高。l抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）:TRAP主要由破骨细胞释放，高转换型骨质疏松症可以升高。l游离型吡啶交联物（吡啶并啉Pyr、脱氧吡啶并啉D-Pyr）主要存在于骨和软骨中，骨吸收活跃时，尿排出量增多。3.骨吸收指标l结合型吡啶交联物（1型胶原氨基末端肽NTX、1型胶原羧基末端肽CTX）是预测老年骨质疏松和研究雌激素缺乏所至骨吸收的敏感指标。l1型胶原羧端交联肽原（ICTP）在原发性骨质疏松者与骨密度相关。l空腹尿钙/肌酐比值（mg/g）是常用的反应骨吸收的生化指标，多收集清晨第二次空腹尿测定，大多数原发性骨质疏松症的患者比值升高。结合型吡啶交联物（1型胶原氨基末端肽NTX、1型胶原羧基末l4.钙调节激素：l甲状旁腺激素（PTH）主要促进骨吸收（小剂量也促进骨形成）；l降钙素（CT）则抑制骨吸收，l活性维生素D具有双重调节作用。l5.核素骨显像用99mTc-MDP作为放射源进行全身骨扫描。4.钙调节激素：（二）骨活检和骨计量学检查 取材于髂骨，对骨组织进行形态定量测定，能准确的反映骨小梁状态，区分骨质疏松和骨软化症。但属于创伤性检查，临床应用受限。（二）骨活检和骨计量学检查（三）骨密度（BMD）测定最佳定量指标。骨密度能够反映大约70%的骨强度，与骨折的危险性密切相关。测定的方法:单光子（SPA）、双单光子吸收测量法（DPA）、单能X线吸收法（SXA）、双能X线吸收法（DXA）、定量计算机断层照相术（即椎体定量QCT）定量超声测定法（QUS）、其中DXADXA以计量精密、低辐射量、简便快速而成为目前国际学术界公认的金标准方法，（三）骨密度（BMD）测定骨质疏松症的现代诊断与治疗治疗课件骨质疏松症的现代诊断与治疗治疗课件vT-scores:T-scores:被测者的骨密度(P)与同性别年轻人对照组（骨峰值平均值My）之比较。T-范围(SD)=（PMy）/Sdy(对照组的标准差）T-范围(%)=P/My.100vZ-scores:被测者的骨密度(P)与同性别、同年龄对照组平均骨密度（Mam)的比较。Z-范围(SD)=（PMam）/Sam(对照组的标准差）Z-范围(%)=P/Mam.100T-scores:被测者的骨密度(P)与同性别年轻人对照组（v方法；测定L2 L4前后位(A-P)、L3侧位(L)、股骨上端的股骨颈(Neck)、Wards三角及粗隆(Troch)。老年人可作侧位（钙化、骨刺等）。v峰值骨量：两性峰值年龄均在2029岁之间，由仪器储存中国/亚洲成年骨量数据。v女性存在着与年龄和绝经因素有关的骨量丢失；其中5059岁和6069岁骨量呈快速丢失阶段。v两性骨丢失速度70岁之前，无论男性还是女性,骨量丢失速率为:WardsNeckTrochL2L4。v70岁之后WardsL2L4NeckTroch。（男性骨密度7079岁时有升高趋势，丢失）方法；测定L2L4前后位(A-P)、L3侧位(L)、股影响骨密度测定的因素：l怀孕期禁忌！l近期使用过造影剂或核素检查及同位素治疗，l脊柱畸形或有金属内置物，l平卧困难，l干扰因素：硬币、金属纽扣，肠内钡、钙剂未吸收，一般食物不影响检查，但最好进餐后2-4h为宜。l腹部厚度30cm,可影响检查结果影响骨密度测定的因素：WHOWHO的诊断标准的诊断标准http:/www.osteofound.org/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html-4.0 -3.5 -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0 +0.5 +1.0T值值骨质疏松症：1.无骨折者2.伴有一处或多处骨折者 严重的骨质疏松症低骨量正常骨量WHO的诊断标准http:/www.osteofound.WHO制订诊断标准为：1.骨密度标准差（SD）诊断法l正常：BMD不低于年轻妇女（峰值）均值的一个SDl骨量减少：BMD介于年轻妇女（峰值）均值以下的1个和2.5个标准差之间(1-2.5 SD)。l骨质疏松症：BMD等于或低于年轻妇女（峰值）均值以下2.5个标准差。l重症骨质疏松症患者：骨质疏松症患者BMD低伴有一处或多处骨折，或虽无骨折但BMD BMD -12%为正常lBMD-13%-24%为骨量减少lBMD-25%为骨质疏松症（分为轻、中两级）lBMD-25%伴有一处或多处骨折，重症骨质疏松症lBMD-37%无骨折，也可诊断重症骨质疏松症3.日本：丢失2030%为骨量减少，-30%骨质疏松l治疗监测：用雌激素或二膦酸盐治疗2年后，腰椎BMD增加约 5-10%，股骨颈和前臂BMD增加不到5%。而骨代谢生化指标在 3-6个月内就有变化。2.丢失峰值骨量百分率诊断法：l定量超声测定法：是一种无创、方便、快捷的方法，对骨质疏松的诊断有参考价值，可预测骨折风险，用于人群调查和筛查。l（四）X线摄片法：可观察到骨小梁细微结构的形态学表现，如骨结构模糊、横向骨小梁减少或消失、小梁间隙增宽、椎体双凹征；但敏感性低，特异性差，通常出现骨质疏松改变提示骨量丢失已超过30%,不能早期诊断骨质疏松症，主要用于骨折的定位和定性，l原发性骨质疏松症占全部骨质疏松的9095%以上，但必须排除继发性骨质疏松后才能诊断，尤其警惕肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤。定量超声测定法：是一种无创、方便、快捷的方法，对骨质疏松的诊五.预防和治疗v预防骨质疏松症应该从儿童开始，通过良好的生活习惯和适量运动，获得最佳骨峰值。v药物治疗的目标是借助药物的抗骨吸收能力以维持骨量和提高骨量，达到增强骨强度，超越骨折阈值，降低骨折发生率。v到目前为止，已知的各种治疗方法只能使骨小梁增粗、增厚，小孔修复，但无法连接已断裂的骨小梁，因此预防比治疗更重要。五.预防和治疗预防骨质疏松症应该从儿童开始，通过良好的生活习何时开始治疗：l有骨折：骨质疏松、骨量减少均治疗，l无骨折：骨质疏松-治疗，l骨量减少：有骨折风险者、有要求者酌情治疗。何时开始治疗：防治防治骨质疏松骨质疏松药物药物基础基础补充剂补充剂抑制骨吸收抑制骨吸收药物药物促进骨形成促进骨形成药物药物其它其它药物药物钙剂钙剂维生素维生素D D双膦酸盐双膦酸盐雌激素雌激素降钙素降钙素雷洛昔芬雷洛昔芬（SERMsSERMs）雄激素雄激素PTHPTH(生理剂量)（氟化物；（氟化物；特乐定）特乐定）活性活性维生素维生素D D维生素维生素K K锶盐锶盐中药等中药等防治骨质疏松药物基础抑制骨吸收药物促进骨形成其它钙剂双膦酸盐（一).一般治疗l鼓励患者多食富含钙质、蛋白质、多种维生素的食物，如牛奶、乳制品、鱼类、绿叶青菜、豆制品和坚果类。l参加户外活动，多接触阳光，适当体育锻练，l改善视力，避免跌倒，减少摔跤和外伤的机会，尤其老年体弱者用助步器。l避免吸烟、酗酒和慎用影响骨代谢的药物。l骨折患者：应给予牵引、固定、复位、和手术治疗。同时应早期辅以物理疗法和康复治疗，努力恢复运动功能。（一).一般治疗（二）（二）.药物治疗药物治疗l1.钙剂 正常钙的摄入有利于骨量的维持，我国营养学会推荐绝经后和哺乳期妇女、老人每日钙推荐量为10001200mg，成人800mg。当饮食钙不足(国人平均摄钙388.8mg/天)时，应酌量补充。l常用钙剂有磷酸钙、碳酸钙、氯化钙、氧化钙、枸橼酸钙、氨基酸鳌合钙、葡萄糖酸钙、柠檬酸钙等。钙剂在膳食钙摄入量不足时，作为补充剂使用，用量按照缺多少补多少的原则，钙剂作为预防和治疗骨质疏松的基础措施，l尚无充分证据表明能够替代其他抗骨质疏松药物。（二）.药物治疗v钙的吸收可分为主动吸收和被动吸收，一般钙剂成人肠钙净吸收率30%左右;v肠钙净吸收率和代谢平衡值的影响因素：a.维生素D b.机体对钙的需要量 “钙饥饿”吸收相对较高c.膳食中蛋白质、植物的含量 蛋白质被消化成氨基酸(如赖、色、精、亮、组等氨基酸)后,能与钙形成可溶性钙盐,促进钙吸收；但蛋白质过高,会促进尿钙排出,又是不利因素。植物性食物含植酸,与钙结合后会影响钙吸收。d.不同的生理状态有研究表明:中青年人（47%）,比老年人（21%）肠钙净吸收率高。王金龙,姚鲁也.钙制剂的进展J.中国医院药学杂志,1999,19(6):359钙的吸收可分为主动吸收和被动吸收，一般钙剂成人肠钙净吸收率v口服钙制剂的最佳时间:晨和临睡前各服一次为佳(血钙水平在后半夜及清晨最低)若采用一日3次用法,最好在饭后11.5h 服用 （植物性食物的植酸和草酸,与钙离子结合成不溶性的盐,动物性食物含大量脂肪酸,过量的脂肪酸与钙离子结合成“钙皂”而不被人体利用）必须长期服钙剂(例如较明显的老年性骨质疏松)而允许间断服用者,以间断服用更为合理（持续服药易致铝的积累，肠钙净吸收率降低）v国外已提出补钙的最高量(UL)是2.5g/d 伍汉文.口服钙剂的合理应用J.中华内科杂志,1995,34(6):423口服钙制剂的最佳时间:骨质疏松性骨折进一步加剧钙流失骨质疏松性骨折：肢体制动或长期卧床骨质疏松加重，增加再次骨折的发生率正常骨代谢丧失平衡，破骨细胞相对活跃：造成骨钙溶出增多，血钙上升，尿钙排泄增加骨骼处于无负荷、无应力刺激状态刘忠厚刘忠厚.骨质疏松学骨质疏松学.北京科学出版社北京科学出版社.1998,199-209;672-678.田纪伟田纪伟,等等.中国矫形外科杂志中国矫形外科杂志,1997,10(5):406-407.骨质疏松性骨折进一步加剧钙流失骨质疏松性骨折：肢体制动或长期Chapuy et al.,NEJM.1992;327:16371642法国RCT试验：3270名健康女性，平均年龄84岁，随机接受钙剂和维生素D3（1200mgCa+800 IU Vit D/d）或安慰剂治疗18个月0612180.000.030.060.09Ca+Vit D组组月月43%P=0.040髋部骨折发生危险髋部骨折发生危险安慰剂组安慰剂组钙剂防治骨质疏松性骨折的循证据(法国大型随机对照研究)Chapuyetal.,NEJM.1992;327:Larsen ER,et al.J Bone Min Res,2004,19:370-89605名66岁以上居民接受钙剂和维生素D3（Ca1000mg/dVitD 400IU/d）或不接受补充剂，为期3年钙剂防治骨质疏松性骨折的循证证据(北欧随机大型人群干预研究)16 p0.025接受接受Ca+VitD组组未接受未接受Ca+VitD组组LarsenER,etal.JBoneMinR刺激骨转换，防止成骨细胞死亡强健骨骼防止跌倒防止跌倒和骨折防止跌倒和骨折维生素D维护肌肉强度刺激骨转换，防止成骨细胞死亡强健骨骼防止跌倒防止跌倒和骨折维维生素D的作用肠道肠道：促进肠道钙磷的吸收促进肠道钙磷的吸收维生素D通过成骨细胞中维生素D受体的基因调控：促进非胶原蛋白的合成，提高碱性磷酸酶的活性，减少胶原合成，刺激生长因子和细胞激动素的合成，促进骨形成和骨矿化过程作用于甲状旁腺中维生素D受体：抑制甲状旁腺素基因转录，使PTH下降，降低骨吸收Corelss D,et al.Lancet,1995,I:140-144.Jones G,et al.Can Med Assoc,1996,155:955-961.维生素D的作用肠道：促进肠道钙磷的吸收维生素D通过成骨细胞中*Akesson K,Calcif Tissue Int,1997;60:100-105*Feldman D,Osteoporosis(Marass R,Ed)pp 205-235.Academic Press,1995*Veenstra TD,J Invest med,1997;45:249 A活性VitD治疗骨质疏松的机制肠肠CaCa吸收吸收 甲状旁腺增殖甲状旁腺增殖 PTHPTH合成合成/释放释放 骨吸收性细胞因子骨吸收性细胞因子 骨质量骨质量 骨吸收骨吸收 跌倒倾向跌倒倾向 成骨细胞分化成骨细胞分化 骨基质合成骨基质合成 骨生长因子骨生长因子 肌力肌力 神经肌内协调性神经肌内协调性 平衡功能平衡功能 骨折率骨折率*AkessonK,CalcifTissueI需要多长日照时间才能产生维生素D？5-10分钟/次，2-3次/周或增加1-25(OH)2-维生素D3的产生增加肠道钙吸收还包括钙、维生素D3的饮食以及补充剂摄入Holick MF.Am J Clin Nutr.2004 Dec;80(6)1678S-88S需要多长日照时间才能产生维生素D？5-10分钟/次，2-3次维生素D缺乏的原因l冬季，由于大多数人往往较少进行户外活动，导致阳光照射不足l衣物厚重减少了暴露阳光的皮肤面积l较少摄入奶制品及富含油脂的鱼l冬季到达地球表面的日照辐射减少l空气污染进一步降低阳光照射到地球表面l过多使用防晒霜维生素D缺乏的原因冬季，由于大多数人往往较少进行户外活动，导维生素D缺乏的原因(续)l肤色较浅的年轻人每日大约需要日光照射15至30分钟，而肤色较深者则需要照射更久l老年人的皮肤产生维生素D能力下降l无法外出或住在养老院的老年人维生素D缺乏率达30至80维生素D缺乏的原因(续)维生素D简明分级标准理想水平轻度缺乏中度缺乏重度缺乏分级分级血清浓度血清浓度维生素D 50 nmol/L25-50 nmol/L12.5-25 nmol/L12.5 nmol/mL影响影响甲状旁腺素分泌增加，高骨转换骨密度降低，高骨转换，老年人髋部骨折风险增高骨痛及肌痛，乏力，假性骨折，骨皮质变薄维生素D简明分级标准理想水平轻度缺乏中度缺乏重度缺乏分级血清钙/维生素D与骨折:研究总结v单独补钙或/和维生素D合用 能够提高骨密度，降低骨折风险v钙和维生素D虽然无法替代特定的抗骨吸收药物治疗，但两者均为任何有效抗骨质疏松治疗方案的必需组成部分钙/维生素D与骨折:研究总结单独补钙或/和维生素D合用2.活性维生素D 它能促进小肠钙的吸收，加强骨的矿化，增加肌肉的协调性，防止摔跤。每天摄入量为维生素D 400IU 双羟维生素D3、罗钙全（1,25(OH)2D3骨化三醇）0.25-0.5g/天。口服后数小时起效，因不需肝脏的羟化，故肝功能不全的病人也可以使用。单 羟 维 生 素 D3 商 品 名 萌 格 旺、阿 法 迪 三、法 能 等（alfacalcidol 1-(OH)D3）0.25-1.0g/天，起效快，作用时间短，口服后要经肝脏25-羟化酶作用，使单羟D3变为双羟D3起作用，肾功能不全者和老年增龄性肾功能减退者适用。l使用中定期监测血钙和尿钙，酌情调整剂量。2.活性维生素D它能促进小肠钙的吸收，加强骨的矿化，增加l继续推荐钙与维生素D的适量补充 对新英格兰医学杂志“补钙和维生素D与骨折危险”的评述新英格兰医学杂志2006,02,16发表Jackson“补钙和维生素D与骨折危险”一文，为Womens health initiative(WHI美国妇女健康倡议项目)的部分绝经后妇女18,176例补钙和维生素D组，18,106例安慰剂组，9年临床观察，结论：补钙和维生素D组使髋部骨密度少量增加，但未能减少髋部骨折的发生。中国骨质疏松者是否坚持补钙？继续推荐钙与维生素D的适量补充研究设计方面的问题：l钙摄入的基线太高，研究组为1148 654mg/d，安慰剂组为1154658mg/d;l骨折作为观察终点骨折影响因素太多；l研究对象依从性较差；统计学的局限性。中国妇女：钙摄入低，平均388.8mg/d；l体重BMI多在24.65-25.88,而美国妇女为29以上l绝经后雌激素治疗率低不及1%,美国老年妇女HRT治疗占1/2以上。故中国妇女骨质疏松骨折危险因子与美国妇女不同所以，中国骨质疏和骨矿盐分会仍然推荐：绝经后妇女为了骨骼健康应该补钙和维生素D.研究设计方面的问题：北美绝经学会（NAMS）共识 v足量钙和维生素D的摄入能预防骨量丢失和减少骨折的发生，虽然其作用较膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂等弱，但它是抗骨吸收药中的基本组成部分v多数骨质疏松患者每天需要1200mg元素钙，同时推荐400600IU/天的维生素DThe role of calcium in peri and postmenopausal women:consensus opinion of the North American Menopause Socity.Menopause.2001,8:84-95 北美绝经学会（NAMS）共识足量钙和维生素D的摄入能预防骨欧洲联合管理委员会共识v骨质疏松症是一种疾病，需要长期关注，给予合理治疗v适量的钙剂和维生素D对骨质疏松性骨折的防治是有效和安全的v钙剂和维生素D补充在骨质疏松防治策略中是一种基本的措施，再加上抗骨吸收药，可达到最大获益v在骨质疏松防治中，钙剂和维生素D的效价比为优v人们对钙和维生素D在骨质疏松处理中有效的认识还很差，需要对医师、病人和高危人群做工作v钙剂和维生素D属于药物类，需优化规范其生产和指导其合理应用Boonen S,et a1.The need for clinical guidance in the use of calcium and vitamin D in the mangement of osteoporosis:a consensus report.Osteoporos Int.2004,15:51l-519.欧洲联合管理委员会共识骨质疏松症是一种疾病，需要长期关注，给治疗药物分类l基础补充剂；Ca,维生素D（400-1000u/d不致中毒）,l抑制骨吸收：双膦酸盐、降钙素、SERMs（雷诺昔芬）、雌激素（植物雌激素依依普普黄黄酮酮）密固达（唑来膦酸1/月，肿瘤溶骨性骨转移?）l促进骨形成；PTH、锶盐（雷奈酸锶，每天一次，一次2g）。l其他：活性维生素D、维生素K、中药l药物疗程:3-5年是合适的.治疗药物分类基础补充剂；Ca,维生素D（400-1000u/抗骨吸收药物的作用BMD椎体骨折椎体骨折非椎体骨折非椎体骨折益处益处风险风险雌激素雌激素+绝经症状绝经症状乳腺癌乳腺癌,子子宫内膜癌宫内膜癌，血栓血栓降钙素降钙素+有效止痛有效止痛恶心、过敏恶心、过敏雷洛昔芬雷洛昔芬+乳腺癌乳腺癌心血管病心血管病潮热潮热二磷酸盐二磷酸盐+消化道刺激消化道刺激骨的作用骨的作用骨以外的作用骨以外的作用抗骨吸收药物的作用BMD椎体骨折非椎体骨折益处风险雌激素+骨质疏松性骨折患者的治疗钙和维生素D制剂降钙素SERMs（雷洛昔芬）雌激素替代治疗依替膦酸盐利塞膦酸盐阿仑磷酸盐双膦酸盐椎体外髋部椎体骨折部位抗骨吸收药物（）随机安慰剂对照临床试验证实的疗效；（）无效或无足够证据http:/www.osteofound.org/health_professionals/consensus_guidelines/cd_orf.html骨质疏松性骨折患者的治疗钙和维生素D制剂降钙素3.双膦酸盐双膦酸盐多数国家的防治指南把双膦酸盐作为多数国家的防治指南把双膦酸盐作为一线药物一线药物 它是焦磷酸盐的稳定和有活性的衍生物，能有效抑制破骨细胞活性，降低骨转换，抑制骨吸收。用于治疗高转换的原发性骨质疏松和各种骨吸收明显增加的代谢性骨病，如类固醇性骨质疏松、多发性骨髓瘤、甲旁亢、变形性骨炎等。特别是哪些绝经早期有雌激素替代治疗禁忌症患者及不愿接受雌激素替代治疗的女性,可作为首选。3.双膦酸盐临床的药物主要有阿屈膦酸盐(Alendronate,阿仓膦酸钠)依屈膦酸盐(Etidronate,羟乙膦酸钠)帕屈膦酸盐(Pamidronate,帕米膦酸钠,帕米膦酸二钠)利屈膦酸盐(Risedronte，利噻膦酸钠)替鲁膦酸盐(Tiludronate)埃本膦酸盐(Ibondronate)、斯孟膦酸盐(Cimdronate)、氯屈膦酸盐(Clodronate,氯甲双膦酸二钠)等 临床的药物主要有阿伦膦酸盐阿伦膦酸盐（alendronate）:如福善美、固邦等，10 mg/天,清晨空腹白开水300ml送服，服药至少半小时后才能进食或服用其他药物，服药后应保持坐或立位，避免对食道和胃刺激；应持续服药6个月，晚上服钙剂，临床观察已有10 年报告。每周一次的阿伦膦酸盐制剂（福善美40-70 mg），服用方便、不良反应减少，依从性增加。治疗期间（3-5年）应追踪疗效，并监测血钙、磷和骨吸收生化标志物。阿伦膦酸盐（alendronate）:阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松妇女骨矿化的影响Boivin et al.2000 Bone 27:687-694安慰剂阿仑膦酸钠10mg/d，3年阿仑膦酸钠对绝经后骨质疏松妇女骨矿化的影响Boivinet羟乙膦酸钠（etidronate）:如邦得林和依瞵，主张间歇性、周期性治疗，每3个月为1个周期，每周期开始时连续服14天，400 mg/天；然后停药2.5月，直至下一个周期开始，否则引起骨矿化不全。同时持续晚上服钙剂。副作用：少数使用者有胃肠道反应，如反酸、恶心呕吐、胃痛、食管炎，偶有胃出血和流感样综合征的报道，既往有活动性胃/十二指肠溃疡、返流食道炎慎用，有血栓栓塞性疾病和肾功能不全者禁用。二磷酸盐制剂抑制骨吸收的剂量与导致骨矿化障碍的剂量相近似,而骨矿化障碍所导致的骨软化将导致疲劳性骨折的发生，治疗时应明确其剂量与对骨转换的抑制作用的关系 羟乙膦酸钠（etidronate）:l双膦酸盐制剂双膦酸盐制剂(Aclasta)Aclasta)l帕米磷酸二钠:临用前稀释于生理盐水或5%葡萄糖液中,缓慢滴注4小时以上，浓度15mg/125ml，一次用药15mg。-每年只需使用一次l从7,736位参加期临床实验的绝经后妇女中得到的数据进行了阶段性分析,结果表明:在3年的实验期间,受试者每年只输注一次便可使新发生脊椎压缩性骨折的危险性降低70%,与安慰剂的对照组相比,显著差异(P 4 mm,必要时行内膜活检。l(3)长期服用者应每0.51.0年复查上述检查,并评价有无新生疾病、副作用及阴道出血情况,以评价能否继续使用该疗法或调整方案。安全性作用作用骨骼骨骼心脏心脏乳房乳房子宫子宫安全性安全性在骨骼在骨骼产生产生与雌激素与雌激素类似作用类似作用、在骨骼外产生、在骨骼外产生拮抗雌激素的作用拮抗雌激素的作用选择性雌激素受体调节剂 雷洛昔芬作用骨骼心脏乳房子宫安全性在骨骼产生与雌激素类似作用、在骨骼 雌激素、雌激素、SERMSERM作用部位及其效应作用部位及其效应 子宫子宫 +-乳腺乳腺 +-骨骨 ob +ob +oc +oc +脂肪脂肪 +-+-血脂血脂 +血管栓塞血管栓塞 +？-部位部位药物药物 雌激素雌激素 他莫昔芬他莫昔芬 雷洛昔芬雷洛昔芬雌激素、SERM作用部位及其效应4.选择性雌激素受体调节剂（SERMs）在骨和肝显示雌激素激动作用，是抗骨吸收药物;乳腺和子宫显示雌激素拮抗作用三苯氧胺（他莫西芬，Tamoxifen）:有雌激素样作用,对绝经后妇女的骨密度的增加有作用,能增加腰椎骨、股骨、颈骨的骨密度,但对绝经前妇女的骨组织则表现出雌激素受体拮抗作用,能使骨密度下降。对乳腺有保护但对子宫内膜无保护作用。已较少使用。BlackLJ.Raloxifeneprenentsbonelossandreducesserumcholesterolwithoutcausinguterinehypertrophyinovariec2tomizedratsJ.JClinInvest,1994,93:63-69.4.选择性雌激素受体调节剂（SERMs）雷诺昔芬（Raloxifene）：是苯丙噻吩类化合物，二代雌激素受体调节剂的代表性化合物,抑制骨吸收,已证实能有效预防和治疗绝经后妇女骨质疏松症，明显降低椎骨骨折风险，降低雌激素受体阳性浸润性乳腺癌的发生率，不增加子宫内膜增生和子宫内膜癌的危险推荐剂量:60mg/d；3年治疗,能降低椎体骨折风险率达55%，已有骨折史的妇女则降低30%。可使脊骨和髋骨的骨密度增加2%3%萘类化合物(naphthalenes)CP2336156、苯并 吡 喃 类 化 合 物(benzopymns)、左 美 洛 昔 芬(1evormeloxifene)、ICI2182780ICI2182780处于临床研究阶段雷诺昔芬（Raloxifene）：雷洛昔芬：对骨质量作用lBMD变化只能解释它降低椎体骨折风险的一小部分原因l雷洛昔芬有改善骨质量的作用l雷洛昔芬可使骨转换率降低到绝经前水平预防齿孔/微骨折的发生修复微损伤保护骨矿分布的异质性 骨矿化有中等程度的增加l雷洛昔芬降低骨折的作用强效而持久雷洛昔芬：对骨质量作用BMD变化只能解释它降低椎体骨折风险的l大样本MORE(the Multiple Outcomes ofRaloxifene Evaluation study)临床试验证实,其可明显降低新发生的椎体骨折发生率(有椎体骨折史组-30%,无椎体骨折史组-50%)l少数患者服药期间出现潮热和下肢痉挛症状等不良反应（不能用于治疗更年期综合征）。l有静脉栓塞病史及有血栓倾向者禁用。大样本MORE(theMultipleOutcomesSERM的缺点（与雌激素相比）1.不能改善更年期综合征症状2.不能改善生殖道萎缩 3.可能短暂出现腿部抽筋现象、血栓倾向 SERM的缺点（与雌激素相比）1.不能改善更年期综合征症v植物雌激素(phytoestroggens,PE)是一类与雌激素结构相似存在于植物中的化合物。食物中所含的异黄酮(isoflavones)大豆异黄酮（SIF）: