药品生产洁净厂房（HVAC）验证与空气环境系统监控119

药品生产洁净厂房HVAC验证与空气环境系统监控课件内容洁净厂房系统的验证HVAC系统IQ目录HVAC系统OQ目录HVAC系统消毒方法及效果的验证药品生产环境的污染源和控制方法PQ确认洁净/无菌室的主要控制参数的监控洁净/无菌区域消毒灭菌的监控监控报警限度标准和纠偏限度标准洁净厂房验证目的按GMP管理标准要求，进行厂房及HVAC系统的验证研究。保证在使用过程中，系统运行平稳，各项参数正常。温湿度具体根据车间生产情况进行调节，保证在当地气象参数条件下始终符合室内设计参数的要求。厂房设施验证厂房设施验证厂房厂房HVAC系统的验证系统的验证消毒方法及效果的验证消毒方法及效果的验证待验证的房间和局部区域面积确认洁净车间各房间面积计算测量见后表图示洁净车间各房间面积计算测量见后表图示 房间高度：无菌室房间高度：无菌室？m，其它：？，其它：？m。面积确认洁 净 级 别房房间名称名称房房间编号号长（m）宽（m）面面积(m2)D级气闸O1.431.31.859更衣N2.361.33.068换鞋M2.31.32.99一更F1.221.31.586洗手E1.61.32.08二更D2.311.122.587气闸C1.61.32.08门斗B1.611.372.206物料间Q2.451.222.989洗消间H6.94.430.36C级无菌 A7.65.3740.812贮存G6.92.315.87A层流保护区D级洗消间的工具、包装桶暂存区C级无菌储存间的工具、包装桶整理暂存区药粉填充、包装区主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准(a)指根据光散射悬浮粒子测试法，在指定点测得等于和/或大于粒径标准的空气悬浮粒子浓度。应对A级区“动态的悬浮粒子进行频繁测定，并建议对B级区“动态也进行频繁测定。A级区和B级区空气总的采样量不得少于1M3，C级区也宜到达此标准。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准(b)生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经1520分钟自净后，洁净区的悬浮粒子应到达表中的“静态标准。药品或敞口容器直接暴露环境的悬浮粒子动态测试结果应到达表中A级的标准。灌装时，产品的粒子或微小液珠会干扰灌装点的测试结果，可允许这种情况下的测试结果并不始终符合标准。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准(c)为了到达B、C、D级区的要求，空气换气次数应根据房间的功能、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应当配有适当的终端过滤器，如：A、B和C级区应采用不同过滤效率的高效过滤器HEPA。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准d附录中“静态及“动态条件下悬浮粒子最大允许数根本上对应于ISO 14644-1 0.5m悬浮粒子的洁净度级别。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准e这些区域应完全没有大于或等于5m的悬浮粒子，由于无法从统计意义上证明不存在任何悬浮粒子，因此将标准设成1个/米3，但考虑到电子噪声、光散射及二者并发所致的误报因素，可采用20个/米3的限度标准。在进行洁净区确认时，应到达规定的标准。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准 须根据生产操作的性质来决定洁净区的要求和限度。温度、相对湿度等其它指标取决于产品及生产操作的性质，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。应对A、B、C级洁净区的悬浮粒子进行动态监测。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准洁净区微生物监控的动态标准 主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准洁净区微生物监控的动态标准可使用多个沉降碟连续进行监控，但单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时。为评估无菌操作区的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和外表取样法如：棉签擦拭法和接触碟法等。动态取样应防止对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应同时考虑环境监测的结果，决定是否放行。对外表和操作人员的监测，应在关键操作完成后进行。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准洁净区微生物监控的动态标准除在生产过程中，进行微生物监控外，系统验证、清洁和消毒等操作完成后，也应进行微生物监控。应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需采取的纠偏措施。主要技术参数：按照中国新版GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准 A级操作区级操作区:洁净操作区的空气温度为洁净操作区的空气温度为2024 洁净操作区的空气相对湿度为洁净操作区的空气相对湿度为45%60%操作区的风速：水平风速操作区的风速：水平风速 0.54M/秒。秒。垂直风速垂直风速 0.36M/秒秒 高效过滤器的检漏大于高效过滤器的检漏大于99.97%照度应：照度应：300lx600lx 噪噪 音音：75dB 动态测试动态测试 主要技术参数：按照中国GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准B级:洁净区的空气温度为2024 洁净区的空气相对湿度为45%60%房间的换气次数：25次/h。压差：B级区相对室外10Pa，同一级别的不同区域按气流流向应保持一定的压差。高效过滤器的检漏大于99.97%照度应：300lx600lx 噪音：75dB 动态测试 主要技术参数：按照中国GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准C级:洁净区的空气温度为2024 洁净区的空气相对湿度为45%60%房间的换气次数：25次/h。压差：C级区相对室外10Pa，同一级别的不同区域按气流流向应保持一定的压差。高效过滤器的检漏大于99.97%照度应：300lx600lx 噪音：75dB 动态测试 主要技术参数：按照中国GMP规定执行如做FDA认证，那么按美国标准D级:洁净区的空气温度为1826 洁净区的空气相对湿度为45%65%房间的换气次数：15次/h。压差：100,000级区相对室外10Pa。高效过滤器的检漏大于99.97%照度应：300lx600lx 噪音：75dB 动态测试无菌药品的生产操作无菌药品的生产操作应在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：最终灭菌产品生产操作例如 洁净度级别 无菌操作示例C级背景下的局部A级 高污染风险(a)的产品灌装（或灌封）C级 产品灌装（或灌封），高污染风险(b)产品的配制和过滤滴眼剂、眼膏剂、软膏剂、乳剂和混悬剂的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级 轧盖，灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 最终灭菌产品生产操作例如 a，此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度很慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒前方可密闭等状况；b，此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭容器中配制等状况。非最终灭菌产品的无菌操作例如 洁净度级别 无菌操作示例 B级背景下的A级 产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制冻干过程中产品处于未完全密封状态下的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配、存放以及处于未完全密封状态下的转运。无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装 B级 冻干过程中产品处于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运 C级 灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制，产品的过滤 D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌 洁净厂房系统的验证目的和范围 验证目的：检查并确认该系统的设备及建筑装修材料符合GMP要求；检查该系统的文件资料齐全且符合GMP要求；确认系统的各种仪器仪表经过校正合格；确认各级洁净区能到达各级的洁净度标准；确认在规定的范围内操作，该系统能稳定地运行且各项指标能到达设计标准。洁净厂房系统的验证目的和范围范围 依据美国联邦标准209E或中国?洁净室施工及验收标准?-，通过对洁净室建筑的屋面防水工程和外围护结构，室内装饰工程，门窗安装，缝隙密封，以及各种管线、照明灯具、净化空调设备、工艺设备等与建筑的结合部位缝隙的密封作业进行验证。洁净室建筑装饰施工除应符合现行国家标准?装饰工程施工及验收标准?210和?地面与楼面工程施工及验收标准?209的要求外。有防腐蚀要求时，还应符合现行国家标准?建筑防腐蚀工程施工及验收标准?212的规定。通过确认无菌洁净室的气密性，为防止外界污染物随空气从围护结构的门窗或其它缝隙渗入洁净室内，是无菌洁净室实现空气净化的重要保证措施之一。无菌洁净室的气密性验证另行验证，见？方案及报告HVAC系统的验证系统的验证HVAC：药品生产环境控制到达GMP规定的净化级别，必须采取空气净化技术。同时符合中国GMP或FDA的GMP规定。HVAC系统验证由测试仪器校正、安装确认、运行确认、环境检测等几方面组成。HVAC系统涉及的设备主要有：空气处理设备空调器、除湿机、层流罩、洁净工作台等。安装确认安装确认IQIQ测试的执行和文件记录是为了确保HVAC系统所用的设备如机器和测量仪器是恰中选择、正确安装、根据设立的标准工作的。PIC&EC验证主方案定义-1999我们是否得到了符合我们设计要求的安装？安装是否正确并且平安？安装是否符合公司的质量系统？安装确认设备安装确认设备IQ通常是一种工程方面的行为，采用清单形式。包括一些附属于同一系统的部件完整的设备。对设计标准进行检验。HVAC安装确认的范围设备安装确认的范围设备1.设备运行历史文件-设备的编号、手册等2.操作规程和维修保养要求3.仪器、指示器和测试仪的校验清单4.平安性要求5.清洁/消毒和外表抛光检查6.GMP检查和与建筑图纸的比较安装确认目录安装确认目录1.压缩空气2.电3.备用电源系统4.照明5.蒸汽6.真空装置真空吸尘器；尘埃收集7.通风，空气过滤器，空气加热和冷却装置8.杀虫A公用工程和建筑辅助装置公用工程和建筑辅助装置1.特征描述2.制造商标准/操作手册3.订货单4.测试仪表5.主要的6.非主要的便利设施B设备特证设备特证C辅助性设备特征辅助性设备特征1.描述2.制造商 标准/操作手册3.仪表4.主要的5.非主要的便利设施 E标准操作规程操作设备调整消毒维修保养必要的校验D备件备件F运行检修记录运行检修记录1.预防性维修保养记录2.清洁和使用记录G过滤器过滤器H润滑剂润滑剂I安装图纸安装图纸典型的典型的IQ目录目录IQ的范围和描述系统的组件清单和描述包括软件软件的兼容性PLC及其它所需公用设施：水、蒸汽、空气等所需过滤器润滑剂清单安装、起吊，物理检查 检查易损部件 材料证书，焊接报告，外表抛光，固定支撑物，斜面等 起吊检查电、水、蒸汽、压缩空气等 平安评估 典型的典型的IQ目录续目录续手册和工程图文件号手册和工程图文件号#，Ver#,位置位置所需的校验所需的校验=鉴别关键设备鉴别关键设备所需的预防性维修所需的预防性维修改造的清单在安装时改造的清单在安装时缺陷报告在安装时缺陷报告在安装时例：例：IQ检查清单检查清单所需资料找到制造商购买合同#型号#序号#设备鉴定#位置1、设备鉴定2.所需的文件文件类型能否得到编号#功能标准供应商标准供应商文件制造审核报告和厂家检查报告维修的标准操作程序清洁的标准操作程序操作的标准操作程序培训记录名称要求找到可否接受电蒸汽饮用水纯化水压缩空气真空设备3.所需公用设施部件清单鉴定接触产品各部件的材质检查结果可否接受项目要求发现可否接受4/5主要部件及部件材质6、Hook up和最终检查型号制造商接触产品产品合同可否接受（所提供的）仪器鉴定是否关健具备校验证书（是/否）需要检验（是/否）7.润滑剂和过滤器8.仪器和校验仪器性能仪器性能1.鉴定号鉴定号2.型号型号#3.序号序号#4.生产能力生产能力5.位置位置6.使用率使用率器具数据表器具数据表校验资料校验资料1.校验频率2.校验SOP号#标题：3.校验限度4.最小标度5.使用范围最大:最小:数据表编写人:日期：HVAC系统运行确认系统运行确认OQ 用文件证明：系统或亚系统生产设备或公用工程是完全按照预设的运行范围运行的。设备的实际功能是否到达功能要求？运行有什么限制/需要？我们是否有必要的规程和培训？我们能否校验和维修保养设备？HVAC运行确认运行确认OQ验证部门要求的主要的工程活动方案书在批准前通常要评价：a)控制检查PLC，报警器、紧急停止、显示器等b)关键变量检查速度、温度、时间等c)功能或运行检查最后试车试车应准备好操作和维修的SOP草稿应对厂房和检验设备实施校验HVAC运行确认运行确认OQ-范围范围运行测试-检测设备输出 生产能力/效率 关键变量检查操作范围高限和低限 控制功能检测PLC控制器、定序、打印等 报警和剔除设备 功率升高，功率降低和断电恢复 系统组件的兼容性证实有效地清洁与消毒设备员工操作培训起草SOP清洁、校验、操作、维修SOPHVAC运行确认方案书运行确认方案书检查与试车局部检查与试车局部 功能验查 方法 可接受标准1.控制PLC功能定序；报警器、紧急停机、电力；显示器和界面证实能够控制和监测功能标准2.关键变量控制速度、温度、时间等用预设的操作范围检查功能标准3.最后试车综合各关键变量运行设备试车试验#1试车试验#2功能标准典型的典型的HVAC运行确认方案书目录运行确认方案书目录工程描述和参考的功能标准安装确认已完成的说明SOP清单、控制文件及其状态证实有足够的清洁、维修、校验规程操作员的培训方案证实工程在控制之下的测试证实工程在预设的范围内恰当运行的测试最后试车试验静态HVAC运行确认的内容运行确认的内容应用的SOP使用清单工艺描述用于实施检查的检查仪器检查仪器校验关键参数如送风机的速度、转速、时间功能测试清单功能测试总结设备的运行确认设备的运行确认功能测试总结设备描述鉴定号型号序号功能测试号测试描述所需测试仪器/设备测试规程接受测试结果的批准人结果结论 起草人日期 第页共页药品生产环境的污染源和控制方法PQ确认 污染源 与生产环境质量相关的微粒污染 微生物的污染 自身污染：患者或工作人员自身带菌污染 接触污染：和非无菌用具，器械和人的接触污染 空气污染：空气中细菌沉降、附着或被吸入污染 其他污染：昆虫等其他因素而污染 细菌还可能产生毒性物质、色素等代谢产物 污染控制 通过墙体、地板、屋顶、管线、水源、照明、通风和温度、湿度等功能正确设计到达内部的洁净环境 通过空气过滤使进入洁净室的空气符合要求 通过人员和物料的净化程序隔绝或消除外来污染 通过气流组织、压差和换气次数等参数抑制微生物、微粒的污染药品生产环境的污染源和控制方法续药品生产环境和空气系统监控 通过对污染源控制体系中关键参数进行监控，满足药品生产环境和空气系统的要求；监控主要依据药政部门制定的标准方案生产环境监控的主要依据 FDA FS 209 E/F,目前与ISO 14644 的标准相衔接 Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing-200409EMEA EU GMP 附录1:MANUFACTURE OF STERILE MEDICINAL PRODUCTS ISPE Volume 3:sterile manufacturing facilities Volume 5:commissioning and qualification Volume 6:Biopharmafacilities ISO ISO 14644-1,2,3,4PIC/S Inspection of Utilities SFDA 洁净厂房设计标准GB50073-2001 医药洁净厂房设计标准洁净生产环境中控制无菌药品的污染风险洁净/无菌室的主要控制参数 温度和相对湿度：主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响换气次数：影响洁净度和人员舒适度工作面截面风速：影响洁净度和人员舒适度 静压差：影响洁净度 照度：影响产品的工艺条件 噪声：影响人员舒适度 新风量：影响人员舒适度 自净时间：代表系统的“恢复能力 悬浮离子和微生物：主要影响产品纯度、交叉污染和无菌程度洁净/无菌室系统的测试工程和仪器洁净/无菌室系统的测试工程和仪器(续)洁净/无菌室系统监测前的准备 在进行测试之前，应先确定待测区域、测试状态、仪器设备、测试规程、采样点位置、评价标准以及相关本卷须知；建立环境监测程序。所有仪器设备在未进入被测区域时，应保证其符合性、有效性和已完成清洁。在测试时应防止肤屑、微生物或人体皮肤上的油造成潜在的污染。所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室区生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和根本微生物知识。温湿度的监控室内温湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、以及由操作舒适度带来的对产品质量的影响；测量位置 空调机送回风温度；室内代表性点；室中心；室内传感器处(与显示仪表比较)；室内回风口处；测试仪器 通风干湿球温度计，自记式温湿度计；判断标准 符合GMP标准和具体工艺提出的温湿度要求。送风速度的监控 测试仪器：热球风速仪,精度0.01m/s3%,量程030m/s；倾斜式微压计皮托管；集风筒；测试方法 用集风筒罩住送风口，测出风口平均风速；数据处理 取15分钟内测量的风速平均值；按不同位置记录测定值，计算平均风速。判断标准 垂直单向流面风速v0.36m/s；水平单向流面风速v0.54m/s。注:单向流测定的风速为截面风速，欧盟GMP-2005要求0.360.54m/s。当单向空气流微粒数目符合100级的洁净度要求，同时风速到达上述数值，才可判断该装置到达A级。室内换气次数监控 室内换气次数的作用：有效地阻止室外的污染侵入室内和保持室内的压力 形成良好的气流组织，迅速有效地排除室内污染；控制污染源，减少污染发生量测试仪器 同风速测试；测试方法 风口法(现场测定，不在风管上打孔，不进夹层)；风管法(风管上打孔测定，适合总风量测定，使用倾斜式微压计皮托管；)；操作同风速测定。室内换气次数监控(续)数据处理 室内总风量：L=该室各风口平均风速(m/s)室内风口截面积F(m2)3600(m3/h);换气次数：N=L/房间体积V(m3)(次/时)；判断与调整 换气次数应符合设计要求，否那么结合压差调整。在较好的气流组织下，足够的净化送风量不仅能保证洁净室的正压，同时对洁净系统的自净时间影响很大JGJ7190。而自净时间将直接影响洁净室的动态性能即实用性。换气次数是控制微粒污染的有效途径空气压差P的监控差压检测对象：区域压差、房间压差、过滤器前后压差；无菌生产级区的压差的要求空气压差P的监控(续)洁净空气压差能抵御较低级别区域的空气污染考虑的因素 当无菌室的门被翻开时压差应符合要求 能使无菌室的门自动关闭 大量的气体从无菌室的门缝逃逸 无菌室的门被翻开或关闭的瞬间压差的降低，此时洁净室的门微开或半开，此种情况应被严格控制，并能采取措施使压差合格。有压差降低警报响应程序空气压差P的监控(续)确保室间压差：室间压差的最适值是多少呢？EUGMP：1015 Pa；FDA：=12.5 Pa 取中间点12.5 Pa 左右恰当吗？压差的参考数值 P 12.5Pa，使空调系统周期运行费用缩到最小。空气压差P的监控(续)空气压差在洁净室管理中的作用 在门窗关闭的情况下，防止洁净室外的污染由缝隙掺入洁净室内；在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由开门动作和人的进入瞬时带进来的气流量，并在以后门开启状态下，保证气流方向是向外的，以便把带入的污染减小到最低程度。平面图中的空气压差关系(条件图)相邻室间的空气压差 测定时间 空调系统送、排风机运转正常，室内气压稳定；测量仪器 精度1Pa的倾斜式微压计或其它微压计；过滤器压差测定 仪器 倾斜式微压计、皮托管、直读式电子微压计等，量程01000Pa;空气压差P的监控(续)测试方法 用微压计测出空气过滤器的上气流侧空气静压值与下气流侧的空气静压值之差压，静压测口的位置在上气流侧和下气流侧，距离试验过滤器固定局部的距离应是管道直径的二分之一；选择空调系统的新风、送风各段空气过滤器，安装直接显示式空气微压差计，其测量范围为01000Pa，分别测量运行中过滤器的上气流侧和下气流侧及与室内的空气压差，定期观察其差压的变化。空气压差P的监控(续)判断标准 高效过滤器HEPA上气流侧与下气流侧之压差大于或等于500Pa时，应考虑换高效过滤器。初效过滤器、中效过滤器、或其它空气过滤器上气流侧与下气流侧之压差，空气过滤终阻力取值参照过滤器生产厂家出厂资料，无论测量的数值如何，当送风量下降至设计风量的下限时，过滤器应清洗或更换。室内空气流动方向的监控 过滤空气进入生产厂房，可以以不同的方式覆盖工艺过程；乱流；单向流层流 需要考虑GMP的要求；需要考虑经济方面的因素；新的技术：隔离系统/隔离操作箱。室内空气流动方向的监控(续)气流方式国外对气流组织较重视，中国没有规定室内空气流动方向的监控(续)带终端过滤器的漩涡式散流器室内空气流动方向的监控(续)空气散流装置与空气流动方式室内气流流型的监控 气流流型测试的目的是确定在控制区层流洁净空气系统保护下，气流与机械设备的相互作用，选择和改善气流流型，使之产生最小的湍流和最大的去除能力；测试仪器 发烟器，风速仪，35mm照相机或摄像机；检测方法：用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察、记录有条件的话可以拍摄气流流型，并在测点布置的剖面图上标出流向。室内气流流型的监控(续)测点布置 垂直单向流层流洁净室选择纵、横剖面各一个，以及距地面高度0.8m、1.5m的水平面各1个；水平单向流层流洁净室选择纵剖面和工作区高度水平面各1个，以及距送回风墙面0.5m和房间中心处等3个横剖面，所有面上的测点间距均为0.21m；乱流洁净室选择通过代表性送风口中心的纵、横剖面和工作区高度的水平面各1个，剖面上测点间距0.20.5m，水平面上的测点间距为0.51m，两个风口之间的中线上应有测点；检测应在空气净化调节系统或层流净化装置正常运行并使气流稳定后进行。室内气流流型的监控(续)检测送风口或层流净化装置的风速符合规定要求。检查压差表读数，确认洁净室压差符合规定要求；用发烟器在规定的测点以及“典型位置产品或原料在工作环境中暴露的上方及四周等释放可见的烟雾并随气流形成可见的流线。用发烟器或悬挂单丝线的方法逐点观察、记录有条件的话可以拍摄气流流型，并在测点布置的剖面图上标出流向；当烟雾流过“典型位置时拍摄下流线。烟雾应能够流经这些 典型位置，而不因空气的湍流造成回流。否那么应对空气净化调节系统、设备位置或物料摆放位置进行调整。室内气流流型的监控(续)在操作人员进入层流保护区内进行操作时摄下流线，操作时烟雾应不会回流到“典型位置的任何一点，否那么必须建立防止污染的规程或措施；确认所产生的湍流是否会将污染物从其它地方携带到流水线的关键操作点。如果能，调整气流以得到最小的湍流并迅速清洁。如果不能防止湍流，那么必须建立不同的空气动力学模型如在灌装设备上使用散流器。可接受标准 应绘出气流流型图，对流型图进行分析解释。洁净室系统恢复性试验自净时间监控 净化系统恢复性测试的目的是证明洁净室在受到来自内部的污染后恢复标准要求的洁净度的能力。自净时间将直接影响洁净室的动态性能；测试仪器：发烟器，悬浮粒子计数器；测试方法：按?洁净室自净时间测试程序?进行测试；洁净室自净时间的测定应在洁净室停止运行相当时间，室内含尘浓度已接近大气尘浓度时进行。如果要求很快测定，可用发烟器人工发烟。洁净室系统恢复性试验自净时间监控续 以大气尘浓度为基准时：先测出洁净室内浓度N0；立即开机运行，将悬浮粒子计数器的采样管放在工作区高度上，定时如每0.5分钟读数，直至浓度达最低限度N或符合相应洁净度级别要求为止，这一段时间即为实测自净时间；以人工发烟如发巴兰香烟为基准时：应将发烟器放在离地面1.8m以上的室中心点，发烟12分钟即停止；洁净室系统恢复性试验自净时间监控续 1分钟后，在工作区平面的中心点测定含尘浓度 N0，作为基准。立即开机运行并计时，定时如每0.5分钟读数，直至浓度到达最低限度N或符合相应洁净度级别的要求为止，以这一段时间为实测自净时间；由测得的开机前的原始浓度或发烟停止后1分钟的污染浓度(N0)、室内到达稳定时的浓度(N)和实际换气次数(n)，查附图1得出计算自净时间；实测自净时间应不大于计算自净时间的1.2倍；可接受标准：自净时间应不超过2分钟，或符合相应标准规定的要求。将测试及评价结果记录于附件。洁净室系统恢复性试验自净时间监控续以B级房间测试为例的恢复性试验 0.5m，350,000个/m3,连续监测0.5m的尘粒数；0.5m的尘粒数3,500个/m3后，停止监测；计算所需时间；标准：根据FDA、EU、WHO GMP的相关标准；恢复性试验所用时间参考值：1520分钟。系统测试异常情况处理系统性能确认过程中，应严格按照系统标准操作程序、维护保养程序、检测程序和质量标准进行操作和判定。出现个别工程不符合标准的结果时，应按以下程序进行处理：待系统稳定后，重新检测。必要时，分区分段进行对照检测，分析检测结果以确定不合格原因。假设属系统运行方面的原因，必要时报验证委员会，调整系统运行参数或对系统进行处理。生产环境尘埃微粒子的监控大气中的顆粒杂质与空气洁净度生产环境尘埃微粒子的监控(续)高效空气过滤器性能测试(DOP测试)在被检测高效过滤器上风侧发生气溶胶作为尘源，在下风侧用扫描仪进行采样，含尘气体经过扫描仪产生的散射光由光电效应和线性放大转换为电量，并由显示表快速显示。采集到的空气样品通过扫描仪的扩散室，由于粒子扩散引起灯光强度的差异，经测定这个光强度，扫描仪便可测得气溶胶的相对浓度；通过测出允许的泄漏量，发现高效过滤器及其安装的缺陷所在，以便采取补救措施；使用点 a，过滤器的滤材；b，过滤器的滤材与其框架内部的连接；c，过滤器框架的密封垫和过滤器组支撑框架之间；d，支撑框架和墙壁或顶棚之间。生产环境尘埃微粒子的监控(续)高效空气过滤器性能测试(DOP测试)检查过滤介质、密封垫是否有泄漏 检漏试验方法 DOP(气溶胶)法;大气尘法(d=0.3m,3500个/升);判断标准 99.97%；总检漏评价 过滤器下游侧大气尘或气溶胶对上游侧0.3m和0.5m粒径应分别到达310-4 与110-4 以下；如某点读数的穿透率0.01，说明该点有泄漏；累计修理面积大于总面积的5%时，过滤器应报废。性能测试仪器使用过滤器检漏系统。生产环境尘埃微粒子的监控(续)DOP测试操作要点：房间处于稳定状态；气溶胶发生器尽量靠近高效过滤器，保持稳定，下游光度计探头距离高效外表2.5-4cm，慢速扫描、覆盖所有外表，包括高效过滤器、高效过滤器与框架内部的连接、过滤器框架的密封垫与过滤器支撑框架之间、支撑框架与墙壁或顶棚之间；测试方法：将DOP油雾化产生含0.3m的粒子，浓度10-90g/L 扫描速度：5cm/s 距离过滤器外表：2.5cm 0.01的泄漏 测试频率：A、B级区：每年二次 C、D级区：每年一次 DOP试验方法 生产环境尘埃微粒子的监控(续)生产环境尘埃微粒子的监控(续)高效过滤器完整性测试系统由以下三局部组成 气溶胶发生器 美国ATI TDA-5B：技术指标:流量:1500-65,000cfm 悬浮微粒100 g/L6500cfm 悬浮微粒10 g/L65000cfm 发生方式:加热需要氮气 特点:流量范围广,适用范围广 数字显示,加热快 容量大,可连续工作4-6小时 5磅压力,压力小生产环境尘埃微粒子的监控(续)扫描仪，可采用：美国ATI TDA-2H，技术指标:工程泄露率:0.0001%-100%；动态范围:0.0001-125 g/L/升 精确度:满量程的1%；重复性:满量程的0.05%；流量:28.3升/分钟。特点:扫描仪读数为瞬时读数，便于扫描，巡检速度快；检测范围高,泄露率为0.0001%；精度高,性能稳定；美国FDA认可推荐产品。生产环境尘埃微粒子的监控(续)气溶胶 DOP:邻苯二甲酸二辛酯,据说有致突变性 在90 年代开始被PAO替代,但高效过滤器检漏现在还是被俗称DOP检测；PAO：聚-烯烃 Ploy-Alpha-Olefin,现在 广泛使用的气溶胶发生油品；PAO油是耗品，以200m2 房间计算，假设每月检测一次，5加仑PAO油大概可以使用15个月；生产环境尘埃微粒子的监控(续)光度计检测法，使用设备：发烟仪、DOP测试仪 上游：气溶胶发生器发生粒子；上游浓度：PAO:(100%)：80100 g/L；下游：用光度计检测粒子浓度，通过粒子质量损失多少，判断过滤器的过滤效果，下游浓度：100%高效过滤器效率；优点 光度计法在世界上应用较早，应用较多当时还没有技术生产激光粒子计数器。缺点 运用光度计法检测过滤器，购置仪器的本钱高；通过数量多少判断过滤效率，显然比通过浓度大小判断过滤效率要准确的多，因此，粒子计数器检测法比光度计检测法更为准确；即将推出新国标推荐使用粒子计数器法检测过滤器。生产环境尘埃微粒子的监控(续)粒子计数器检测法 上游：用气溶胶发生器发生粒子数量；下游：用激光粒子计数器检测粒子数量，通过粒子数量的变化，检定过滤器的过滤效果；优点 采用激光粒子计数器检测法本钱低。国内药厂大多已装备了激光粒子计数器，因此，采用此种方法，只需采购一台气溶胶发生器，大大节约了本钱，提高了药厂仪器的使用效率；粒子计数器检测法比光度计检测法更为准确；再次：粒子计数器检测法是国标推荐的检测方法。生产环境尘埃微粒子的监控(续)测试扫描操作方法过滤器额定风速下，在过滤器入口处风管上导入每升空气中含80100微克的DOP气溶胶，然后使用一只适当的测光仪探头在过滤器气流出口处扫描，探头移动速度v107；高效过滤器应到达的滤除率：99.97；穿透率：0；特殊情况下可采用撤除中效过滤器测试法。室内空气洁净度(空气中悬浮粒子)监控 三种洁净度状态，我国GMP为静态确认(生产设备已安装好并能运行且无操作人员，同时又是指在操作完成后无人状态下，经过1520 分钟的短暂自净清洁后的状态)。FDA与欧盟为动态确认。我国检测状态与国际上通常将制品的质量与洁净度相结合的动态检测水平相比，多点实时监测系统存在明显的差距；可监控多达128点，可采用 RS485通讯方式或无线传递方式，具有实时显示、报警、控制开关，相关参数设定等功能。美国国家标准技术协会(NIST)标准：0.310m,2通道;采样量：0.1 CFM(2.83LPM)连续取样检测点 无菌灌装工艺，FDA要求对A级区域洁净度进行连续检测。室内空气洁净度(空气中悬浮粒子)监控无菌灌装工艺，FDA要求对A级区域洁净度进行连续检测。室内空气洁净度(空气中悬浮粒子)监控(续)洁净度的计算方法美国联邦标准FS209E中规定了任意等级的微粒上限浓度可近似用以下计算公式求出：式中：N 大于或等于粒径为D的微粒上限浓度粒/m3 M国际单位制ISO/TC209-14644.1的洁净度级别序号D粒径m室内空气洁净度(空气中悬浮粒子)监控(续)无菌分装洁净区划分室内空气洁净度(空气中悬浮粒子)监控(续)测定状态 空态,室内无人员、设备(作为施工完成预确认)；静态,具备生产条件但无人员(固体、原料精烘包)；动态，实际生产状态(输液、冻干粉针等液体)；检测方法 现场检测人员：2人,采样时，人员应在采样口下风侧。采样点布置：采样点高度距地面0.8米，测点布置按GB/T 16292，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于12次。采样应避开回风口。EU：A、B级：在线连续监测。取样量不少于1立方米。最小采样点数房间面积的平方根,采样点的数目不得少于2个，总采样次数不少于5次，每次采样时间不少于1min。对于A、B级区，每个房间所有点取样量之和应大于1立方米。不同采样点的采样次数可以不同。采样漏斗 漏斗用不锈钢或塑料，采样管为不掉尘软管，长度为1.52m,采样方向正对气流方向。室内空气洁净度(空气中悬浮粒子)监控(续)数据处理采样点平均含尘浓度室内平均含尘浓度平均值为95%的置信度上限UCL=M+t+SE(粒/m)判断原那么 对100级仅当室内平均含尘浓度M和置信度UCL均在标准内为合格。对低于100级，只需与UCL任一合格就行。洁净室监控实例洁净室监控实例测试范围:大输液生产线洗瓶机 出口处-灌封机层流台测试仪器：悬浮粒子计数器，TDA-2G,97-11 校验，烟雾发生器TDA-4B lite压差计/风速仪，TSI8388-M-S,98-02校验房间号：T15-201测试日期：1998-06-09测试人：过滤器尺寸 第1,3,4,7,9-15，610 x1220 x152 mm 第 2号 610 x915x152 mm 第8号 610 x610 x152 mm洁净/无菌环境的微生物监控 无菌药品中污染菌的来源 生产环境；操作人员；原料及内包装材料；工艺用水、氮气、压缩空气；生产设备：药液(粉)接收罐、灌药机、工器具；生产区域使用的清洁工具及消毒剂等；以微生物鉴别系统为调查手段 API系统 Analytical Profile Index；FDA对菌的种属比细菌的数量更重视；要求：希望能够最大限度的把被污染的药品检查出来；要尽量克服无菌检查的局限性。洁净/无菌环境的微生物监控(续)洁净/无菌环境的微生物监控(续)洁净室内人员管理与微生物监控 人员行为的污染和控制措施 人员移动方式与微粒子数量关系洁净/无菌环境的微生物监控(续)管理人员应具有能力，资格和经验；数量充分；组织机构完善、关键岗位人员配备合理；生产，工程，维护，保洁等部门所有员工的培训：洁净厂房；卫生学；微生物学；洁净/无菌区域内行为的培训。制订健康规定，行为标准，服装规那么；控制人员到最小量，出入控制。洁净/无菌环境的微生物监控(续)洁净/无菌环境的微生物控制，主要使用传统的沉降菌测试法和浮游菌采样检测法来判断。浮游菌采样仪器 工作原理 抽真空，空气进入；微生物与培养基撞击 后粘在培养基上面；取出培养皿，送检；采样速度快，待机时间长；减少菌落的重叠，无需对结果进行校正，微生物复原率高；可根据需要设定取样体积和延时时间洁净/无菌环境的微生物监控(续)沉降菌 器材 90双蝶培养皿;普通肉汤培养基；测量方法 现场检测人员：2人，测点高度距地面0.81.5米，测点布置按GB/T16294标准，一般为均匀布置，多于5点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经3035培养不小于48小时后计数。沉降菌应考虑真菌测试沙堡劳氏琼脂洁净/无菌环境的微生物监控(续)无菌产品在生产过程许多环节都要接触到压缩气体和空气,从阀门和管路进入到关键的无菌生产环境的压缩空气和气体有受到微生物污染的危险,因此对流经管道的气体进行监测是十分重要的。压缩气体取样器 收集采样使用液体收集法液体撞击器 使用带有缓冲装置的薄膜过滤器：如47mm不锈钢过滤器；直接撞击法(将压缩空气/空气中的微生物收集在琼脂平板上，使其长成肉眼可见的菌落)。压缩气体取样器洁净/无菌环境的微生物监控(续)空气中沉降菌的国际标准洁净/无菌环境的微生物监控(续)空气悬浮菌 专门的浮游菌采样器;测试前应检查采样器培养皿等 消毒 气流速度和采样时间 现场检测人员：2人，测点高度距地面0.8米，布置按GB/T16293标准，一般为均匀布置，多点可以分层；每测点采样次数不少于1次。经35培养不小于48小时后计数。擦拭试验 无菌室内建筑构造外表、设备、器具、人皮肤外表;擦拭面积：100100mm/每个点;参考标准：95%以上点为阴性。洁净/无菌环境的微生物监控(续)空气中悬浮菌的国际标准洁净/无菌环境的微生物监控(续)洁净/无菌区域的环境监测工程洁净/无菌环境的微生物监控(续)洁净/无菌区域的环境定期监测试验工程洁净/无菌环境的微生物监控(续)空气监控内容 进行在线空气悬浮粒子、压差监控和浮游菌、沉降菌的取样。一般在层流罩下的 无菌操作时连续监控 设备外表，墙，地板监控内容 每天(A级)或每周(B级或C级)进行平板或棉签取样。监控自净时间；具此设定微生物污染标准和报警限度和纠偏限度。洁净/无菌环境的微生物监控(续)洁净区/无菌环境(动态)监控方案洁净/无菌环境的微生物监控(续)某无菌药品生产线C级区动态微生物监控分析洁净/无菌环境的微生物监控(续)某无菌药品生产线C级区动态洁净度监控分析监控报警限度标准和纠偏限度标准对于微生物测试的取样频次，如果出现以下情况应考虑修改，在评估以下情况后，也应确定其它工程的测试频次：连续超过报警限度和纠偏限度；停工时间比预计延长；关键区域内发现有传染的试剂；在生产期间，空气净化系统进行任何重大的维修；环境设施的限制引起工艺的改变；日常操作记录反映出倾向性的数据；净化和消毒规程的改变；引起生物污染的事故等洁净/无菌区域消毒灭菌消毒 对付微生物的一种手段；其目的是消除其活性或者破坏微生物。在地上、墙上、玻璃上、固定管路的外部、贮罐外部、盥洗盆、人员的手。外表喷洒消毒剂；注意：消毒可以使孢子、微生物产生耐受性；灭菌 以完全杀灭微生物(包括芽孢和顽固的有机体)为目的；消灭一切有机体以及完全铲除其恢复活性能力的手段。洁净/无菌区域消毒灭菌(续)洁净室常用消毒剂 醇类：醇类消毒剂使微生物的蛋白质变性，在没有水的情形下，蛋白质不易被变性，在乙醇中参加一些水会使杀菌效力更佳。酚类化合物：广谱抑菌，对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌以及真菌均有杀伤作用。酚类消毒剂适宜用水溶液或含乙醇的水溶液配制。有效浓度为400 ppm到1300 ppm之间。季铵盐类化合物：季铵盐类化合物在酸性或碱性环境均能杀死细菌或真菌，在碱性环境中的杀菌效力稍强一些。如新洁尔灭溶液(0.05%0.1%的苯扎溴铵溶液)液体灭菌剂和杀孢子剂：次氯酸钠、二氧化氯、过氧化氢、戊二醛、甲醛和过氧乙酸等；消毒剂定期交替使用不同消毒剂是为了防止环境中微生物对同一种消毒剂产生抵抗性影响实际的消毒效果。洁净/无菌区域消毒灭菌(续)无菌生产场地常用化学熏蒸对区域进行灭菌，亦称大消毒 灭菌介质 甲醛气体/戊二醛气体分中和与不中和处理 石碳酸与乳酸混合气体(1:1)，气化双氧水 臭氧、紫外线；灭菌方法对室内换气速度的影响 气体熏蒸的废气排除速度与熏蒸方法有关；气体熏蒸的废气排除与中和处理与否有关；与HVAC系统中的排风与新风系统设计有关，通常希望新风在排废气时的进风量与回风量相等。与自动控制水平有关。通过化学气体残留测试确认系统是否满足工艺要求的灭菌周期。甲醛消毒与排气至人员可以进入周期为24小时。洁净/无菌区域消毒灭菌(续)细菌挑战试验 方法:每个试验位置的配养皿内有含107 个枯草杆菌的试纸张；设定灭菌程序熏蒸后取一张试纸作菌检普通肉汤配养基37，72小时，如果无菌那么试验完成，假设有菌用另一张试纸作含菌数试验；合格标准：灭菌后枯草杆菌残留104 为合格(即下降3个对数单位；熏蒸无菌后室内残留量的测试 应有剩余浓度 ppm。