药品注册的CTD格式-孙亚洲老师

主讲人：孙亚洲 国药中心121 1CTDCTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成主要内容主要内容CTDCTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性2 2CTDCTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识3 3药品研究的发展历程药品研究的发展历程4 4模块三模块三原料药的原料药的CTDCTD资料资料5 5制剂的制剂的CTDCTD资料资料6 6结语结语7 71.国际形成背景国际形成背景 1.1 人用药品注册技术要求国际协调会，即人用药品注册技术要求国际协调会，即 ICH 建立：建立：1990年由美国、日本和欧盟三方的政府年由美国、日本和欧盟三方的政府药品注册部门和制药药品注册部门和制药 行业发起成立的行业发起成立的International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称，简称 ICH 目标之一：对不同国家的药品注册建立统一的目标之一：对不同国家的药品注册建立统一的要求要求3 1.2 CTD，即“通用技术文件 是ICH为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定Common Technical Document，简称CTD 形成时间：2000年11月起草，2002年9月修订发布ICH M4，国际地位：2003年7月，欧盟和日本将其作为提交新药注册申请资料的强制格式；FDA强烈推荐采用CTD格式提交NDAs新药申请资料；加拿大、澳大利亚等非ICH成员国均接受CTD格式的申报资料；4 目前，目前，CTDCTD文件已成为国际公认的文件编写格式，文件已成为国际公认的文件编写格式，是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。是向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件。CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成5由五大模块构成；模块1具有地区特异性，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。CTD 三角三角CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成1.3 CTD资料的构成6模块模块1：行政信息和法规信息：行政信息和法规信息 包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。如中国的各种申请表模块模块2：CTD文件概述文件概述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。-相当于但“研究信息汇总表增加了内容和要求、?药品注册办理方法?附件二资料四CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成7模块模块4：非临床研究报告：非临床研究报告 文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。-相当于相当于?药品注册办理方法药品注册办理方法?附件二的三药理毒理研究资料。附件二的三药理毒理研究资料。模块模块5：临床研究报告：临床研究报告 文件提供制剂在临床试验方面的内容。-相当于?药品注册办理方法?附件二的四临床试验资料模块模块3：质量部分文件：质量部分文件 提供药物在化学、制剂和质量、稳定性等方面的内容。-相当于?药品注册办理方法?附件二的二药学研究资料资料8-15CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成8实施依实施依据据 国食药监注2010387号-“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”时间时间 2010年09月25日 发布执行目的目的 为提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨。制定依制定依据据 研究ICH的CTD基础上，结合我国药物研发的实际情况制定。大同下有大同下有显著不同显著不同！CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成9适用范适用范围围 （1）附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料。（2）附件2化学药品注册分类1和2的临床试验申请和生产注册申请的药学资料，暂不按CTD格式提交资料。实际上目前已突破规定范围，各种类别和阶段都按照CTD格式申报-但同时带来了一系列的不相适应的问题。模块模块1、2和和3按照按照CTD格式申请，格式申请，4和和5暂不。暂不。CTD格式注册资料的形成背景及基本构成格式注册资料的形成背景及基本构成10最主要的特点：模块化3.2.S 原料药原料药3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生产商 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.3物料控制 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发113.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1质量标准 3.2.S.4.2分析方法 3.2.S.4.3分析方法的验证 3.2.S.4.4批检验报告 3.2.S.4.5质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装材料和容器3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1稳定性总结 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3稳定性数据 CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性12CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性 1.学习学习CTD资料的原因资料的原因 药品注册、生产、营销是建立在大量药品法规根底之药品注册、生产、营销是建立在大量药品法规根底之上的综合性专业技术。上的综合性专业技术。-不懂专业难以不懂专业难以“正确理解法规；正确理解法规；不懂法规是在不懂法规是在“瞎做药品开发。如无或在建生产线，在其瞎做药品开发。如无或在建生产线，在其它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等，它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等，核查时建成生产线在本企业完成核查时建成生产线在本企业完成-“抢时间抢时间-不可以！不可以！必必须在本企业生产线完成。须在本企业生产线完成。2.资料整理要求资料整理要求 2.1 按照模块目录次序整理资料按照模块目录次序整理资料 “八股文式八股文式 会有多处的重复，但各处的目的和重点不同。会有多处的重复，但各处的目的和重点不同。2.2 不得删除模块工程编号和名称，如果对应工程无相关信息不得删除模块工程编号和名称，如果对应工程无相关信息或研究或研究 资料，在模块下注明原因即可资料，在模块下注明原因即可“无相关研究内容或无相关研究内容或“不适用不适用 “照妖镜式照妖镜式 2.3 试验设计和结果尽量表格化、数据化试验设计和结果尽量表格化、数据化 “表达研究思路、简洁化、数据说话、结果分析！表达研究思路、简洁化、数据说话、结果分析！3.1 适用于申报生产注册 3.2 先给出研究结果，后陈述详细具体研究过程，并附支持性试验数据。如方法学验证：验证结论依据和思路研究过程、数据结果和结果分析。3.3 将杂质分析单独列出，强化了对杂质谱的分析 在各个工程对杂质详细研究的根底上，再单列出专门的序号进行总结分析；而不是把杂质的所有试验研究整理在此处。13CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性3.3.资料特点资料特点p 撰写申报资料的关注点撰写申报资料的关注点逻辑性；全面性；可追溯性。逻辑性；全面性；可追溯性。呈现研究思路、详细过程、结果和分析总结，重点是最终确定的（处方）工艺、质量标准的相关内容，摸索实现最终目标的过程简单总结即可。国内存在的重大问题之一：完成临床或生物等效性后只申报此局部资料，无任何药学方面的研究资料申报！14CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性技术要求：技术要求：1原临床或生产注册后续的稳定性研究数据资料，或注册原临床或生产注册后续的稳定性研究数据资料，或注册后再研究的工作资料。后再研究的工作资料。2临床试验用样品的相关生产、质量和稳定性方面资料临床试验用样品的相关生产、质量和稳定性方面资料-是真正用于人体上的样品，审评时对其的生产和质量及其重视！是真正用于人体上的样品，审评时对其的生产和质量及其重视！3注册生产样品注册生产样品3类药的相关生产、质量和稳定性方面类药的相关生产、质量和稳定性方面资料。资料。-重新整理重新整理CTD资料申报生产注册！主要是发生变化的局部和资料申报生产注册！主要是发生变化的局部和新增加的研究资料。新增加的研究资料。15CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性4.差异性差异性国外国外4.1 注册管理方面的差异国内国内 一批制，直接申报生产注册。一批制，直接申报生产注册。两报两批制。两报两批制。无批准临床程序，完成规定的临床前研究后向管理机构申报备案，即可进入临床研究，完成后进行生产注册。CTDCTD是完整的申报生产用是完整的申报生产用的注册资料的注册资料 1申报临床注册，管理机构审评后发放临床批件或退审件。2完成临床试验研究、与临床和生产相关的药学方面研究，以及“必要的药理毒理研究后，再重新提交生产注册，管理机构审评后发放生产批件或退审件。最新政策：可能在6类药试点采取一批制p 新药申报临床也推荐采用新药申报临床也推荐采用CTD格式，但有许多需要根据实际情况调整的地方格式，但有许多需要根据实际情况调整的地方p 3类新药为类新药为“大仿制，临床注册与大仿制，临床注册与6类注册生产的要求一致类注册生产的要求一致调整不多；调整不多；p 1、2类药的临床申请是中试研究水平，且随研究进展和阶段不断发生变化，故类药的临床申请是中试研究水平，且随研究进展和阶段不断发生变化，故差异较大。差异较大。16CTD格式的特点及与国外的差异性格式的特点及与国外的差异性4.2 资料内容方面的差异16国外国外国内国内 只有最后确定的原料药工艺、制剂处方工艺、以及质量方法学验证局部的总结和验证研究资料，稳定性资料，没有研究过程。是CTD与原附件二所附资料的融合，除上述内容外，需要提供所有研究资料的依据、思路和详细研究过程！-即说明所确定内容的科学的研究证据。FDA也已意识到CTD的缺陷，开始要求提供研究过程资料。通过原料药的生产工艺，或制剂的处方、生产工艺开发，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制；对药品关键质量特性和稳定性进行研究与确认。在“商业化大生产条件下，保证工艺能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品 证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系17三、三、CTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识精髓精髓 1注册时样品制备工艺和样品规模大局部并未到达商业化大生产规模，只是中试生产规模局部企业规模更低。2整套资料要充分证明如何可以实现“商业化大生产，生产工艺和质量控制体系的GMP化；而不是证明申报注册用3批注册批样品的工艺、质量是否合格目前绝大局部研究者的错误认识。审评老师：关注点在是否可实现商业化大生产！注册申请人：关注点停留在注册批 -本质性差异，关注点之间存在的巨大鸿沟，是注册发补、退审等所有问题产生的根本原因！18CTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识 实验室或中试水平VS药品生产的GMP化 存在的问题存在的问题 要求：主体是生产企业，科研单位是配角 现实：科研单位是主体，企业是配角 -造成的恶果：纸上谈兵，无法“正常生产出质量合格产品 现阶段解决方式：各负其责，紧密协作，取长补短 -科研单位任务：在了解生产企业全面情况的根底上，深入进行全面的根底研究并模拟生产状态和过程，掌握影响产品“合成工艺、制剂处方工艺、质量属性的方方面面因素。举例：液体制剂的升降温；固体制剂湿颗粒的枯燥 -生产企业任务：逐级进行批量放大，研究掌握各种设备下的工艺参数，验证处方、工艺、质量的可行性、稳定可重复性。19CTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识 注册研究的主体错位 科研：目的是创新，不追求成功率 研发：目的是能够实现商业化的大生产。追求的是始终如一的生产出质量合格的产品！可靠性、可重复性20CTD资料的精髓和存在的错误认识资料的精髓和存在的错误认识 企业的单部门作战 研发部门单兵奋战，获得批件再移交生产和质量等部门。审评部门的要求是进入生产阶段后要转到生产和质量部门为主，研发为辅-全员参与！-GMP体系管理如物料的采购与出入库 药品科研和研发的差异性国外药品的开展经历了三个阶段：21四、药品研究的开展历程四、药品研究的开展历程3.设计控制质量设计控制质量 对产品和生产工艺有更全面的了解国内开展的方向对产品和生产工艺有更全面的了解国内开展的方向1.检验控制质量产品的好坏是通过检验判断检验控制质量产品的好坏是通过检验判断 强调对质量标准的控制、审评国内注册单位和审评机强调对质量标准的控制、审评国内注册单位和审评机构目前的水平构目前的水平2.生产控制质量好产品是生产出来的，不是检验出来的！生产控制质量好产品是生产出来的，不是检验出来的！重视质量标准，同时也重视工艺国内努力的目标，但重视质量标准，同时也重视工艺国内努力的目标，但研发人研发人 员和审评人员大多不具备生产经验，需要时间员和审评人员大多不具备生产经验，需要时间 一目 录 具体见前只是大目录，可以根据具体的研究内容在每个目录下合理列出分级的子目录。二申报资料正文及撰写要求 3.2.S.1 根本信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3 特性鉴定 3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性22五、模块三五、模块三 原料药的原料药的CTD资料资料3.2.S.1.1 药品名称23模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料3.2.S.1 基本信息基本信息 提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘CAS号以及其它名称包括国外药典收载的名称。说明：药品名称由药典会负责确定，新的药物名称新的一类药、新的剂型需要药典会定名后提交审评中心。3.2.S.1.2 结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。3.2.S.1.3 理化性质 提供原料药的物理和化学性质一般来源于自研、药典和默克索引等，具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH,分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态如多晶型、溶剂化物、或水合物，粒度等。本卷须知：特别注意与制剂相关的性质 生产商的名称一定要写全称、地址、以及生产场所的地址、等。1.该项资料的目的 告知监管者拟申报药品的生产厂、具体地址及在生产中所承担的职责 2.本卷须知 1 企业地址应具体到街道及门牌号，应与申请表及动态生产现场检查的地址与生产线一致。2 生产场所的地址应具体到车间和/或生产线，如涉及多个车间或多条生产线，应分别标明如列表说明。3如企业注册地址与生产地址不一致，应分别写出。重点是写明生产地址！切记不能只写注册地址，否那么无法现场动态核查。4如有其他单位承担了生产企业的某项辅助性工作如微粉化药物的粒径及分布测定-激光粒度仪、核磁共振鉴别)，也应一并列出。243.2.S.2 生产信息生产信息模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料3.2.S.2.1 生产商该项资料的目的该项资料的目的 告知监管者本品在上市后将如何生产及其生产规模与主要设备，告知监管者本品在上市后将如何生产及其生产规模与主要设备，现有的研发规模。现有的研发规模。-是总结资料，不是具体研究过程是总结资料，不是具体研究过程 1工艺流程图：按合成工序提供工艺流程图，标明工艺参数工艺流程图：按合成工序提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反响式，其中和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反响式，其中应包括起始原料、中间体、所用反响试剂的分子式、分子量、化学结应包括起始原料、中间体、所用反响试剂的分子式、分子量、化学结构式。构式。技术要求：技术要求：1、分别提供完整的工艺流程图，和每一反响工序的工艺流程、分别提供完整的工艺流程图，和每一反响工序的工艺流程图。图。2、标明具体的参数、标明具体的参数 3、标明质控点与过程控制点、标明质控点与过程控制点 253.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产信息生产信息 2工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反响物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间响物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。体的质控指标。-是目前申报资料中问题最多的之一！是目前申报资料中问题最多的之一！技术要求：技术要求：1.以注册批为代表描述工艺以注册批为代表描述工艺如批量不同，以最大批量写。如批量不同，以最大批量写。2.详细说明制备工艺。详细程度：能使本专业的技术人员根据申报的生产详细说明制备工艺。详细程度：能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。3.动态生产现场检查前电子提交的工艺应与申报资料保持一致，而不能在动态生产现场检查前电子提交的工艺应与申报资料保持一致，而不能在电子提交时对工艺再做修改。动态生产核查时必须与申报资料的工艺一致，路电子提交时对工艺再做修改。动态生产核查时必须与申报资料的工艺一致，路线、物料、溶剂等不得改变；仅工艺参数可以适当调整，但必须有充分的理由线、物料、溶剂等不得改变；仅工艺参数可以适当调整，但必须有充分的理由及研究支持。及研究支持。4.如有返工以及溶剂和物料的回收再利用，应明确相应的操作步骤与控制如有返工以及溶剂和物料的回收再利用，应明确相应的操作步骤与控制要求，并提供相应的研究资料，以充分证明其合理性与可控性。要求，并提供相应的研究资料，以充分证明其合理性与可控性。5.建议每一工序中列表说明各步操作的作用。建议每一工序中列表说明各步操作的作用。26生产信息生产信息 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 3生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。技术要求：1.列表说明合成工艺中使用到的所有设备、其规格、材质、使用步骤与用途。2.列表说明各设备的生产能力范围和正常的操作参数范围。-看生产能力是否与注册批量相一致。可以用一张表 4说明大生产的拟定批量范围 技术要求：基于工艺开发、生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证、临床使用等研究，综合评估工艺商业化生产能力，确定生产规模。误区：小于注册批规模10倍可以放大10倍！27生产信息生产信息 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制 该项资料的目的：物料控制是影响药品质量的因素之一，告知监管当局在生产中如何控制。-是目前申请人未加以重视的主要大缺陷之一！技术要求：1.按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料如起始物料、反响试剂、溶剂、催化剂等，并说明所使用的步骤。例如如下：28物料名称质量标准生产商使用步骤3.2.S.2.3 物料控制物料控制信息物料控制信息生产信息生产信息 2.提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准包括工程、检测方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原那么、技术要求提供其制备工艺资料。3.1 起始物料工艺路线、步骤的选择：1责任者：明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，应预见与控制所有的质量风险。2来源：广泛、易得；不能是独家、抗风险能力较低的小企业。3对原料药质量的影响程度：注意起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质的去除能力等。结构不能过于复杂，或已形成母核，仅需略加修饰即得产品。质量难以控制！通常要有3步以上的实质性反响不包括成盐、精制工序。29生产信息生产信息物料控制物料控制 如采用此方式，或3步以内的合成路线，需要供给商提供详细的合成工艺研究和质量控制等资料。-即本应由申请人提交的资料改由供给商提供，主要是为了防止“恶意逃避监管。4供给商的资质与良好的沟通合作-因制药企业需求量较低，通常难以获得供给商的配合。5供给商应有完善的生产与质量控制体系。如工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂以便及时进行必要的变更研究。30生产信息生产信息物料控制物料控制 3.2 起始原料的控制 1对起始原料供给商进行严格的供给商审计，以保证其确实有能力始终按照约定的工艺，良好的生产与质量控制体系下生产出符合要求的起始原料。-实际难以实现 2根据起始原料的工艺，对其工艺杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反响及终产品质量进行详细的研究。3制定合理的质量控制工程、方法和限度，并对相关的方法进行方法学验证。31生产信息生产信息物料控制物料控制 3.3 Q11关于起始原料的选择依据 申请人应当对起始原料的合理性进行论证 可包含以下信息:-分析方法检测起始原料中杂质的能力 -在后续工艺步骤中，杂质及其衍生物的去向和去除 -每个起始原料的拟定质量标准将如何有助于控制产品质量 32生产信息生产信息物料控制物料控制 1.该项资料的目的该项资料的目的 -表达过程控制质量的关键资料表达过程控制质量的关键资料;为工艺研究与验证中重点考察内容。为工艺研究与验证中重点考察内容。2.技术要求技术要求:是在大量充分研究根底上的总结，不是把关键步骤的研究资料放在是在大量充分研究根底上的总结，不是把关键步骤的研究资料放在此处。此处。2.1 列出所有关键步骤包括终产品的精制、纯化工艺步骤及其列出所有关键步骤包括终产品的精制、纯化工艺步骤及其工艺参数控制范围。工艺参数控制范围。1不是所有步骤都是关键步骤！不是所有步骤都是关键步骤！2关键步骤是通过大量研究分析总结后确定。关键步骤是通过大量研究分析总结后确定。注意：原料药的质量控制不是只研究原料药的成品，而是过程中所注意：原料药的质量控制不是只研究原料药的成品，而是过程中所有的物料、中间体等研究的深入程度根据其重要性来确定，即是几有的物料、中间体等研究的深入程度根据其重要性来确定，即是几个到十几、甚至是几十个原料药成品的工作量！个到十几、甚至是几十个原料药成品的工作量！333.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制生产信息生产信息 2.2 列出已别离的中间体质量控制标准，包括工程、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。1不是只有关键中间体才需要进行质量控制，所有可别离得到的中间体均要有质控，但标准上有明显差异！2关键中间体的质控标准要全面，提供详细的分析方法、标准制订的依据。3重要质控工程的分析方法要提供方法学验证资料。-不要求到达原料药的质量标准水平，一般采用面积归一化的纯度方法控制有关物质和含量注意线性范围和检测限。4不是所有反响步骤均要别离得到中间体，必要时可以直接进行下步反响，但必须通过充分的研究，说明不别离的依据以及质量如何控制。举例：非布司他中间体6制备物料的及6的质量控制-溴代异丁烷所引入的溴代乙烷、溴代丙烷和溴代正丁烷杂质的控制0.1%34生产信息生产信息关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制35生产信息生产信息关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制 1.该项资料的目的该项资料的目的 证明工艺的大生产可行性证明工艺的大生产可行性 2.工艺验证的技术要求工艺验证的技术要求 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。验证报告。对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由适宜人员例如由适宜人员例如QA、QC、质量及生产负责人等签署。、质量及生产负责人等签署。363.2.S.2.5 工艺验证和评价 生产信息生产信息 批生产记录样稿 -注册申报前整个工艺研究工作的成果表达 -动态生产现场检查和上市后商业化生产的依据 重要提示！通过提交验证方案和空白批生产记录，来说明通过所有提交的CTD资料研究内容，证明最终可以到达在本申报的CTD资料中并没有进行过的-“未来的商业化大生产的能力！即未来的商业化大生产必须按照提交的验证方案和空白批记录的内容去做！此点未被绝大多数人理解。请切记这是最重要的资料！37 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.工艺评价的根本要素工艺评价的根本要素 要证明申报工艺的合理性与大生产的可行性，至少应进行要证明申报工艺的合理性与大生产的可行性，至少应进行以下研究并提供相应的资料。以下研究并提供相应的资料。3.1 实验室小试阶段研究实验室小试阶段研究 应对各步反响进行系统而深入的研究，确定：应对各步反响进行系统而深入的研究，确定：-哪些因素会影响反响收率与产物纯度。哪些因素会影响反响收率与产物纯度。-各影响因素的控制策略各影响因素的控制策略(起始原料、中间体质量的控制，各起始原料、中间体质量的控制，各物料的投料量与配比，需控制的反响参数及其范围，粗品的收物料的投料量与配比，需控制的反响参数及其范围，粗品的收率范围与纯度，别离纯化的方式与控制指标等率范围与纯度，别离纯化的方式与控制指标等)。-对产品质量影响巨大的关键工艺与工艺参数。对产品质量影响巨大的关键工艺与工艺参数。上述信息对于评价申报工艺的合理性是必不可少的，可根上述信息对于评价申报工艺的合理性是必不可少的，可根据信息量的大小，酌情在据信息量的大小，酌情在“生产工艺的开发局部提供相关资料生产工艺的开发局部提供相关资料或单独成册作为附件或单独成册作为附件)。建议至少提供相关的综述资料与试验数据的汇总表。建议至少提供相关的综述资料与试验数据的汇总表。38 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.2 中试阶段研究 -根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模制剂规格、临床需求量、生产设备能力等之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最大批量至少为工业化生产规模的十分之一。-此时应结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺，并制订注册批样品的生产批记录与验证方案。-根据中试研究结果按照GMP的标准制定出注册批样品制备的“第一个版本的生产工艺操作规程、起始物料、中间体、粗品、成品、反响过程监控等的质量控制SOP，再根据后续研究和稳定性试验的情况决定是否不修订/或修订第二、三版本。即在注册批生产前应完成所有的SOP，而不是在申报前完成！表达新药注册的GMP化，是实现商业化大生产的保证！-采用生产工艺与注册批根本一致的中试样品进行质量研究的各种方法学验证和初步的稳定性加速试验，为注册申报的样品制备提供依据。39 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.3 注册批样品的制备和验证 根据中试研究的结果和商业化大生产的批量规模，制定出注册批样品的制备和验证方案。-工艺验证是指按照研究确定的工艺操作规程和参数、连续不变的制备3批以上样品！任何改变均不能算作工艺验证批次，只能属于工艺不成熟所进行的工艺研究范畴，需要重新验证。如：某步反响，第一批反响时间在2、2.5、3小时取样监控反响程度，结果2.5小时完成，接着连续2批按照反响2.5小时进行。那么第一批不能算工艺验证批次。40 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.4 商业化大生产的工艺验证 按照工艺验证方案在实际生产线上进行工艺验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性。-大局部未做到 -只有当申报资料能够证明所提供的制备工艺理论上符合科学原理，各步工艺均有充足的试验数据支持，现有的研究规模、物料控制、操作流程及主要设备均己根本与大生产一致，批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，那么根本能证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。-存在的主要问题：1从实验室直接跳跃到注册批，无与生产设备原理根本一致的中试研究-可靠性差！2批量低，与商业化大生产不相匹配-无法证明大生产的可行性！3把注册批的工艺验证误认为就是“工艺验证41 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 -通过研发阶段对工艺的认知、工艺对质量的影响等，形成一整套生产与质量控制体系，并在上市后的整个生命周期内不断完善。以上局部资料可以在“生产工艺的开发局部详细提供，此局部主要是以总结的形式表现。42 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 1.该项资料的目的该项资料的目的 -通过对整个工艺研发过程的详细综述与数据分析，证明工艺的合通过对整个工艺研发过程的详细综述与数据分析，证明工艺的合理性。理性。2.技术要求技术要求 2.1 提供工艺路线的选择依据包括文献依据和提供工艺路线的选择依据包括文献依据和/或理论依据，或理论依据，重视对基因毒性杂质的分析与控制重视对基因毒性杂质的分析与控制。制备路线应有充分的依据制备路线应有充分的依据 提供必要的、比较权威的文献资料，并说明是完全参照文献工艺提供必要的、比较权威的文献资料，并说明是完全参照文献工艺还是在文献工艺的根底上进行了改进。还是在文献工艺的根底上进行了改进。-如采用文献工艺，应对文献工艺的合理可行性进行分析如采用文献工艺，应对文献工艺的合理可行性进行分析 -如采用创新路线或创新的反响，应详细提供相应的试验数据作为如采用创新路线或创新的反响，应详细提供相应的试验数据作为支持，并分析其是否符合现有的科学认知支持，并分析其是否符合现有的科学认知433.2.S.2.6 生产工艺的开发 生产信息生产信息 2.2 提供详细的研究资料包括研究方法、研究结果和研究结论以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。2.2.1 研究阶段及主要内容 1实验室小试-对各步反响进行系统而深入的研究 a.不计本钱打通路线；-采用纯度高的“高质量物料进行研究！b.会影响反响收率与产物纯度的因素研究；c.各影响因素的控制策略原辅料、中间体的质量如何控制，各物料的投料量与配比，需控制的反响参数及其范围，粗品的收率范围与纯度，别离纯化的方式与须到达的效果等；d.对产品质量影响巨大的关键工艺与工艺参数的初步确定。大量批次的反复研究确认！44 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 2中试放大-根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。a、中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最后放大批次的批量至少为工业化生产规模的十分之一。b、结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺，并制订注册批样品生产的空白批生产记录与工艺验证方案 3注册批生产-按照工艺验证方案在实际生产线上进行样品中试生产及相关验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性 注册批可以与商业化大生产批量一致，也可以为生产线的最低生产量。-整个过程中重点之一是研究说明杂质的来源、去向、去除！45 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 4批准生产后的继续优化-通过研发阶段对工艺的认知、工艺对质量的影响等，形成一整套生产与质量控制体系，并在上市后的整个生命周期内不断完善 2.3 详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化及相关的支持性验证研究资料。根据整个工艺的研究资料进行总结分析 1哪些工艺参数是不随批量改变的；2哪些工艺参数是随批量有规律变化的；3哪些工艺参数是随批量变化且无规律可寻的。-应是1和2，那么可以说明注册批未到商业化大生产规模，但可以实现；如有个别3，那么必须放大到商业化生产规模，如有多项3，那么说明工艺不成熟或不可行，重新研究。2.4 提供工艺研究数据汇总表46 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 只有当申报资料能够证明所提供的制备工艺理论上符合科学原理，各步工艺均有充足的试验数据支持，现有的研究规模、物料控制、操作流程及主要设备均己根本与大生产一致，批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，那么根本能证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性 “好的药品是生产出来的，更是系统研发赋予的 药学研发基木理念。即“质量源于设计QbD 工艺研发决定了药品质量。47工艺研究总结工艺研究总结 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 1?药品管理法?第10条:“药品必须按照国家药品标准和国家局批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。改变影响药品质量的生产工艺，必须报原批准部门审核批准。2申请人提交的申报工艺经审评核准后即成为企业生产该药品法定的生产上艺，也是各级药品监管部门日常监督检查生产工艺的法定依据。48法规要求法规要求 生产信息生产信息生产工艺的开发生产工艺的开发 1.结构确证结构确证-物质根底的正确性物质根底的正确性 1化合物元素组成：元素分析、高分辨率质谱化合物元素组成：元素分析、高分辨率质谱 2平面结构：紫外、红外、质谱平面结构：紫外、红外、质谱/高分辨率质谱、核磁、高分辨率质谱、核磁、3立体结构：旋光度、单晶立体结构：旋光度、单晶X-衍射、园二色谱等衍射、园二色谱等 4晶型包括溶剂化物、结晶水等：差示热分析晶型包括溶剂化物、结晶水等：差示热分析(DSC)/热重热重(TG)-结合水结合水/结晶水、溶剂化物、熔点、分解点；结晶水、溶剂化物、熔点、分解点；IR、粉末、粉末X-衍射等。衍射等。2.研究方案制定研究方案制定 根据药物的结构特征、文献信息、制备工艺、对照品情况等合理根据药物的结构特征、文献信息、制备工艺、对照品情况等合理制定。制定。493.2.S.3 特性鉴定特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质结 构模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料 3.确证用样品的要求确证用样品的要求 1纯度：纯度：99.5%以上以上 2具有代表性：注册具有代表性：注册3批中的一批，或工艺与注册批一致的中试批中的一批，或工艺与注册批一致的中试规模以上批次；如纯度不够需要精制。规模以上批次；如纯度不够需要精制。如用到对照品，应明确其来源、纯度、批号等如用到对照品，应明确其来源、纯度、批号等 *：可以与对照品同时进行比照如：可以与对照品同时进行比照如3、6类，也可以不比照类，也可以不比照无法获得对照品的情况下无法获得对照品的情况下 3晶型、结晶水晶型、结晶水/溶剂化物、多组分药物等要具备相应特征溶剂化物、多组分药物等要具备相应特征50 特性鉴定特性鉴定结构和理化性质结构和理化性质 理化性质-制剂的开发 根据对应的制剂剂型特性，提供详细的理化性质信息。注意：尽可能提供渗透性的数据51理化性质理化性质 特性鉴定特性鉴定结构和理化性质结构和理化性质 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂，分析杂质的来源合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的，并提供控制限度。对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于杂质需提供结构确证资料根据来源确定如何提供：法定来源-购置证据；试剂公司-样品标签复印件；自制或研究机构-结构确证资料。-此处不是具体的研究资料，是整个资料中杂质研究情况的总结。-注意必须说明是否存在遗传毒性类的杂质！如有，那么要详细研究、严格控制通常是ppm水平，需要单独检测523.2.S.3.2 杂质 特性鉴定特性鉴定 1.技术要求：按上表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准技术要求：按上表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准产品的质量标准的方法、限度不同，应分别进行说明。产品的质量标准的方法、限度不同，应分别进行说明。2.说明说明 1 放行标准：企业内控的出厂标准。放行标准：企业内控的出厂标准。2货架期标准：保证产品质量符合平安有效性货架期标准：保证产品质量符合平安有效性 要求的标准要求的标准-产品的产品的质量标准。质量标准。通过放行标准的控制，确保产品在规定的贮藏条件下放置至有效期末通过放行标准的控制，确保产品在规定的贮藏条件下放置至有效期末时能够符合货架期标准的要求时能够符合货架期标准的要求-根据检测方法、稳定性情况等合理制定。根据检测方法、稳定性情况等合理制定。53检查项目检查项目 方法（列明方法方法（列明方法的编号）的编号）放行标准限度放行标准限度 货架期标准限度货架期标准限度性状3.2.S.4 原料药的质量控制原料药的质量控制3.2.S.4.1 质量标准模块三模块三原料药的原料药的CTD资料资料 -注意：放行标准在局部工程及限度上应该要高于货架期标准，不能完全一致！3方法列明方法的编号：方法指标准中各个工程采用的方法。如外观目视法，有关物质-HPLC法。方法的编号是指注册申报时开展变化到的按照GMP要求制定的SOP版本号。如注册批生产前制定出第1版；经稳定性研究后注册申报前根据样品变化情况调整标准工程或限度指标等，制定的第2版；完成临床/生物等效性后又有可能变化后的第3版。-是研发产品成熟性的标志和表达！但又是不被绝大多数“研发者理解和重视的关键之处。表格按照文件要求的格式写54 原料药的质量控制原料药的质量控制质量标准质量标准 4表格下面附按照中国药典格式写的质量标准 5质控水平不低于国内外同类品种法定标准注意进口标准企业标准，往往高于药典标准，不能仅凭国内外的药典标准即认为到达要求 6质量研究中方法学验证所用的样品包括起始物料、中间体和粗品、原料药等是指到达“规模化水平的样品即工艺与注册批一致的中试以上规模。7方法学验证应该在注册批制备之前完成，应GMP要求在正式生产样品之前必须有工艺操作规程和质量控制的操作规程SOP。如注册批生产不成功，那么采用重新研究后到达成熟要求的样品对局部相关的工程重新进行验证。8质量控制中的样品检测数据只是注册批不一定只限于3批，之前的检测数据全部放在工艺研究中，作为工艺研究成熟度的证据。55 原料药的质量控制原料药的质量控制质量标准质量标准 1.技术要求：提供质量标准中各工程的具体检测方法。技术要求：提供质量标准中各工程的具体检测方法。2.说明说明 1按照按照GMP标准要求的操作标准要求的操作SOP-是检验操作标准化理念的表是检验操作标准化理念的表达，可靠检测结果的保障列出的仪器应该是生产企业质量部的仪器达，可靠检测结果的保障列出的仪器应该是生产企业质量部的仪器。2 质量研究中使用到但未列入标准的方法也要列出按照质量研究中使用到但未列入标准的方法也要列出按照SOP格式格式 3具体检测方法是指每步操作已标准化、固定化，准确无误。具体检测方法是指每步操作已标准化、固定化，准确无误。如：如：“称取称取XXX适量，加流动相溶解配制成每适量，加流动相溶解配制成每1ml约含约含XXmg的的溶液。只能出现在药典格式标准中，溶液。只能出现在药典格式标准中，SOP格式的必须写明具体的称格式的必须写明具体的称量量，量瓶体积，溶解方法及定容，稀释方法等。量量，量瓶体积，溶解方法及定容，稀释方法等。质量研究的内容要多于质量标准中的工程，标准是根据质量研究质量研究的内容要多于质量标准中的工程，标准是根据质量研究的结果选择局部与产品质量密切相关的工程来控制产品质量。的结果选择局部与产品质量密切相关的工程来控制产品质量。563.2.S.4.2 分析方法 原料药的质量控制原料药的质量控制 3.分析方法选择的一般原那么分析方法选择的一般原那么 1常规通用的检测工程：如熔点、比旋度、常规通用的检测工程：如熔点、比旋度、pH、水分、枯燥失、水分、枯燥失重、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等。重、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐等。-采用药典附录收载的通用方法，并无需进行方法学验证。采用药典附录收载的通用方法，并无需进行方法学验证。2尽可能简便、快捷、先进、具有通用性尽可能简便、快捷、先进、具有通用性-首选测定原理被普首选测定原理被普遍采用和熟知的药典方法遍采用和熟知的药典方法 3标准中各检测方法的互补性。标准中各检测方法的互补性。如有关物质采用如有关物质采用TLC法法无紫外吸收的杂质；无紫外吸收的杂质；HPLC法法有紫外有紫外吸收的杂质；不同波长检测等。吸收的杂质；不同波长检测等。57 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法分析方法 4根据工程的目的及特性选择适合的方法 鉴别：目的-是对药物真伪的判断，不是对杂质。内容药物原型；盐基/酸根 方法-通常采用化学法显色、沉淀反响等、光谱法UV、IR、色谱法TLC、HPLC 关注点-专属性 有关物质：目的针对杂质，不对药物本身。内容特指有机杂质，不包括无机物和残留溶剂。方法及关注点灵敏度高、专属性强、准确性好具有别离性的色谱方法，如HPLC法。58 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法分析方法 含量测定：目的药物准确度的反映 方法选择在鉴别和有关物质、无机物、残留溶剂等检查已保证专属性和纯度的前提下，可以选择准确性、稳定性、可重复性高，快速的方法，如容量法杂质量较高且也可参与容量法的反响那么不能采用；不一定必须选择HPLC法。注意点：A、通常不选择UV的吸收系数法因仪器误差通用性难以保障、末端吸收波长杂质等一般都有吸收，干扰大；如采用，选择对照品比较法。B、容量法应测定药物主体，而不是酸根或盐基。C、定氮法在其它方法均不可采用的“万不得已时才采用。但不能用于稳定性样品的考察无专属性，降解物一并测出，含量无变化。59 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法分析方法 1.技术要求 按照?化学药物质量控制分析方法验证技术指导原那么?、?化学药物质量标准建立的标准化过程技术指导原那么?、?化学药物杂质研究技术指导原那么?、?化学药物残留溶剂研究技术指导原那么?等以及现行版?中华人民共和国药典?附录中有关的指导原那么提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。2.说明 1方法验证所用样品的批号、批量、试制日期、试制地点等信息列表。2质量研究各工程包括定入标准及未定入标准工程的检查方法的方法学建立过程、验证内容、验证结果。包括文字、列表、数据，并附相关图谱。注意：一定要包括方法建立的依据和思路、详细研究过程！3如果方法与中国药典国家药品标准、国外药典、进口标准等不一致，一定要有充分的研究资料证明，否那么不予认可。可以不一致，但一定要有相应的研究证据。603.2.S.4.3 分析方法的验证 原料药的质量控制原料药的质量控制 1.验证结果验证结果61验证项目验证项目验证结果验证结果主成分自身对照校正系数法杂质外标法专属性溶剂溶剂（制剂的辅料）是否干扰杂质检测主峰与杂质峰、杂质峰之间的分离度，各峰纯度情况已知杂质破坏实验检测限和定量限对象-主成分、已知杂质；数据绝对值，供试品的X%线性和范围测定校正系数（定量限至限度的130%）待测溶液稳定性（各时间点与0时对比；比杂质、对照而不是比主峰）进样精密度（1份样品连续进6次，计算均值和RSD）精密度（3项）（6份样品各自进样，计算均值和RSD）准确度（证明微量的杂质可被准确检出）耐用性（说明条件的微小变化对分离和测定的影响。系统适用性和样品溶液；相对保留时间定位的校正系数法尤其要关注）3.2.S.4.3 分析方法的验证有关物质 原料药的质量控制原料药的质量控制分析方法的验证分析方法的验证 2.依据和研究思路 1列表比照、分析各国药典等各种标准、文献的方法 重点流动相、柱、波长、供试品浓度和进样量，特别是控制杂质的定位和计算方式，决定研发的难度、时间和本钱几万至上百万，天差地别！注意：国外药典标准经常采用超高压液相色谱法 2提出研究思路和设计方案 如果研发过程中根据研究不同阶段或发现的问题，屡次改变色谱条件和方法，那么列表说明各时间段、研究工作所对应的检测方法，改变的原因、优缺点。3误区-质控水平不低于国内外同类品种法定标准，并不是一定与其一致！可以在充分研究的根底上到达其质控水平即可。举例：达比加群酯胶囊进口标准的分析62 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 3.色谱条件筛选、比照 1筛选用样品：带有杂质的原料药，最好是精制前的粗品甚至母液其杂质与原料药一致或是原料药中的潜在杂质。误区：采用无杂质的原料药，无法确定是否可以别离出杂质！2最好采用二极管振列检测器，可对多个波长进行比照分析。3起始物料和中间体：不一定必须在有关物质条件下全部能够检测 根据工艺长短、各个化合物的性质，合理选择是采用起始物料控制、中间体控制，还是终点控制。4对复杂的杂质体系，一个波长或一个色谱条件难以兼顾时，需要采用不同的条件对相应的杂质进行检测。5选择适宜的供试品浓度，确定其检测限通常是供试品的0.01%以上。6有意识的延长图谱时间，或改变流动相的比例/或梯度，考察有无难以被洗脱的杂质。63 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 4.方法学验证方法学验证 1专属性：包括溶剂干扰、起始物料和中间体的别离、专属性：包括溶剂干扰、起始物料和中间体的别离、杂质别离、破坏性试验。杂质别离、破坏性试验。A、不是只要主峰和杂质别离即可，杂质之间无所谓！、不是只要主峰和杂质别离即可，杂质之间无所谓！-必须均要别离，如有实际存在的鉴定限以上的杂质，经各种条必须均要别离，如有实际存在的鉴定限以上的杂质，经各种条件均不能别离，需要对杂质对照品进行校正系数测定比照，在件均不能别离，需要对杂质对照品进行校正系数测定比照，在容许范围内才可以合并计算；否那么建立针对性的条件进行检容许范围内才可以合并计算；否那么建立针对性的条件进行检测。测。B、可以通过峰纯度检查的方式证明得到良好的别离，但、可以通过峰纯度检查的方式证明得到良好的别离，但不是只检测主峰经常因浓度过高超出仪器检测范围而显示为不是只检测主峰经常因浓度过高超出仪器检测范围而显示为不纯峰，到达检测条件的杂质峰均要测定不纯峰，到达检测条件的杂质峰均要测定理解为何破坏试理解为何破坏试验要使主峰峰面积下降验要使主峰峰面积下降10-20%。、破坏试验不是所有条件均要到达主峰下降、破坏试验不是所有条件均要到达主峰下降10-20%的要的要求，只有破坏条件足够强烈，因原料稳定性高未破坏也可，但求，只有破坏条件足够强烈，因原料稳定性高未破坏也可，但至少要有条件可以到达破坏要求。至少要有条件可以到达破坏要求。64 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 D、物料平衡的计算：是指主峰含量的下降程度与所有杂质增加的程度相吻合的程度-通常为5%。注意：a、是主峰的含量不是峰面积下降，在线性范围内是一致的，但因供试品浓度过大，有时不一致，不能随便用面积代替含量。b、不是必须要物料平衡！平衡只是说明原料药和杂质的吸收灵敏度相差不大，有可能可以采用主成分自身对照法计算杂质量；不平衡说明吸收波长可能不同，灵敏度不一致，可能需要采用校正系数法或杂质外标法计算。但要区别造成差异的是异常条件破坏才有的杂质所致，还是样品中实际存在的杂质！E、杂质的表达方式：数据表中不能只写最大单杂、总杂，需要根据杂质的变化情况把明显发生变化的杂质均列出整个资料均要如此处理，才能总结分析出标准中需要对那些杂质进行控制。65 分析方法的验证分析方法的验证有关物质有关物质 2其它工程的验证：A、弄清各项验证的目的和实质，根据样品的实际情况合理设计实验方案。如待测溶液稳定性-温度、时间、光。B、耐用性实验如pH、色谱柱等对结果有明显影响，那么需要在标准中做限制性规定。3系统适用性-是色谱别离及杂质可以准确检测的前提 A、杂质别离度良好，那么无需规定色谱峰的别离度，或以主峰与邻近峰特点是不确定的别离度符合要求，主要