脑出血的诊断和治疗课件

脑出血脑出血:流行病学流行病学中国每年约中国每年约600,000600,000名新名新发脑出血病人，发脑出血病人，而且还而且还在增长在增长Slide No.2 *2019/11/29 星期五脑出血:流行病学中国每年约600,000名新发脑出血病人，l高死亡率高死亡率(30-50%)l高致残率高致残率:仅仅20%恢复自理能力恢复自理能力 l缺乏有效的治疗手段缺乏有效的治疗手段 所有研究都是负性或中性的所有研究都是负性或中性的 1-2脑出血脑出血 :流行病学流行病学Slide No.3 *2019/11/29 星期五高死亡率(30-50%)1-2脑出血:流行病学Slide呼吸功能障碍呼吸功能障碍血压血压通过通过CT扫描扫描明确诊断明确诊断:缺血性或出缺血性或出血性卒中血性卒中机械通气机械通气机械通气机械通气目前的治疗措施目前的治疗措施目前的治疗措施目前的治疗措施颅内压颅内压症状发生症状发生症状发生症状发生降压药物降压药物降压药物降压药物预防预防预防预防甘露醇甘露醇甘露醇甘露醇 外科治疗外科治疗外科治疗外科治疗开颅手术开颅手术立体定向抽吸立体定向抽吸目前脑出血的治疗方法目前脑出血的治疗方法抽搐抽搐Slide No.4 *2019/11/29 星期五呼吸功能障碍血压通过CT扫描明确诊断:机械通气目前的治疗措施STICH 研究研究l1,0331,033名患者入选试验名患者入选试验l根据临床情况，符合入选标根据临床情况，符合入选标准的患者被随机准的患者被随机l在症状发作在症状发作7272小时内入选小时内入选早期手术早期手术早期未行手术早期未行手术(但但20%20%的患的患者在稍后行手术者在稍后行手术)l对死亡率无影响对死亡率无影响l对临床结局无影响对临床结局无影响8 8分扩展的分扩展的GOSGOS早期手术早期手术早期未行手术早期未行手术差的临床结局差的临床结局63%64%好的临床结局好的临床结局26%24%Mendelow AD,et al,Lancet 2005;365:387 Slide No.5 *2019/11/29 星期五STICH 研究1,033名患者入选试验早期手术早期未行手术脑出血脑出血 (ICH)(ICH)专家引言专家引言“对于中风确切的对于中风确切的治疗措施治疗措施,有很大有很大的医疗需求的医疗需求For a proven treatment in stroke there is a huge unmet need”Dr Philip Teal象所有其他参与中风的研象所有其他参与中风的研究者究者,我经历了很多失败我经历了很多失败的试验的试验,总是感到很失望总是感到很失望-因此这项研究很受欢迎因此这项研究很受欢迎“Like all stroke trialists,Ive been involved in many negative studies and Im used to disappointment so this is most welcome”Dr Stephen Davis对于致残率和致死率很高对于致残率和致死率很高的中风的中风,我们期盼有确切疗我们期盼有确切疗效的药物效的药物“There is a need for treatment for this deadly and disabling form of stroke”Dr Thorsten Steiner尽管经过几十年的尽管经过几十年的探索和研究探索和研究,目前目前对于脑内出血仍然对于脑内出血仍然没有有效的治疗没有有效的治疗“ICH has no effective treatment so far,despite decades of research and clinical trials”Dr Stephan Mayer引自世界中风大会引自世界中风大会,2004Slide No.6 *2019/11/29 星期五脑出血(ICH)专家引言“对于中风确切的治疗措施,早期血肿增加早期血肿增加l脑内出血在起病内脑内出血在起病内数分钟完成数分钟完成l神经功能的恶化归神经功能的恶化归因于脑水肿和出血因于脑水肿和出血周围的占位效应周围的占位效应Mayer.Stroke 2003;34:224-229传统的观点传统的观点l早期血肿持续扩大早期血肿持续扩大继发多灶性出血继发多灶性出血损伤组织的再出血损伤组织的再出血近期的观点近期的观点Slide No.7 *2019/11/29 星期五早期血肿增加脑内出血在起病内数分钟完成Mayer.StroICHICH早期出血是持续性的早期出血是持续性的l第一次第一次 CT CT 扫描扫描 发病后发病后1 1小时小时(A)(A)l6 6小时后症状恶小时后症状恶化，第二次化，第二次CTCT检检查血肿明显增加查血肿明显增加 (B)(B)Source:Reproduced by permission from Qureshi AI,et al,Spontaneous Intracerebral Hemorrhage,N Engl J Med 2001;344(19):1450-1460.Slide No.8 *2019/11/29 星期五ICH早期出血是持续性的第一次 CT 扫描 发病后1小时(AICH早期血肿体积增加的研究早期血肿体积增加的研究Brott et al 1997,Stroke 1997;28:1-5.Brott et al(1997):对对103例例ICH发作发作3小时内的病小时内的病人进行扫描人进行扫描基线扫描后基线扫描后1 1小时小时小时小时内有内有2/32/3的病例有血肿体积增加的病例有血肿体积增加!有有38%38%的患者其血肿体积的患者其血肿体积增加高达增加高达33%以上以上Slide No.9 *2019/11/29 星期五ICH早期血肿体积增加的研究Brott et al 1997死亡死亡痊愈痊愈脑出血体积是脑出血体积是30天临床天临床结局的决定性因素结局的决定性因素v 对于出血量对于出血量 30 ml 的患者的患者,几乎不可能有好的预后几乎不可能有好的预后能否通过早期抑制血肿的增加来改善能否通过早期抑制血肿的增加来改善脑出血患者的预后脑出血患者的预后?!?!Source:Broderick,et al,Stroke.1993;24:987.Slide No.10 *2019/11/29 星期五死亡痊愈脑出血体积是30天临床结局的决定性因素 对于出血量呼吸功能障碍呼吸功能障碍血压血压通过通过CTCT扫描扫描明确诊断明确诊断（缺血性卒（缺血性卒中或出血性中或出血性卒中）卒中）机械通气机械通气机械通气机械通气目前的治疗措施目前的治疗措施目前的治疗措施目前的治疗措施持续出血持续出血颅内压颅内压症状发生症状发生症状发生症状发生未来的目标：未来的目标：未来的目标：未来的目标：早期干预，靶向治疗早期干预，靶向治疗早期干预，靶向治疗早期干预，靶向治疗降压药物降压药物降压药物降压药物预防预防预防预防甘露醇甘露醇甘露醇甘露醇诺其诺其 外科治疗外科治疗外科治疗外科治疗开颅手术开颅手术立体定向立体定向抽吸抽吸血栓形成血栓形成血栓形成血栓形成脑出血新的治疗方向脑出血新的治疗方向抽搐抽搐Slide No.11 *2019/11/29 星期五呼吸功能障碍血压通过CT扫描明确诊断（缺血性卒中或出血性卒中Hoffman et al.Blood Coagul Fibrinolysis 1998;9(suppl 1):S61.活化血小板活化血小板活化血小板活化血小板TFTFVIIIaVIIIaVaVaVIIaVIIaX XIIVaVaTFTFVIIaVIIaXaXaIIaIIaIXIXV VVaVaIIVIII/vWFVIII/vWFVIIIaVIIIaIXaIXaX XIXaIXaIIaIIaXaXa正常凝血过程正常凝血过程凝血酶爆发凝血酶爆发Slide No.12 *2019/11/29 星期五Hoffman et al.Blood Coagul FirFVIIarFVIIa的作用机制的作用机制 rFVIIa/组织因子相互作用组织因子相互作用 (TF(TF只在损伤部位暴露只在损伤部位暴露)凝血酶原凝血酶原在活化血小板表面激活在活化血小板表面激活FX FX 产生产生“凝血酶爆发凝血酶爆发”(血小板只在损伤部位活化血小板只在损伤部位活化)凝血酶爆发凝血酶爆发凝血酶凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白Slide No.13 *2019/11/29 星期五rFVIIa的作用机制 rFVIIa/组织因子相互作用lrFVIIarFVIIa作用于损伤局部作用于损伤局部(组织因子和活化的血小板组织因子和活化的血小板):快速抑制持续出血快速抑制持续出血避免血栓的发生避免血栓的发生改善病人的预后改善病人的预后 Image courtesy S.Kasner,MD.rFVIIa的作用机制与的作用机制与脑出血的治疗脑出血的治疗Slide No.14 *2019/11/29 星期五rFVIIa作用于损伤局部(组织因子和活化的血小板):ImrFVIIa的国际多中心研究的国际多中心研究全球多中心研究全球多中心研究#1371#1371研究研究（400400个个病人）rFVIIa 剂量:40,80 and 160 g/kg安全性及剂量递增安全性及剂量递增（非 USA 48个病人）#1389研究rFVIIa 剂量:10,20,40,80,120 及 160 g/kg安全性及剂量递增安全性及剂量递增（USA 40个病人）#2073研究rFVIIa 剂量:5,20,40 and 80 g/kg Slide No.15 *2019/11/29 星期五rFVIIa的国际多中心研究全球多中心研究安全性及剂量递增安应用于脑出血的临床证据应用于脑出血的临床证据N=400 病人进行随机病人进行随机CT基础值基础值安慰剂安慰剂 N=100诺其诺其40 g/kgN=100诺其诺其 80 g/kgN=100诺其诺其 160 g/kgN=100疗效疗效用药后用药后24h血肿血肿增加的百分比增加的百分比临床转归临床转归 死亡率死亡率 mRS Barthel 指数指数 E-GOS NIHSS GCS Euro-QOL24 小时小时90 天天60 分钟分钟3 小时小时基础状态，基础状态，24小小时和时和72小时进行小时进行CT 扫描扫描安全性安全性不良事件不良事件观察观察90天时的天时的不良事件不良事件Slide No.16 *2019/11/29 星期五应用于脑出血的临床证据N=400 CT基础值安慰剂 诺其Australia New Zealand10 sitesUnited States11 sitesCanada6 sitesEurope 40 sitesAsia6 sites 20 国家国家 73 中心中心 入选时间入选时间:8/29/02 至至 6/3/04Slide No.17 *2019/11/29 星期五Australia New ZealandUnited St应用于脑出血的临床证据应用于脑出血的临床证据1.Brott T et al.Stroke.1997;28:1-52.Mayer SA et al.N Engl J Med.2005;352:777-785.迄今为止规模最大的脑出血药物学治疗研究迄今为止规模最大的脑出血药物学治疗研究Slide No.18 *2019/11/29 星期五应用于脑出血的临床证据1.Brott T et al.S结果:开始治疗的时间l400 病人随机病人随机 ITT病例病例=399 1人退出人退出治疗时间治疗时间平均 症状发作-CT 间隔 114 35 min平均 CT-治疗间隔 54 21 min平均 症状发作-治疗时间 167 32 min02 hrs3 hrs1 hr症状发作症状发作-CTCT治疗治疗Slide No.19 *2019/11/29 星期五结果:开始治疗的时间400 病人随机 02 hrs3 hr治疗24h后出血量的平均改变0.0175整体趋势评估11%p=0.01514%p=0.04916%p=0.0729%p-Value160 g/kg80 g/kg40 g/kg安慰剂安慰剂p=0.0112 综合 rFVIIa vs 安慰剂安慰剂安慰剂40 g/kg80 g/kg160 g/kgp-Value31%16%p=0.04214%p=0.02513%p=0.0140.0156整体趋势评估p=0.006 综合 rFVIIa vs 安慰剂ICH+IVH 体积体积ICH 体积体积Slide No.20 *2019/11/29 星期五治疗24h后出血量的平均改变0.017511%14%16%16%治疗24h后出血量的平均改变29%14%11%P=0.015*P=0.012*160 g/kg80 g/kg40 g/kg安慰剂安慰剂治疗组联合治疗组联合14%*ICTR values52%RR45%RR62%RRRR=relative reduction 相对下降rFVIIa 组减少持续出血达52%Slide No.21 *2019/11/29 星期五16%治疗24h后出血量的平均改变29%14%11%P=0 rFVIIa 组减少组减少7-14ml72h后脑损伤体积的绝对改变p 0.05p 0.05p 0.005p0.05p0.005-1.6-2.9-5.1-3.9-6.5-8.0-7.1-11.2-13.8 rFVIIa 组减少7-14ml72h后脑损伤体积的绝对死亡率降低 38*Chi-square test34%38%38%相对降低相对降低p Value*0.02519%18%18%29%160 g/kg80 g/kg40 g/kg安慰剂安慰剂p=0.025 综合综合 rFVIIa vs 安慰剂安慰剂 Slide No.23 *2019/11/29 星期五死亡率降低 38*Chi-square test34%301无明显功能障碍 100%80%60%40%20%0%160 g/kg80 g/kg40 g/kgPlacebo23轻至中度功能障碍45中重度至重度功能障碍6死亡90天时天时mRS Mayer SA et al.N Engl J Med.2005;352:777-785.安慰剂安慰剂40 g/kg80 g/kg160 g/kgmRS 4669%55%P=0.01849%P=0.00854%P=0.023Slide No.24 *2019/11/29 星期五01100%80%60%40%20%0%160 g/kg9090天时的巴氏指数天时的巴氏指数Barthel Index 95100:full functionality;Barthel Index 60:functional independence;Barthel Index 050:severely functionally impaired.完全功能恢复完全功能恢复严重功能严重功能障碍障碍死亡死亡生活自理生活自理Slide No.25 *2019/11/29 星期五90天时的巴氏指数Barthel Index 95100各项评分的具体结果各项评分的具体结果Slide No.26 *2019/11/29 星期五各项评分的具体结果Slide No.26 *血栓发生的严重不良事件安慰剂安慰剂40 g/kg80 g/kg160 g/kgp-value*2%6%4%10%0.12血栓发生的频率血栓发生的频率(SAEs)*Fishers Exact test致死或致残的不良事件在致死或致残的不良事件在rFVIIa组和安慰剂组均为组和安慰剂组均为2.1%Slide No.27 *2019/11/29 星期五血栓发生的严重不良事件安慰剂40 g/kg80 g/kg=与治疗不相关在在303名名rFVIIa治疗的患者治疗的患者中有中有17例可能相关的血栓例可能相关的血栓栓塞严重不良事件栓塞严重不良事件Slide No.28 *2019/11/29 星期五=与治疗不相关在303名rFVIIa治疗的患者中有17例可能研究结论研究结论l减少血肿增加达减少血肿增加达 52l降低死亡率降低死亡率 达达 38l改善神经功能，改善神经功能，l致残率下降致残率下降16l患者独立生活的可能性增加一倍患者独立生活的可能性增加一倍l与安慰剂组相比严重血栓发生率无显著性差异与安慰剂组相比严重血栓发生率无显著性差异应用于急性脑出血病人应用于急性脑出血病人:Slide No.29 *2019/11/29 星期五研究结论减少血肿增加达 52应用于急性脑出血病人:Slid