肿瘤遗传讲课ppt课件

第章肿瘤遗传第章肿瘤遗传第章第章肿肿瘤瘤遗传遗传1（优选）第章肿瘤遗传（优选优选）第章）第章肿肿瘤瘤遗传遗传2 恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤(癌；癌；癌；癌；CaCaCaCa)一般都有遗传物质的突变。一般都有遗传物质的突变。一般都有遗传物质的突变。一般都有遗传物质的突变。肿瘤的始动和发展涉及的遗传物质的改变主要肿瘤的始动和发展涉及的遗传物质的改变主要肿瘤的始动和发展涉及的遗传物质的改变主要肿瘤的始动和发展涉及的遗传物质的改变主要 有有有有染色体染色体染色体染色体和和和和基因基因基因基因两方面。两方面。两方面。两方面。肿瘤细胞由肿瘤细胞由永生性，分化差永生性，分化差的细胞组成，一般的细胞组成，一般有有良性、恶性良性、恶性之分。之分。恶性肿瘤几乎涉及所有类型的细胞、组织及器恶性肿瘤几乎涉及所有类型的细胞、组织及器 官系统，约官系统，约85%85%为癌，起源于上皮组织；为癌，起源于上皮组织；2%2%为肉为肉瘤，来源于间叶组织；瘤，来源于间叶组织；5%5%为淋巴瘤，来源于免疫为淋巴瘤，来源于免疫 系统；系统；3%3%为白血病，来源于骨髓造血细胞。为白血病，来源于骨髓造血细胞。恶恶性性肿肿瘤瘤(癌；癌；Ca)一般都有一般都有遗传遗传物物质质的突的突变变。3第一节第一节 染色体畸变与肿瘤染色体畸变与肿瘤 一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体畸变一、肿瘤细胞的克隆演进与染色体畸变 (一一)肿瘤细胞的克隆演进肿瘤细胞的克隆演进 肿瘤多是具有染色体畸变的缺陷细胞。肿瘤多是具有染色体畸变的缺陷细胞。有染色体畸变的缺陷细胞易演变成肿瘤。有染色体畸变的缺陷细胞易演变成肿瘤。由一个细胞分裂而来的细胞群由一个细胞分裂而来的细胞群称称克隆。克隆。同一肿瘤的恶性细胞群起源于一个突变细胞同一肿瘤的恶性细胞群起源于一个突变细胞。环境影响，境影响，细胞演化、胞演化、变异成不同异成不同核型核型细胞系。胞系。肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果。第一第一节节染色体畸染色体畸变变与与肿肿瘤瘤一、一、肿肿瘤瘤细细胞的胞的4 在肿瘤发展演变过程中，有的细胞被逐渐淘汰，在肿瘤发展演变过程中，有的细胞被逐渐淘汰，有的细胞则逐渐形成了增殖优势细胞群有的细胞则逐渐形成了增殖优势细胞群(干系干系)。恶性肿瘤细胞群在选择和演变过程中恶性肿瘤细胞群在选择和演变过程中,逐渐占据逐渐占据 主导地位主导地位(数量最多量最多)的细胞的细胞(群群)系称干系。系称干系。干系之外的细胞系称旁系。干系之外的细胞系称旁系。干系细胞的染色体数称众数。干系细胞的染色体数称众数。肿瘤在演瘤在演变过程中，干系和旁系可相互程中，干系和旁系可相互转化。化。有的有的肿瘤无明瘤无明显干系，有的干系，有的2 2或或2 2个以上干系。个以上干系。在在肿肿瘤瘤发发展演展演变过变过程中，有的程中，有的细细胞被逐胞被逐5 (二二)肿瘤细胞的染色体畸变肿瘤细胞的染色体畸变 1 1、肿瘤细胞染色体数目的畸变肿瘤细胞染色体数目的畸变 肿瘤细胞肿瘤细胞多是多是非整倍性非整倍性的改变。的改变。如；如；超二倍体、亚二倍体、假二倍体、超二倍体、亚二倍体、假二倍体、亚三倍体、超三倍体亚三倍体、超三倍体 亚四倍体、超四倍体亚四倍体、超四倍体 等。等。(二二)肿肿瘤瘤细细胞的染色体畸胞的染色体畸变变6肿肿瘤瘤遗传讲课遗传讲课ppt课课件件7肿瘤染色体数目畸变肿瘤染色体数目畸变肿肿瘤染色体数目畸瘤染色体数目畸变变8 实体瘤实体瘤(良性良性)多在三倍体范围内变化。多在三倍体范围内变化。肿瘤染色体数目增减并肿瘤染色体数目增减并不是完全随机不是完全随机改变。改变。常见常见8 8、9 9、1212、2121增多和增多和7 7、2222、Y Y减少。减少。染色体非整倍体改变是肿瘤的主要标记染色体非整倍体改变是肿瘤的主要标记之一。之一。肿瘤的肿瘤的恶性程度、发展速度、转移风险、复发率恶性程度、发展速度、转移风险、复发率 与与非整倍体细胞占的比例呈正相关非整倍体细胞占的比例呈正相关。实实体瘤体瘤(良性良性)多在三倍体范多在三倍体范围围内内变变化。化。9 2 2、肿瘤染色体结构的畸变肿瘤染色体结构的畸变 在在5656种人类肿瘤中发现种人类肿瘤中发现31523152种染色体结构异常。种染色体结构异常。缺失、易位、倒位、重缺失、易位、倒位、重复、环状、双着着丝粒粒 等等。不同类型的肿瘤细胞常有不同的染色体结构异常不同类型的肿瘤细胞常有不同的染色体结构异常 称肿瘤标记性染色体。称肿瘤标记性染色体。标记染色体标记染色体可分可分为特异性特异性和和非特异性非特异性两两类。经常出现在同一类肿瘤细胞内，对该肿瘤具有代经常出现在同一类肿瘤细胞内，对该肿瘤具有代 表性的标记染色体称表性的标记染色体称特异性标记染色体特异性标记染色体。2、肿肿瘤染色体瘤染色体结结构的畸构的畸变变10双微体双微体双着丝粒双着丝粒无着丝无着丝粒片段粒片段肿瘤染色体的结构畸变肿瘤染色体的结构畸变双微体双着双微体双着丝丝粒无着粒无着丝丝粒片段粒片段肿肿瘤染色体的瘤染色体的结结构畸构畸变变11 二、二、PhPh1 1标记性染色体标记性染色体 (参P139)P139)约95%95%以上以上CMLCML患者的染色体易位患者的染色体易位发生在生在9 9和和2222 之之间，少数，少数发生在生在2222和其它染色体之和其它染色体之间。19601960年在年在慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病(CML)(CML)患者细胞患者细胞 发现一个比发现一个比2222号还小的号还小的近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体。是是2222和和9 9染色体间相互易位后，形成一条衍生染色体间相互易位后，形成一条衍生 小染色体，称小染色体，称费城城1 1号(Ph(Ph1 1)。两染色体的两染色体的断裂点断裂点分分别在在9 9q q3434和和2222q q11 11。（22P22Ptertercenqcenq1111:9q:9q3434qqterter)Ph Ph1 1 是诊断是诊断(CML)(CML)的的特异性标记染色体特异性标记染色体。二、二、Ph1标记标记性染色体性染色体(参参P139)约约912CMLCML核型核型(PhPh1 1)19 20 21 22 19 20 21 22 X YX Y46,(9;22),t(46,(9;22),t(9 9q q3434;22q;22q1111)9 922226 7 8 9 10 11 126 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 1813 14 15 16 17 18CML核型核型(Ph1)192013phph1 19 9q q34342222q q11119/229/22222246,46,t(9;22)(9pt(9;22)(9pterter9q9q3434:22q:22q111122q22qterter)(22(22p pterter22q22q1111:9q:9q34349q9qterter)CMLCML的特的特异标记染色体染色体PhPh1 1ph19q3422q119/222246,t(9;22)(914肿肿瘤瘤遗传讲课遗传讲课ppt课课件件15胃癌del(7)(p15;q22)/t(1;3)(p11;q11)缺失、易位、倒位、重复、环状、双着丝粒等。原癌基因被异常激活，高度表达致产物增多。家族成员：erbA、ets、fos、jun、myc等。Kirsten鼠肉瘤病毒燥、角化过度及萎缩等。出生到青少年期均可发病。占第一位。癌基因产物与目的基因结合，把细胞外信号转遗传性非遗传性（散发型）如迅速更替的大肠上皮细胞，结肠癌必定出现胚胎神经组织的发生肿瘤突变(丢失或失活)的P53基因则有致癌作用。启动子，致易位来的C-myc转录活性明显提高，如;src基因的产物蛋白Src。前列腺癌del(10q-)蛋白质：105kD，核内磷蛋白，调节细胞周期。实体瘤(良性)多在三倍体范围内变化。(1)启动子插入原癌基因异常激活 9 9q q3434的的C-C-ablabl与2222q q1111的的bcrbcr(酪氨酸激酶酪氨酸激酶基因基因)易位后易位后 在在2222上形成融合基因上形成融合基因“abl/bcr abl/bcr”，生，生产210210kDkD多多肽。Ph1染色体致病的分子机制染色体致病的分子机制c-c-ablablIgIg(含高活性含高活性启动子子)bcrbcrc-c-ciscis9 92222c-c-ablablIgIgbcrbcrc-c-ciscis融合基因融合基因 杂合多肽杂合多肽酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性,增强增强了了C-C-ablabl基因转基因转 录录功能功能,致致ablabl产物增多产物增多，血细胞分裂加快，血细胞分裂加快癌变癌变。原癌基因原癌基因(酪酪氨酸激酶基因酸激酶基因)胃癌胃癌del(7)(p1169q22q1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 14 15 19 20C-C-bcrbcr基因基因C-C-ablabl基因基因1b 1a 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11210210kDkD蛋白蛋白C-C-ablabl酪氨酸激酶酪氨酸激酶基因基因C-C-bcrbcr原癌原癌基因基因融合基因融合基因22q22q11119q9q3434断裂点断裂点9q22q123456717部分肿瘤常见的非随机特异性标记结构异常染色体部分肿瘤常见的非随机特异性标记结构异常染色体慢性髓细胞白血病慢性髓细胞白血病 t(9t(9;22)22)急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病 t(15t(15;7)7)前列腺癌前列腺癌 del(10qdel(10q-)视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 del(13)(qdel(13)(q1414-)恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤(Burkitt)(Burkitt)t(8t(8;14)(q14)(q2424;q q2323)/t(8)/t(8;22)(q22)(q2424;q q1111)软组织肉瘤软组织肉瘤 t(12t(12;22)(q22)(q1313;q q1212)肾母细胞瘤肾母细胞瘤(Wilms)del(11)(p(Wilms)del(11)(p13-1413-14)小细胞肺癌小细胞肺癌 del(3)(pdel(3)(p1414q q2323)肺腺癌肺腺癌 del(6)(qdel(6)(q2323q qterter)胃癌胃癌 del(7)(pdel(7)(p1515;q q2222)/t(1)/t(1;3)(p3)(p1111;q q1111)卵巢乳头状腺癌卵巢乳头状腺癌 t(3t(3;8)8)部分部分肿肿瘤常瘤常见见的非随机特异性的非随机特异性标记结标记结构异常染色体慢性髓构异常染色体慢性髓细细胞白血病胞白血病18 染色体结构畸变易导致多种细胞癌变。染色体结构畸变易导致多种细胞癌变。如；如；BloomBloom综合征综合征(ARAR)患者染色体断裂、重排将患者染色体断裂、重排将 易患白血病；易患白血病；Fanconi Fanconi贫血贫血(先天性全血先天性全血细胞减少症胞减少症,ARAR)染色染色 体自体自发断裂后断裂后可可导致致鳞状上皮瘤或白血病；状上皮瘤或白血病；视网膜母网膜母细胞瘤胞瘤-13-13q q14-14-；脑膜瘤脑膜瘤-22q-22q-或或-22-22；黑色素瘤黑色素瘤-+7/+22-+7/+22 等。等。染色体染色体结结构畸构畸变变易易导导致多种致多种细细胞癌胞癌变变。19第二节第二节 癌基因癌基因(oncogeneoncogene；onconc)能引发细胞癌变的能引发细胞癌变的DNADNA序列片段称癌基因序列片段称癌基因。首首报RousRous病毒病毒(RNARNA病毒病毒)基因基因组中。中。LTRLTRGAGGAGPOLPOLENVENVv-v-srcsrcLTRLTR调节启调节启 动转录动转录病毒核病毒核 心蛋白心蛋白逆转录酶逆转录酶 和整合酶和整合酶病毒外病毒外 壳蛋白壳蛋白酪氨酸酪氨酸 激酶激酶长末端重长末端重复复序序 列列正常病毒基因正常病毒基因癌基因癌基因鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒(RSVRSV)基因组结构图基因组结构图 一、癌基因、原癌基因及其功能一、癌基因、原癌基因及其功能第二第二节节癌基因癌基因(oncogene；onc)能引能引20 病毒基因组中能致细胞癌变的核苷酸序列称病毒基因组中能致细胞癌变的核苷酸序列称 病毒癌基因病毒癌基因(V-oncogeneV-oncogene；V-V-onconc)。脊椎动物及人正常脊椎动物及人正常细胞内与细胞内与V-V-onconc相似的同源相似的同源 DNA DNA序列称序列称原癌基因原癌基因(proto-oncogneproto-oncogne)。原癌基因原癌基因在胚胎发育阶段是细胞在胚胎发育阶段是细胞生长、繁殖、生长、繁殖、发育、分化发育、分化的的必须基因必须基因。发育成熟后原癌基因多处于无或低活性状态。发育成熟后原癌基因多处于无或低活性状态。原癌基因被异常激活致细胞癌变时原癌基因被异常激活致细胞癌变时称称细胞癌细胞癌 基因基因(C-oncogneC-oncogne；C-C-onconc )。病毒基因病毒基因组组中能致中能致细细胞癌胞癌变变的核苷酸序的核苷酸序21 通用名：通用名：病毒癌基因病毒癌基因:V-V-onconc；细胞癌基因细胞癌基因:C-C-onconc 。具体名：具体名：病毒学名缩写，用病毒学名缩写，用3 3个个斜体小写字母斜体小写字母。如；鸡如；鸡RousRous肉瘤病毒的癌基因；缩写肉瘤病毒的癌基因；缩写srcsrc。其其产物蛋白产物蛋白第一个字母用第一个字母用大写字母大写字母表示；表示；如如;srcsrc 基因的产物蛋白基因的产物蛋白SrcSrc 。癌基因的命名原则癌基因的命名原则通用名：癌基因的命名原通用名：癌基因的命名原则则22部分反部分反转录病毒的癌基因病毒的癌基因癌基因癌基因野生型反野生型反转录病毒病毒来源来源动物物ablablAbelsonAbelson鼠白血病病毒鼠白血病病毒鼠鼠erberb A Aerberb B B鸡fesfes猫肉瘤病毒猫肉瘤病毒猫猫H H-rasrasHarveyHarvey鼠肉瘤病毒鼠肉瘤病毒鼠鼠K-K-rasrasKirstenKirsten鼠肉瘤病毒鼠肉瘤病毒鼠鼠mybmyb鸟类成髓成髓细胞血症病毒胞血症病毒鸡mycmyc鸟类骨髓骨髓细胞瘤病毒胞瘤病毒鸡sissis猿猴肉瘤病毒猿猴肉瘤病毒猴猴srcsrcRousRous肉瘤病毒肉瘤病毒鸡鸡肉瘤病毒鸡肉瘤病毒部分反部分反转录转录病毒的癌基因癌基因野生型反病毒的癌基因癌基因野生型反转录转录病毒来源病毒来源动动物物ablA23 原癌基因特点：原癌基因特点：广泛存在广泛存在(800800余种余种)基因组中。基因组中。基因的碱基序列高度保守基因的碱基序列高度保守,基因的基因的作用经表达的产物体现。作用经表达的产物体现。调控正常细胞的生长、分化起重要调控正常细胞的生长、分化起重要 作用作用,是细胞必需基因。是细胞必需基因。原癌基因原癌基因异常激活异常激活癌基因癌基因原癌基因特点：原癌基因特点：24 二、原癌基因的分类二、原癌基因的分类 (书141-142)141-142)依基因依基因产物的功能和生化特性分物的功能和生化特性分5 5类：1 1、生长因子类、生长因子类 生长因子生长因子是是细胞分泌的多胞分泌的多肽，作，作为外源信号外源信号 促促进靶靶细胞分裂。胞分裂。生生长因子不断分泌，因子不断分泌，靶靶细胞就不断分裂。胞就不断分裂。如；如；sissis、intint2 2、hsthst基因基因产物物是类生长因子，是类生长因子，能与靶细胞生长因子受体结合能与靶细胞生长因子受体结合，促，促细胞增殖细胞增殖。异常激活异常激活产物增多物增多无限增殖。无限增殖。二、原癌基因的分二、原癌基因的分类类(书书141-142)25 2 2、生长因子受体类生长因子受体类 生长因子生长因子与酪氨酸激酶受体结合，促细胞分裂。与酪氨酸激酶受体结合，促细胞分裂。一些癌基因产物即为一些癌基因产物即为类生长因子受体类生长因子受体(酪氨酸激酪氨酸激 酶活性酶活性)。异常表达异常表达时，会自发激活酪氨酸激酶活性，不时，会自发激活酪氨酸激酶活性，不 断的给细胞传递分裂信号致靶细胞无限增殖。断的给细胞传递分裂信号致靶细胞无限增殖。原癌基因家族成员：原癌基因家族成员：erbBerbB、fmsfms、kitkit、metmet、ertert、rosros、trk trk。如如erberbB B;(鸟类溶血病毒癌基因，其产物类似鸟类溶血病毒癌基因，其产物类似 生长因子受体生长因子受体-成纤维肉瘤成纤维肉瘤)。2、生、生长长因子受体因子受体类类原癌基因家族成原癌基因家族成26 3 3、信号转导因子信号转导因子(信号传递因子信号传递因子)类类 基因基因产物多是蛋白物多是蛋白质激激酶酶(酪氨酸激酪氨酸激酶酶、丝氨酸氨酸 /苏氨酸激氨酸激酶酶)，是，是级联信号转导通路的组成部分级联信号转导通路的组成部分，可把可把ATPATP的磷酸基的磷酸基转到其到其它氨基酸上基酸上(磷酸化作用磷酸化作用),),引引发系列信息系列信息转导通路通路(腺腺苷酸酸环化酶化酶;ATPcAMPATPcAMP)改改变，原癌基因原癌基因癌基因癌基因细胞无限细胞无限分裂分裂。与膜受体相膜受体相关：srcsrc、ablabl、rosros、yesyes、fes fes、ras ras 癌基因。癌基因。与胞胞质受体相受体相关：有有mosmos、raf raf 和和pim pim 癌基因。癌基因。3、信号、信号转导转导因子因子(信号信号传递传递因子因子)类类27 4 4、核内转录因子核内转录因子(核内癌基因核内癌基因)类类 产物是核蛋白物是核蛋白(DNA(DNA结合蛋白合蛋白),),促目的基因促目的基因转录。癌基因癌基因产物与目的基因物与目的基因结合，把合，把细胞外信号转细胞外信号转 换为调节基因表达转录的效应换为调节基因表达转录的效应，称，称转录因子因子(AP)(AP)。家族成员：家族成员：erberbA A、etsets、fosfos、junjun、mycmyc 等。等。如；如；C-C-fosfos和和C-C-junjun合成合成转录因子因子-1-1 ，促，促进多种多种 目的基因表达，最目的基因表达，最终促进细胞分裂促进细胞分裂。在造血系在造血系统，具，具转录因子功能的原癌基因常因因子功能的原癌基因常因 染色体易位被激活染色体易位被激活(phph1 1)细胞癌胞癌变。4、核内、核内转录转录因子因子(核内癌基因核内癌基因)类类产产物是核物是核28人类肿瘤发生的多种遗传损伤肿瘤的转移是多基因协同作用的结果。起促进作用？染色体异常与肿瘤：第三节肿瘤抑制基因(抗、抑癌基因)恶性转化的机会大小可能与受累细胞增殖能力卵巢乳头状腺癌t(3;8)抑制细胞增殖和肿瘤形成的基因。恶性肿瘤细胞群在选择和演变过程中,逐渐占据多步骤假说认为，细胞癌变需要多个癌相关基因的协同作用下，经多阶段的演变。用C-ras癌基因转染大白鼠胚胎成纤维细胞染色体畸变、原癌基因激活、抗癌基因失活等都证明主导地位(数量最多)的细胞(群)系称干系。50%的结肠癌、胃癌del(7)(p15;q22)/t(1;3)(p11;q11)环境影响，细胞演化、变异成不同核型细胞系。患者易患白血病、淋巴肉瘤和其它恶性肿瘤。起源于一个突变细胞。生产结构异常的致癌蛋白细胞恶性增殖。启动子，致易位来的C-myc转录活性明显提高，基因重排融合基因，产生异常的蛋白质 5 5、细胞凋亡调控因子细胞凋亡调控因子 个体发育胚胎和正常组织，细胞增殖与死亡个体发育胚胎和正常组织，细胞增殖与死亡 (凋亡凋亡)受机体的受机体的精密调控精密调控，维持动态平衡。，维持动态平衡。凋亡是机体维持细胞平衡最重要的调节机制。凋亡是机体维持细胞平衡最重要的调节机制。研究发现；不受凋亡调节的细胞易获得无限研究发现；不受凋亡调节的细胞易获得无限 增殖能力并形成肿瘤。增殖能力并形成肿瘤。发现唯一与细胞凋亡有关的癌基因发现唯一与细胞凋亡有关的癌基因-C-C-bclbcl-2-2。bcl bcl-2-2异常高表常高表达，B B淋巴淋巴细胞凋亡程序破坏，胞凋亡程序破坏，B B淋巴细胞淋巴细胞瘤瘤。人人类肿类肿瘤瘤发发生的多种生的多种遗传损伤遗传损伤5、细细胞凋亡胞凋亡调调控因子控因子29 三、原癌基因的激活机制三、原癌基因的激活机制 1 1、突变突变 如；如；rasras家族的不同成家族的不同成员均均编码P21P21蛋白蛋白(信号信号 转导因子；因子；G G蛋白激蛋白激酶酶，GTPGDPGTPGDP)。C C-H H-rasras基因点突基因点突变膀胱癌；膀胱癌；C C-K K-rasras基因点突基因点突变肺腺癌肺腺癌30%30%及及结肠癌癌50%50%。C C-N N-rasras基因点突变基因点突变急粒急粒25%25%等。等。原癌基因突原癌基因突变(置置换、缺失、插入、缺失、插入)癌基因。癌基因。三、原癌基因的激活机制三、原癌基因的激活机制1、突、突变变30 致癌的机理；致癌的机理；点突变致点突变致P21P21蛋白氨基酸类型改变，蛋白氨基酸类型改变，空间构型改变，空间构型改变，GTPGDPGTPGDP过程失活，程失活，GTPGTP始始终维持持 激活激活状态，不，不断传递分裂信分裂信号细胞胞过度度增殖增殖。据统计，据统计，15%20%15%20%肿瘤患者有一个肿瘤患者有一个rasras基因突变；基因突变；30%30%的肺腺癌、的肺腺癌、50%50%的结肠癌、的结肠癌、90%90%的胰腺癌中有的胰腺癌中有K K-rasras的突变。的突变。急粒急粒及及骨髓异常增生综合征骨髓异常增生综合征25%25%有有N N-rasras突变。突变。多数多数甲状腺癌甲状腺癌H H-rasras 、K K-rasras、N N-rasras 3 3种突突变。突变结果突变结果是是rasras具信具信号转导功能功能产物物(RasRas)增高。增高。致癌的机理；致癌的机理；点突点突变变致致P21蛋白氨基酸蛋白氨基酸类类型改型改变变，31 2 2、基因扩增基因扩增 如如;肿瘤瘤细胞胞C-C-mycmyc基因可基因可扩增数十增数十-数百倍。数百倍。N-N-mycmyc基因基因扩增增导致神致神经细胞瘤。胞瘤。原癌基因的拷贝数增多原癌基因的拷贝数增多(扩增扩增)，致产物增多。，致产物增多。原癌基因扩增原癌基因扩增基因基因产产物物过量表达过量表达。胚胎神经组织的发生肿胚胎神经组织的发生肿瘤瘤细胞内可见基因扩增后细胞内可见基因扩增后,在分在分裂期形成的裂期形成的均质染色区均质染色区(HSR)(HSR)和和双微体双微体(DMs)(DMs)。2、基因、基因扩扩增增如如;肿肿瘤瘤细细胞胞C-myc基因可基因可扩扩32 3 3、染色体易位染色体易位 染色体易位染色体易位导致原癌基因的致原癌基因的异常激活异常激活或或 基因重排基因重排融合基因融合基因，产生异常的蛋白生异常的蛋白质 使使细胞胞恶变无限增殖。无限增殖。(1)(1)启动子插入启动子插入原癌基因原癌基因异常激活异常激活 (2)(2)基因融合基因融合异常活性的杂合蛋白异常活性的杂合蛋白3、染色体易位、染色体易位33 (1)(1)启动子的插入启动子的插入 如：如：C C-mycmyc由由8 8号染色体易位到号染色体易位到1414号免疫球蛋号免疫球蛋 白重链基因白重链基因(IgH)IgH)附近。附近。易位致易位致原癌基因原癌基因内或附近内或附近插入插入强强大大启动子启动子，或或原癌基因插入原癌基因插入到到强强大启大启动子子附近。附近。原癌基因原癌基因被被异常异常激活，高度激活，高度表达致产物增多表达致产物增多。免疫球蛋白基因功能活跃，有一非常强大的免疫球蛋白基因功能活跃，有一非常强大的 启动子，致易位来的启动子，致易位来的C C-myc myc 转录活性明显提高，转录活性明显提高，产物增多，淋巴细胞恶变为产物增多，淋巴细胞恶变为BurkittsBurkitts淋巴瘤。淋巴瘤。(1)启启动动子的插入子的插入如：如：C-myc由由8号染色号染色347575的的BurkittBurkitt淋巴瘤淋巴瘤14q14q染色体染色体46,t(8;14)(q24;q32)46,t(8;14)(q24;q32)75的的Burkitt淋巴瘤淋巴瘤14q染色体染色体46,t(8;1435肿肿瘤瘤遗传讲课遗传讲课ppt课课件件36 (2)(2)融合基因融合基因 9 9和和2222染色体之染色体之间 易位，易位，组成一异常的成一异常的 融合基因融合基因abl-bcrabl-bcr。融合基因融合基因210KD210KD 异常蛋白致正常粒异常蛋白致正常粒细胞胞 恶变慢粒白血病。慢粒白血病。9 92222(2)融合基因融合基因92237 原癌基因原癌基因的激活机制的激活机制原癌基因原癌基因 DNADNA细胞增殖细胞增殖 精确调控精确调控 增殖平衡增殖平衡 正常生长正常生长分化凋亡分化凋亡 异常激活异常激活突变突变 易位易位 扩增扩增癌基因癌基因细胞过度增殖细胞过度增殖 肿瘤肿瘤 易位易位 (癌基因；启动子癌基因；启动子)原癌基因的激活机制原癌基原癌基因的激活机制原癌基38第三节第三节 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因(抗、抑癌基因抗、抑癌基因)抗癌基因抗癌基因丢失丢失或或突变突变，细胞胞癌变癌变,因此抗癌因此抗癌 基因也称基因也称隐性癌基因性癌基因。如如RBRB、P53P53等。等。左图：无左图：无p p5353的的mycmyc和和rasras基因表达物增多基因表达物增多 右图：有右图：有p p5353的的mycmyc和和rasras基因表达物极少基因表达物极少 抑制细胞增殖和肿瘤形成的基因。抑制细胞增殖和肿瘤形成的基因。无无p p5353时时有有p p5353时时抗癌基因抗癌基因p p5353对对mycmyc和和rasras基因表达的影响基因表达的影响第三第三节节肿肿瘤抑制基因瘤抑制基因(抗、抑癌基因抗、抑癌基因)抗癌基因抗癌基因39肺癌myc、c-mycP53、RB1、3P21一、癌基因、原癌基因及其功能WT111p13儿童肾细胞瘤、肺癌等.表性的标记染色体称特异性标记染色体。如；多双侧第六节肿瘤与环境突变在配子和体细胞；基因定位：WT1-11p13胚胎神经组织的发生肿瘤经常出现在同一类肿瘤细胞内，对该肿瘤具有代婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状肿块。合，抑制其抗癌功能并促P53蛋白降解。肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果。较为常见的遗传性恶性肿瘤有视网膜母细胞瘤、滞在G1期(G1/S)，执行DNA修复。突变结果是ras具信号转导功能产物(Ras)增高。双侧单侧 一、抗癌基因的发现一、抗癌基因的发现(略）略）二、部分重要的抗癌基因二、部分重要的抗癌基因 1 1、p53p53基因基因 鉴定和分离的第一个抗癌基因。鉴定和分离的第一个抗癌基因。基因定位：基因定位：17p17p13.113.1，长20kb20kb。产物分子量：产物分子量：393aa393aa；531053103 3蛋白，故称蛋白，故称P53P53。功能：功能：P53P53蛋白是蛋白是转录因子，因子，参与细胞周期胞周期调控。控。肺癌肺癌myc、c-myc40 P53P53主要执行主要执行DNADNA损伤损伤“检查点检查点”功能，功能，DNADNA损伤时损伤时,P53P53蛋白水平迅速升高，并激活其下游一系列与细蛋白水平迅速升高，并激活其下游一系列与细 胞周期运行有关的基因，抑制细胞分裂，使细胞停胞周期运行有关的基因，抑制细胞分裂，使细胞停 滞在滞在G G1 1期期(G(G1 1/S)S)，执行，执行DNADNA修复。修复。若修复失败，则通过激活与细胞凋亡有关的基因若修复失败，则通过激活与细胞凋亡有关的基因 诱导细胞凋亡，避免细胞癌变而起到抗癌作用。诱导细胞凋亡，避免细胞癌变而起到抗癌作用。突变突变(丢失或失活失或失活)的的P53P53基因则有致癌作用。基因则有致癌作用。结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等均有结肠癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等均有P53P53的突变。的突变。约约约约50%50%50%50%左右人类恶性肿瘤中存在着左右人类恶性肿瘤中存在着左右人类恶性肿瘤中存在着左右人类恶性肿瘤中存在着P53P53P53P53基因变异，基因变异，基因变异，基因变异，占第一位。占第一位。占第一位。占第一位。P53主要主要执执行行DNA损伤损伤“检查检查点点”功能，功能，DN41 P53P53基因功能失活的机制：基因功能失活的机制：P53P53基因突变：基因突变：P53P53缺失，抑制分裂功能丧失。缺失，抑制分裂功能丧失。MDMMDM2 2癌基因的负调控癌基因的负调控：P53P53蛋白蛋白促促MDMMDM2 2基因表达基因表达MDM2MDM2蛋白合成蛋白合成 MDMMDM2 2蛋白蛋白-P53P53蛋白蛋白复合物复合物P53P53蛋白蛋白失活。失活。MDM MDM2 2蛋白有催化蛋白有催化P53P53蛋白蛋白降解的作用。降解的作用。癌蛋白与癌蛋白与P53P53蛋白的拮抗作用：蛋白的拮抗作用：研究发现；研究发现；SV40SV40大大T T抗原、腺病毒抗原、腺病毒E E1 1B B转化蛋白、转化蛋白、人乳头瘤病毒人乳头瘤病毒E E6 6蛋白等致癌蛋白均可与蛋白等致癌蛋白均可与P53P53蛋白蛋白结结 合，抑制其抗癌功能并促合，抑制其抗癌功能并促P53P53蛋白蛋白降解。降解。P53基因功能失活的机制：基因功能失活的机制：42 2 2、视网膜母细胞瘤基因视网膜母细胞瘤基因（RBRB基因基因）基因定位：基因定位：13q13q14.114.1 基因长度：基因长度：2727个外外显子；子；105Kb105Kb 分分 子子 量：量：10510510103 311011010103 3；含；含928AA928AA。RBRB蛋白蛋白是核内磷蛋白是核内磷蛋白(P105),(P105),肿瘤细胞缺乏。肿瘤细胞缺乏。RB RB基因功能：基因功能：RBRB蛋白是周期调节因子，未磷酸化或低磷酸蛋白是周期调节因子，未磷酸化或低磷酸 化时与转录因子化时与转录因子E E2 2F F结合，阻止细胞结合，阻止细胞G1G1/S/S。当有丝分裂源刺激活化当有丝分裂源刺激活化CDKCDK后，后，CDKCDK使使RBRB蛋白磷蛋白磷 酸化，酸化，E E2 2F F与RBRB蛋白解离，蛋白解离，E E2 2F F复活，活，细胞胞G1G1S S。2、视视网膜母网膜母细细胞瘤基因（胞瘤基因（RB基因）基因）43 抗基因及产物抗基因及产物(书p147-150p147-150)基因基因 定定 位位 失活或丢失发生的肿瘤失活或丢失发生的肿瘤 Rb 13qRb 13q1414 视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、小细胞肺癌、乳腺癌小细胞肺癌、乳腺癌 等等.WT1 11pWT1 11p1313 儿童肾细胞瘤、肺癌儿童肾细胞瘤、肺癌 等等.P53 17pP53 17p13.113.1 多种肿瘤多种肿瘤 NF1 17qNF1 17q11.211.2 神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤神经纤维瘤、肉瘤、胶质瘤 P21 P21 6p26p21.11.1 多种肿瘤多种肿瘤 APC APC 5q5q2121 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉 DCC DCC 5q5q21-2221-22 家族性腺瘤息肉家族性腺瘤息肉 抗基因及抗基因及产产物物(书书p147-150)44第四节第四节 肿瘤发生的遗传学说肿瘤发生的遗传学说 (P153)(P153)一、肿瘤发生的单克隆起源学说一、肿瘤发生的单克隆起源学说 “单克隆学说单克隆学说”认为：同一肿瘤的恶性细胞群同一肿瘤的恶性细胞群 起源于一个突变细胞起源于一个突变细胞。肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果肿瘤细胞群是一个突变细胞克隆化发展的结果。因因环境影响，境影响，细胞不断胞不断发生生变异，异，进而演化成而演化成 不同不同核型核型细胞系。胞系。肿瘤组织起源于单个突变细胞肿瘤组织起源于单个突变细胞(单克隆单克隆)。瘤细胞群的细胞经常处于选择和变异之中。瘤细胞群的细胞经常处于选择和变异之中。瘤细胞群通过淘汰和保留，可逐渐演变出占瘤细胞群通过淘汰和保留，可逐渐演变出占 主导地位的干系细胞群。主导地位的干系细胞群。第四第四节节肿肿瘤瘤发发生的生的遗传遗传学学说说(P153)一、一、肿肿瘤瘤发发45 二、癌基因理论二、癌基因理论 癌基因癌基因的发现是肿瘤研究的重大突破。的发现是肿瘤研究的重大突破。癌基因理论认为；癌基因理论认为；癌细胞的发生和发展与体细胞积累的各种遗传癌细胞的发生和发展与体细胞积累的各种遗传 物质的突变相关。物质的突变相关。原癌基因原癌基因异常激活异常激活癌基因癌基因；癌基因在表达时间、部位、产物数量及癌基因在表达时间、部位、产物数量及产物的产物的 结构和功能方面都发生了异常。结构和功能方面都发生了异常。原癌基因原癌基因癌基因癌基因细胞无限增殖细胞无限增殖癌变。癌变。二、癌基因理二、癌基因理论论46 三、肿瘤发生的二次突变学说三、肿瘤发生的二次突变学说(Knudson;(Knudson;努森努森)努森努森 “二次突变学说二次突变学说”主要主要论点：点：正常正常细胞胞癌癌细胞，胞，须经2 2或或2 2次以上突次以上突变。第一次突第一次突变；在生殖在生殖细胞或父母胞或父母遗传而来，而来，也可也可发生在体生在体细胞。胞。第二次突第二次突变；均；均发生在体生在体细胞。胞。依突依突变时间的不同；的不同；恶性性肿瘤可分瘤可分为遗传型遗传型和和 非遗传型非遗传型，它它们有有各自各自临床特点。床特点。三、三、肿肿瘤瘤发发生的二次突生的二次突变变学学说说(Knudson;努森努森)47二次突变假说二次突变假说生殖生殖 细胞细胞体细胞体细胞第第1 1次突次突变第第1 1次突次突变第第2 2次突次突变遗传性肿瘤遗传性肿瘤非遗传性肿瘤非遗传性肿瘤二次突二次突变变假假说说生殖生殖细细胞体胞体细细胞第胞第1次突次突变变第第48 恶性性肿瘤瘤都是基因突变都是基因突变(染色体畸变染色体畸变)的结果，的结果，一些一些恶性性肿瘤常遵循孟德瘤常遵循孟德尔尔规律律遗传。较为常常见的的遗传性性恶性性肿瘤有瘤有视网膜母网膜母细胞瘤、胞瘤、神神经母母细胞瘤、胞瘤、肾母母细胞瘤等。胞瘤等。如；如；RBRB临床床有有遗传型和散型和散发型。型。RB RB遗传型肿瘤特点；遗传型肿瘤特点；突变突变在配子和体在配子和体细胞；早胞；早发，多双眼。，多双眼。RBRB散发型肿瘤特点；散发型肿瘤特点；突变突变2 2次次均在体细胞；均在体细胞；晚晚发，多，多单眼。眼。恶恶性性肿肿瘤都是基因突瘤都是基因突变变(染色体畸染色体畸变变)的的结结果，果，49RBRB的的2 2种类型型 遗传型遗传型 非遗传型非遗传型RB的的2种种类类型型遗传遗传型型50 四、肿瘤发生的染色体理论四、肿瘤发生的染色体理论(Boveri;Boveri;博韦里博韦里)博韦里认为；染色体畸变是引发正常细胞博韦里认为；染色体畸变是引发正常细胞 癌细胞的主要原因。癌细胞的主要原因。肿瘤细胞多是非整倍性的改变。如超二倍体、肿瘤细胞多是非整倍性的改变。如超二倍体、亚二倍体、假二倍体、亚三倍体、亚四倍体等。亚二倍体、假二倍体、亚三倍体、亚四倍体等。肿瘤细胞肿瘤细胞染色体结构异常亦常见；染色体结构异常亦常见；缺失、易位、缺失、易位、倒位、重倒位、重复、环状、双着着丝粒等粒等。不同类型肿瘤细胞常有不同染色体结构异常。不同类型肿瘤细胞常有不同染色体结构异常。染色体渐进累积的染色体渐进累积的畸变畸变可能对肿瘤克隆的演进可能对肿瘤克隆的演进 起促进作用？起促进作用？四、四、肿肿瘤瘤发发生的染色体理生的染色体理论论(Boveri;博博韦韦里里)51 五、肿瘤发生的多步骤损伤学说五、肿瘤发生的多步骤损伤学说 正常正常细胞需多步胞需多步骤变化才能化才能发展演展演变成癌成癌细胞。胞。多数肿瘤发生与原癌基因异常激活或抗癌基因多数肿瘤发生与原癌基因异常激活或抗癌基因 的丢失或突变失活有关。的丢失或突变失活有关。是多种癌相关基因间共同作用结果。是多种癌相关基因间共同作用结果。如；用如；用C-C-rasras癌基因转染大白鼠胚胎成纤维细胞癌基因转染大白鼠胚胎成纤维细胞 细胞胞过量增殖，不癌量增殖，不癌变。用用ras ras+mycmyc共同共同转染成纤维细胞转染成纤维细胞癌癌变。说明明细胞癌胞癌变至少需两种癌基因的至少需两种癌基因的联合作用。合作用。五、五、肿肿瘤瘤发发生的多步生的多步骤损伤骤损伤学学说说正常正常细细胞需多步胞需多步骤骤52多步骤假说认为，细胞癌变需要多个癌相关多步骤假说认为，细胞癌变需要多个癌相关 基因的协同作用下，经多阶段的演变。基因的协同作用下，经多阶段的演变。恶性肿瘤的起始阶段，恶性肿瘤的起始阶段，原癌基因原癌基因激活的方式激活的方式 主要是病毒的插入和点突变。主要是病毒的插入和点突变。当发生染色体重排、基因重组和基因扩增时，当发生染色体重排、基因重组和基因扩增时，则意味着肿瘤进入恶性演进阶段。则意味着肿瘤进入恶性演进阶段。多步多步骤骤假假说认为说认为，细细胞癌胞癌变变需要多个癌相关需要多个癌相关基因的基因的协协同同53多步骤致癌学说多步骤致癌学说的基本观点；的基本观点；不同肿瘤发生的癌基因活化途径不同；不同肿瘤发生的癌基因活化途径不同；一是转录水平的改变一是转录水平的改变(量变量变)主要是强启动子插入和基因扩增激活主要是强启动子插入和基因扩增激活方式方式。癌基因活性增高，产物过量癌基因活性增高，产物过量细胞恶性转化。细胞恶性转化。原癌基因激活后，只有基因产物原癌基因激活后，只有基因产物数量数量变化而变化而 没有没有基因产物基因产物质量质量的改变。的改变。二是转录产物的功能改变二是转录产物的功能改变(质变质变)主要是点突变和基因重组激活方式。主要是点突变和基因重组激活方式。生产生产结构异常结构异常的致癌蛋白的致癌蛋白细胞恶性增殖。细胞恶性增殖。原癌基因激活后，涉及基因产物的原癌基因激活后，涉及基因产物的质变质变。多步多步骤骤致癌学致癌学说说的基本的基本观观点；一是点；一是转录转录水平的改水平的改变变(量量变变)二是二是转录转录54结肠直肠肿瘤结肠直肠肿瘤癌变模式图癌变模式图 结肠或直肠腺瘤经一系列连续遗传改变结肠或直肠腺瘤经一系列连续遗传改变癌变癌变 【1212的癌基因的癌基因(RasRas)激活和激活和5 5、1717、1818抗癌基因抗癌基因(APC(APC、DCC DCC、P53)P53)的丢失的丢失】染色体染色体改改变方式方式基因作用基因作用抗癌抗癌基因基因原癌原癌基因基因 DNA DNA 甲基化甲基化结肠结肠直直肠肿肠肿瘤瘤癌癌变变模式模式图图结肠结肠或直或直肠肠腺腺55结直肠腺瘤发生癌变的多步过程图解结直肠腺瘤发生癌变的多步过程图解12p12pAPC APC 突突变失失活活5q5qDCC DCC 突突变失活失活P53 P53 突突变失活失活 ras ras 突突变激活激活17p17p1818DNADNA正常基因被抑制正常基因被抑制结结直直肠肠腺瘤腺瘤发发生癌生癌变变的多步的多步过过程程图图解解12pAPC突突变变失活失活56 肿瘤的形成是同一瘤的形成是同一细胞多次突胞多次突变的累的累积，病病变 的的细胞逐胞逐渐演演变最最终导致致癌变癌变。基因突变基因突变增生增生癌前病变癌前病变(瘤瘤)突变突变癌癌 细胞突胞突变肠息肉息肉(良性良性)突突变结、直、直肠癌癌 细胞突胞突变基底基底细胞瘤胞瘤(良良)突变突变黑色素瘤黑色素瘤 细胞突变细胞突变神神经纤维瘤瘤(良良)突变突变纤维肉瘤、肉瘤、鳞状状细胞癌、神胞癌、神经纤维肉瘤肉瘤 等。等。肿肿瘤的形成是同一瘤的形成是同一细细胞多次突胞多次突变变的累的累积积，病，病变变57人类肿瘤发生的多种遗传损伤人类肿瘤发生的多种遗传损伤肿瘤肿瘤 显显 性性 隐隐 性性乳腺癌乳腺癌 neuneu、mycmyc RB RB1 1、11P11P-、3P3P-结肠癌结肠癌 K-K-rasras FAP FAP、P53P53、DCCDCC肺癌肺癌 mycmyc、c-c-mycmyc P53 P53、RBRB1 1、3P3P2121星状细胞瘤星状细胞瘤 erberbB1、gligli P53 P53、1111、1313、2222 mycmyc、neuneu、N-N-mycmyc 染色体畸变染色体畸变 rasras、sissis、TGFTGF 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 N-N-mycmyc、N-N-rasras 1P 1P36.136.1 癌发生多是癌基因、抗癌基因及染色体畸变联合作用癌发生多是癌基因、抗癌基因及染色体畸变联合作用人人类肿类肿瘤瘤发发生的多种生的多种遗传损伤肿遗传损伤肿瘤瘤58第五节第五节 遗传性恶性肿瘤遗传性恶性肿瘤 一、一、ADAD遗传的恶性肿瘤综合征遗传的恶性肿瘤综合征罕见罕见（1/150001/15000），），ADAD 1 1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastomaretinoblastoma；RBRB)早期经瞳孔可见黄白色反光称早期经瞳孔可见黄白色反光称“猫眼猫眼”，后期结膜充血。，后期结膜充血。第五第五节节遗传遗传性性恶恶性性肿肿瘤瘤一、一、AD遗传遗传的的恶恶性性肿肿瘤瘤综综合征罕合征罕59 遗传性遗传性RBRB；占占20-25%20-25%非遗传性非遗传性RBRB；占占75-80%75-80%RBRB临床表现：临床表现：（参书P150P150）2 2岁前发病的占岁前发病的占70%70%；多双侧多双侧 2 2岁后发病的占岁后发病的占75-80%75-80%；常单侧常单侧遗传遗传性性RB；占；占20-25%非非遗传遗传性性RB；占；占760视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 双眼双眼 ADAD 2 2岁前岁前遗传型遗传型 单眼单眼 非遗传非遗传 2 2岁后岁后非遗传型非遗传型发病部位发病部位 方方 式式发病年龄发病年龄类类 型型RBRB基因：基因：13q13q14.114.1；rbrbrbrb 或或-发病；病；杂合子合子(RB(RBrbrb或或RBRB-)-)不不发病。病。蛋白质：蛋白质：105kD105kD，核内磷蛋白，调节细胞周期。，核内磷蛋白，调节细胞周期。RBRB蛋白蛋白低磷酸化时抑制细胞增殖；低磷酸化时抑制细胞增殖；磷酸化高时促进细胞增殖。磷酸化高时促进细胞增殖。视视网膜母网膜母细细胞瘤胞瘤双眼双眼AD2岁岁前前遗传遗传型型61 2 2、肾母细胞瘤肾母细胞瘤(Wilms(Wilms瘤瘤;WT;WT）婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状肿块。婴幼儿恶性胚胎肿瘤，患者腹部有无症状肿块。发病率为发病率为1/100001/10000；占婴儿肿瘤的；占婴儿肿瘤的8%8%，3/43/4的肿的肿瘤发生在瘤发生在4 4岁前，岁前，90%90%发生在发生在2020岁前。岁前。分遗传型和非遗传型。分遗传型和非遗传型。遗传遗传性性性性非非非非遗传遗传性（散性（散性（散性（散发发型）型）型）型）ADAD遗传遗传散散散散发发双双双双侧侧单侧单侧 早早早早发发晚晚晚晚发发38%62%38%62%38%62%38%62%2、肾肾母母细细胞瘤胞瘤(Wilms瘤瘤;WT）婴婴幼儿幼儿恶恶性胚性胚62WilmsWilms瘤患者瘤患者del(11)(pdel(11)(p1313)，丢失抗，丢失抗癌基因癌基因(WT1)(WT1)。基因定位：基因定位：WT1-WT1-11p11p1313 WilmsWilms瘤患者肿瘤组织为瘤患者肿瘤组织为WTWT基因基因 纯合缺失纯合缺失(11p(11p-/11p/11p-)。患者正常组织细胞为杂合子患者正常组织细胞为杂合子 (11p/11p(11p/11p-),符合二次突变论。符合二次突变论。发现多个与该病相关的基因；发现多个与该病相关的基因；WT2-WT2-11p11p15.515.5、WT3-WT3-16q16q、WT4-WT4-17q17q12-2112-21、WT5-WT5-7p7p14.114.1Wilms瘤患者瘤患者del(11)(p13)，丢丢失抗癌基因失抗癌基因(WT63 3 3、家族性腺瘤性息肉综合征家族性腺瘤性息肉综合征 以结肠、直肠息肉为特征；息肉以结肠、直肠息肉为特征；息肉100%100%癌变。癌变。遗传方式：遗传方式：ADAD 基因定位：基因定位：5q5q22.222.2(抗癌基因；抗癌基因；APCAPC)息肉多出现于息肉多出现于2020岁前，岁前，息肉属癌前病变。息肉属癌前病变。息肉息肉癌癌-平均平均3939岁。岁。该病一变异型；该病一变异型；息肉增息肉增 长缓慢长缓慢癌，平均癌，平均5555岁。岁。3、家族性腺瘤性息肉、家族性腺瘤性息肉综综合征合征息肉多出息肉多出现现于于64 二、二、ARAR遗传的恶性肿瘤综合征遗传的恶性肿瘤综合征 （1 1）布卢姆布卢姆(BloomBloom综合征；综合征；BSBS)遗传方式：遗传方式：ARAR 基因定位：基因定位：15q15q26.1 26.1(BLM BLM）犹太人多见；共报导犹太人多见；共报导200200余例。患者矮小余例。患者矮小,免疫缺免疫缺 陷，对日光过敏，日照后面部皮肤出现蝴蝶红斑。陷，对日光过敏，日照后面部皮肤出现蝴蝶红斑。患者易患白血病、淋巴肉瘤和其它恶性肿瘤。患者易患白血病、淋巴肉瘤和其它恶性肿瘤。自发自发姐妹染色体单体互换姐妹染色体单体互换(SCE)率是正常人率是正常人10倍。倍。主要因主要因 DNADNA内切酶内切酶缺陷所致。缺陷所致。BLM有有6060余种致病突变。余种致病突变。二、二、AR遗传遗传的的恶恶性性肿肿瘤瘤综综合征合征（1）布）布卢卢姆姆(Bloom65BloomBloom综合征综合征日照后面部蝴蝶红斑日照后面部蝴蝶红斑Bloom综综合征日照后面部蝴蝶合征日照后面部蝴蝶红红斑斑66BloomBloom综合征核型；综合征核型；SCESCE增高增高 Bloom综综合征核型；合征核型；SCE增高增高67交换致减数分裂时出现多数四射体交换致减数分裂时出现多数四射体交交换换致减数分裂致减数分裂时时出出现现多数四射体多数四射体68 (2)(2)FanconiFanconi贫血贫血(FA;FA;范康尼综合征范康尼综合征型；型；ARAR)先天性再生不良性贫血；先天性再生不良性贫血；全血细胞减少症全血细胞减少症 再生障碍性贫血再生障碍性贫血-先天畸形综合征先天畸形综合征 基因定位：基因定位：9P9P1313(FANC FANC)有有1313种基因突基因突变型可能型可能与发病相病相关；FANC-FANC-A A、B B、C-CI/CJ/CL/CM/CNC-CI/CJ/CL/CM/CN等。等。发病率发病率:1/35:1/35万；杂合子频率万；杂合子频率1/3001/300。病因：特异性核酸内切酶病因：特异性核酸内切酶功能低下。功能低下。染色体自发断裂、重组、核内复制率均染色体自发断裂、重组、核内复制率均。(2)Fanconi贫贫血血(FA;范康尼范康尼综综合征合征型；型；AR69拇指畸形拇指畸形 患者全血细胞减少，淋巴患者全血细胞减少，淋巴结萎缩，免疫缺陷，生长迟缓，结萎缩，免疫缺陷，生长迟缓，肢体多发畸形。肢体多发畸形。贫血多发生在贫血多发生在5-105-10岁，血岁，血小小 板减少。板减少。患白血病概率高于正常人患白血病概率高于正常人20倍，易患恶性淋巴瘤。倍，易患恶性淋巴瘤。拇指畸形拇指畸形患者全血患者全血细细胞减少，淋巴胞减少，淋巴结结萎萎缩缩，免疫缺陷，免疫缺陷70 染色体自发断裂率高，多单体断裂、裂隙，染色体自发断裂率高，多单体断裂、裂隙，双着丝粒、断片、核内复制也常见。双着丝粒、断片、核内复制也常见。约约10%10%患者患者白血病。白血病。染色体自染色体自发发断裂率高，多断裂率高，多单单体断裂、裂隙，体断裂、裂隙，71 （3)3)毛细血管扩张共济失调症毛细血管扩张共济失调症(AT(AT；ARAR遗传）基因定位：基因定位：11q11q22-2322-23发发 病病 率：率：1/41/4万。万。患者进行性小脑共济患者进行性小脑共济 失调，皮肤毛细血管扩失调，皮肤毛细血管扩 张，严重免疫