肿瘤血栓临床研究解析课件

肿瘤血栓瘤血栓临床研究解析床研究解析肿瘤血栓临床研究解析肿瘤血栓临床研究解析肿瘤血栓临床研究解析2010年年CSCO年会年会内容内容肿瘤与静脉血栓栓塞症（肿瘤与静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝药物应用于肿瘤患者抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治的防治肿瘤患者生存期的延长肿瘤患者生存期的延长2021/4/272内容肿瘤与静脉血栓栓塞症（VTE）2021/4/2722010年年CSCO年会年会静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病之一主要的致死性疾病之一每年每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍倍1,2在美国每年肺栓塞症（在美国每年肺栓塞症（PE）导致约三十万人死亡）导致约三十万人死亡1VTE住院患者致死率住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达 39%3DVT:老年患者中年死亡率达老年患者中年死亡率达 21%31.ACS.Breastcancerfactsandfigures.2001.2.Anderson,etal.ArchInternMed1991.3.KniffinWDJr,etal.ArchInternMed1994;154(8):861-6.4.Clagett,etal.Chest1995;108:312S-334S.PE也许是住院患者中最有可能预防的致死性疾病42021/4/273静脉血栓栓塞症（VTE）主要的致死性疾病之一每年VTE导2010年年CSCO年会年会肿瘤与肿瘤与VTE流行病学流行病学在所有在所有VTE中中:约20%发生于肿瘤患者VTE提示患者可能患有隐匿性肿瘤10%特发性VTE的患者2年内发现肿瘤所有肿瘤患者中所有肿瘤患者中:15%发生有症状的VTE约50%进行病理解剖的肿瘤病人患有VTE20%的肿瘤患者反复发生特发性VTE25%的肿瘤患者发生双侧DVT与未患肿瘤的与未患肿瘤的VTE患者相比患者相比:新发，复发VTE风险高使用抗凝药物出血风险高死亡风险高2021/4/274肿瘤与VTE流行病学在所有VTE中:2021/4/2742010年年CSCO年会年会Naluri SR et al.JAMA.2008;300:2277贝伐珠单抗增加贝伐珠单抗增加33的症状性的症状性VTE风险风险2021/4/275NaluriSRetal.JAMA.2008;302010年年CSCO年会年会VTE严重影响患者的生存质量严重影响患者的生存质量2021/4/276VTE2021/4/2762010年年CSCO年会年会68,183patients;32countries;358sitesFirstpatientenrolledAugust2,2006;LastpatientenrolledJanuary4,2007ENDORSE:WORLDWIDE(Lancet 2008;371:387-394)2021/4/27768,183patients;32countries;2010年年CSCO年会年会MedicalSurgical52%atriskforVTE(50%receiveACCPrecommendedprophylaxis)64%atriskforVTE59%receiveACCPrecommendedprophylaxis42%atriskforVTE40%receiveACCPrecommendedprophylaxisENDORSE研究研究全球全球VTE预防现状预防现状2021/4/278MedicalSurgical52%atriskfo肿瘤患者的肿瘤患者的VTE预防仍然被忽视预防仍然被忽视1.KakkarAKetal.Oncologist.2003;8:381-3882.StrattonMAetal.Arch Intern Med.2000;160:334-3403.BratzlerDWetal.Arch Intern Med.1998;158:1909-1912Cancer:FRONTLINESurvey13891ClinicianRespondentsRateofAppropriateProphylaxis,%MajorSurgery2MajorAbdominothoracicSurgery(Elderly)3MedicalInpatients4ConfirmedDVT(Inpatients)5Cancer:SurgicalCancer:Medical4.RahimSAetal.Thromb Res.2003;111:215-2195.GoldhaberSZetal.Am J Cardiol.2004;93:259-262肿瘤患者的VTE预防仍然被忽视1.KakkarAKet2010年年CSCO年会年会小结小结肿瘤与肿瘤与VTE关系密切，发病率高关系密切，发病率高VTE给肿瘤患者带来严重危害给肿瘤患者带来严重危害VTE的防治须引起进一步的重视的防治须引起进一步的重视2021/4/2710小结肿瘤与VTE关系密切，发病率高2021/4/27102010年年CSCO年会年会抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治2010年年CSCO年会年会2021/4/2711抗凝药物应用于肿瘤患者VTE的防治2010年CSCO年会22010年年CSCO年会年会化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究研究对象研究对象发生远处转移或局部进展的肿瘤患者肺癌乳腺癌胃肠道肿瘤(胃、结肠、直肠、胰腺)卵巢癌头&颈部肿瘤ECOG功能状态=2(能下床活动患者)研究排除进行辅助化疗或新辅助化疗的患者2021/4/2712化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究对象20212010年年CSCO年会年会1166 例接受化疗的肿瘤患者例接受化疗的肿瘤患者安慰剂安慰剂 随机化随机化*1:2那屈肝素那屈肝素3800 IU(0,4ml)OD从化疗起始日(第1轮化疗或新疗程)计划贯穿整个化疗过程或最高持续4个月4个月时进行疗效分析&随访1年*那屈肝素组每随机入选1名患者，安慰剂组入选1名患者安慰剂对照、双盲、多中心、基于临床结果的研究化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究设计研究设计2021/4/27131166例接受化疗的肿瘤患者安慰剂随机化*那屈肝素从化2010年年CSCO年会年会化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究研究:那屈肝素组显著降低化疗患者的那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险血栓栓塞风险2个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者(那屈肝素组4%，安慰剂组8.8。NNT=22.7%)事件发生率P=0.033P=0.177P=NS2021/4/2714化疗肿瘤患者的血栓预防PROTECHT研究:那屈肝素组显著2010年年CSCO年会年会运用低分子肝素对普外科手术患者进行运用低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防能降低病死率预防能降低病死率n速碧林与安慰剂在接受普外科手术的癌症与非癌症患者中的比较n4498名病人，多中心、随机、双盲试验n33.5%伴有癌症n那屈肝素(0.3mL每天一次)vs.安慰剂，至少7天PezzuoliGetal.IntSurg1989;74:205-10术后出血较安慰剂组少(p0.01)0.36%0.80%0.09%0.18%患者(%)010.50.09%0.36%p0.05p0.05NS总死亡率致死性PE血栓栓塞性死亡率安慰剂那屈肝素0.3mL2021/4/2715运用低分子肝素对普外科手术患者进行VTE预防能降低病死率速碧2010年年CSCO年会年会速碧林速碧林 vs.VKA在癌症和非癌症在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗患者中的长期治疗：至少在预：至少在预防出血方面有好的效果防出血方面有好的效果n多中心，随机，开放标签试验，202名近端DVT患者n6.2%合并癌症n那屈肝素(0.1mL/10kgod)vs.醋硝香豆素，3个月(初始治疗10天之后开始，初始治疗：那屈肝素0.1ml/10kgbid，用于所有病人）LopaciukSetal.ThrombHaemost1999;81:26-3102468复发性VTE出血7.1%9.5%4.1%事件(%)NS7.4%NS105.1%6.3%死亡NS醋硝香豆素那屈肝素2021/4/2716速碧林vs.VKA在癌症和非癌症VTE患者中的长期治2010年年CSCO年会年会随机，开放标签试验，158名DVT患者22.2%合并癌症那屈肝素(0.1mL/10kgbid，使用3个月；随后，如有需要，改为每天一次，再使用3个月)vs.醋硝香豆素,使用3至6个月(这在初始治疗后使用，初治：全部患者，那屈肝素0.1mL/10kgbid，治疗至少3天)速碧林速碧林 vs.VKA在癌症和非癌症在癌症和非癌症VTE患者中的长期治疗患者中的长期治疗:至少在至少在预防预防出血方面有好的效果出血方面有好的效果Lopez-Beret P et al.J Vasc Surg 2001;33:77-900246810第1年VTE复发主要出血小出血事件(%)2.5%9.1%0%5.2%0%4.9%.醋硝香豆素那屈肝素2021/4/2717随机，开放标签试验，158名DVT患者速碧林vs.VK2010年年CSCO年会年会Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153患者合并实体恶性肿瘤和急性VTE所有患者接受达肝素200IU/kg od 5-7 天治疗达肝素1月200IU/kgQd5月160IU/kgQd维生素K拮抗剂6个月治疗期间复发性VTECLOT 研究设计研究设计2021/4/2718LeeAYYetal.NEnglJMed.22010年年CSCO年会年会随机化后天数05101520250306090120150180210复发性VTE(%)风险下降52%p=0.0017达肝素VKALee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-153复发性VTE在长期在长期VTE治疗中，低分子肝素比治疗中，低分子肝素比VKA更有效更有效2021/4/2719随机化后天数0510152025032010年年CSCO年会年会长期长期VTE治疗，治疗，低分子肝素低分子肝素比比VKA更安全更安全结果结果达肝素达肝素n=336VKAn=336p 值值*主要出血19(5.6%)12(3.6%)0.27任何出血46(13.6%)62(18.5%)0.093*Fishers exact test.Lee AYY et al.N Engl J Med.2003;349:146-1532021/4/2720长期VTE治疗，低分子肝素比VKA更安全结果达肝素n=332010年年CSCO年会年会其他肿瘤相关性其他肿瘤相关性VTE治疗研究治疗研究StudyStudyDesignDesignLengthofLengthofTherapyTherapy(Months)(Months)N NRecurrentRecurrentVTEVTE(%)(%)MajorMajorBleedingBleeding(%)(%)DeathDeath(%)(%)CANTHENOXCANTHENOX(Meyer2002)(Meyer2002)EnoxaparinEnoxaparinOACOAC3 367677171111121217 7161611112323LITELITE(HullISTH2003)(HullISTH2003)TinzaparinTinzaparinOACOAC3 3808087876 611116 68 823232222ONCENOXONCENOX(DeitcherISTH(DeitcherISTH2003)2003)Enox(Low)Enox(Low)Enox(High)Enox(High)OACOAC6 63232363634343.43.43.13.16.76.7NS0.03NSNSNSNR0.090.030.092021/4/2721其他肿瘤相关性VTE治疗研究StudyDesignLengt2010年年CSCO年会年会不同低分子肝素间的比较速碧林速碧林 0.3 mL在接受腹部手术的癌症与非癌症患在接受腹部手术的癌症与非癌症患者中比达肝素者中比达肝素2500 IU更有效更有效随机、开放试验，194名接受腹部手术的高风险病人high-riskpatientsundergoingabdominalsurgery47.4%伴有癌症那屈肝素(0.3mLod)vs.达肝素(2500IUod)，术前2h开始，使用9天。Bounameaux H et al.Arch Surg 1993;128:326-816.3%32.3%总的DVT(%)01020304050p=0.012没有出血风险相关数据总的DVT达肝素2500IU那屈肝素0.3mL2021/4/2722不同低分子肝素间的比较速碧林0.3mL在接受腹部手术2010年年CSCO年会年会不同低分子肝素间的比较FX140研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林研究：在接受癌症手术的患者中，速碧林0.3mL治疗治疗组出现临床组出现临床VTE的发生率较依诺肝素的发生率较依诺肝素40 mg组低组低Simonneau G et al.Blood 2005;106(abstract 552)1.4%1DVT;0PE(%)0.2%0.51.01.5p0.055DVT;5PE依诺肝素40mg那屈肝素0.3mL症状性VTEn多中心、随机、双盲试验，1288例患者接受结直肠肿瘤手术n那屈肝素0.3mL(2850IU)odvs.依诺肝素40mg(4000IU)od,术前24h开始2021/4/2723不同低分子肝素间的比较FX140研究：在接受癌症手术的患者2010年年CSCO年会年会不同低分子肝素间的比较FX140研究：速碧林研究：速碧林 0.3 mL在接受癌症手术的患者在接受癌症手术的患者中比依诺肝素有更少主要出血事件中比依诺肝素有更少主要出血事件Simonneau G et al.Blood 2005;106(abstract 552)(%)7.3%11.5%p=0.012速碧林0.3mL组有36%的下降NNH=2402468101214依诺肝素40mg那曲肝素0.3mL主要出血事件2021/4/2724不同低分子肝素间的比较FX140研究：速碧林0.3m2010年年CSCO年会年会小结小结LMWH vs 安慰剂，预防肿瘤安慰剂，预防肿瘤VTE更有效且不增更有效且不增加出血风险加出血风险LMWH vs VKA，长期治疗肿瘤，长期治疗肿瘤VTE更有效更有效研究显示，那屈肝素在疗效和安全性方面较其他研究显示，那屈肝素在疗效和安全性方面较其他低分子肝素有一定优势低分子肝素有一定优势2021/4/2725小结LMWHvs安慰剂，预防肿瘤VTE更有效且不增加出血2010年年CSCO年会年会延长癌症患者生存期:假说2021/4/2726延长癌症患者生存期:假说2021/4/27262010年年CSCO年会年会肝素抗肿瘤的可能性机制肝素抗肿瘤的可能性机制凝结物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗肿瘤细胞黏着免疫系统活动的催化Prandoni P et al.Lancet Oncol 2005;6:40110.2021/4/2727肝素抗肿瘤的可能性机制凝结物的拮抗乙酰肝素酶的拮抗抗肿瘤细2010年年CSCO年会年会肝素的抗转移效应肝素的抗转移效应:血小板选择素（血小板选择素（P-Selectin）假说）假说癌细胞唾液酸化的路易斯寡糖SialylLewisx/a配体for通过干扰血小板选择素在肿瘤细胞、血小板和内皮之间的黏附，减少肿瘤的转移血小板-内皮2021/4/2728肝素的抗转移效应:血小板选择素（P-Selectin）假2010年年CSCO年会年会01020304050607080901000306090 120180240300360DalteparinOACHR0.94P-value=0.40DaysPostRandomizationProbabilityofSurvival,%LeeAYetal.J Clin Oncol.2005;23:2123-9.CLOT研究：所有患者研究：所有患者12月死亡率没有改善月死亡率没有改善2021/4/272901020304050607080902010年年CSCO年会年会LMWH对小细胞肺癌研究对小细胞肺癌研究84 patients randomized:CEV+/-LMWH(18 weeks)Patients balanced for age,gender,stage,smoking history,ECOG performance statusAltinbasetal.JThrombHaemostAltinbasetal.JThrombHaemost2004;2:1266.ChemotherapyplusDalteparinChemoaloneP-value1-yoverallsurvival,%51.329.50.012-yoverallsurvival,%17.20.00.01Mediansurvival,m13.08.00.01CEV=cyclophosphamide,epirubicin,vincristine;LMWH=Dalteparin,5000unitsdaily2021/4/2730LMWH对小细胞肺癌研究84patientsrandom2010年年CSCO年会年会那屈肝素拮抗那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用的交互作用粘合流动黑色素瘤细胞粘合流动黑色素瘤细胞(B16)至至P-选择素涂层表面选择素涂层表面Ludwig RJ.Thromb Haemost 2006;95:535-40对照组:464cells/mm2/min那屈肝素(10U/mL):194cells/mm2/mini.e.59%拮抗,p0.001vs.对照组依诺肝素(10U/mL):377cells/mm2/min依诺肝素(150U/mL):294cells/mm2/minp=0.02vs.对照组2021/4/2731那屈肝素拮抗P选择素依赖性肿瘤细胞的交互作用粘合流动黑色素瘤2010年年CSCO年会年会那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移IC 50那屈肝素那屈肝素依依诺肝素肝素Anti-XaU735g5935450%的抑制药物浓度，实验性肺转移老鼠体内试验inhibitorydrugconcentration(IC50)forinhibitingin vivoexperimentallungmetastasisinmice体内抗转移效应与LMWH在体外抑制P选择素介导的粘合能力相关Ludwig RJ.Thromb Haemost 2006;95:535-402021/4/2732那屈肝素抑制体内黑色素瘤转移IC50那屈肝素依诺肝素Ant2010年年CSCO年会年会MALT的研究设计Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5302名无治疗实体恶性肿瘤患者*第1和2周:每天2次-0.4mL如70kg第3到6周:相同剂量每天1次那屈肝素(n=148)*安慰剂(n=154)死亡率无无VTE癌症患者生存期的延长：癌症患者生存期的延长：速碧林速碧林 vs.安慰剂安慰剂2021/4/2733MALT的研究设计KlerkCPWetal.JCl2010年年CSCO年会年会MALT研究中的癌症类型研究中的癌症类型癌症癌症类型型那屈肝素那屈肝素(n=148)安慰安慰剂(n=154)结直肠12%23%乳腺21%12%肺12%10%胃或食管10%7%肝，胆囊或肝门部胆管7%6%前列腺7%6%胰腺5%6%其他26%30%Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-52021/4/2734MALT研究中的癌症类型癌症类型那屈肝素安慰剂(n=12010年年CSCO年会年会速碧林延长无速碧林延长无VTE癌症患者生存期癌症患者生存期生存中位数生存中位数总的人数的人数那屈肝素8.0月HR:0.75 0.59-0.96安慰剂6.6月据潜在混合因素调整后，HR=0.76 0.58 to 0.99(这些因素包括：平均寿命，WHO的数据,伴随的治疗,肿瘤类型和组织学结构)Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5生存率p=.021随机化后时间（月）2021/4/2735速碧林延长无VTE癌症患者生存期生存中位数总的人数那屈肝素82010年年CSCO年会年会对于平均寿命对于平均寿命 6个月的癌症患者，个月的癌症患者，速碧林有更好的疗效速碧林有更好的疗效生存中位数生存中位数平均寿命平均寿命 6 个月的患者个月的患者那屈肝素15.4月HR:0.64 0.45-0.90安慰剂9.4月Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-5生存p=.010随机化后时间（月）2021/4/2736对于平均寿命6个月的癌症患者，速碧林有更好的疗效生存中2010年年CSCO年会年会速碧林速碧林 延长癌症病人生存期延长癌症病人生存期并且不会增加并且不会增加主要主要出血出血事件事件安慰安慰剂(n=154)那屈肝素那屈肝素(n=148)p 值主要出血主要出血1%3%0.12任何出血任何出血1%7%0.005Klerk CPW et al.J Clin Oncol 2005;23:2130-52021/4/2737速碧林延长癌症病人生存期并且不会增加主要出血事件安慰剂2010年年CSCO年会年会月3020100累积病情进展时间1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.001月50403020100累积生存率1.00.80.60.40.20CDDP+GEM+nadroparin1CDDP+GEM2p0.0011.顺铂+吉西他滨+那屈肝素 0.3 mL od(n=34)-2.顺铂+吉西他滨(n=33)Icli Fet al.Proc Am Soc Clinical Oncol 2003;22:286 生存率病情进展时间速碧林速碧林 延长无延长无VTE进展型胰腺癌患者进展型胰腺癌患者的生存期的生存期2021/4/2738月30201002010年年CSCO年会年会总结总结VTE对肿瘤患者危害严重，需要选择合适的抗凝对肿瘤患者危害严重，需要选择合适的抗凝药物，加强防治。药物，加强防治。循证医学证据显示，药物抗凝的应用能有效降低循证医学证据显示，药物抗凝的应用能有效降低肿瘤患者肿瘤患者VTE的发生率，并且安全性可靠。的发生率，并且安全性可靠。初步证据提示，初步证据提示，低分子肝素低分子肝素可延长无可延长无VTE癌症患癌症患者的生存者的生存期期2021/4/2739总结VTE对肿瘤患者危害严重，需要选择合适的抗凝药物，加强防谢谢谢谢