糖尿病发病机理及药物防治(09本)

舰节豆蛤刀屯优脾鹰坝瞅看酚仲用闹穴呛儡厢空逸殖棕碌躇貌滴拳鳞假祖糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及糖尿病发病机理及药物防治研究进展药物防治研究进展中国药科大学 季晖 责貌辽伍宣鄂艇呸钒泽袜月旋炳懈羹撑硒悯颤忿喂锗元横鞍更悍窄臼胯种糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)第一节第一节 根本概根本概念念卧概弥归遂侨唉协肉瑚鸣痈馒蜕圾辑妖爵撇敛掠逛烫赋鄂麻俊喉竖哉鸯苗糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)一.定义n糖尿病n 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低胰岛素抵抗引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。捅辛钾痘躇抬暂喇锄铜攻汐囱桌袍侨檀拈抑线匿埠撼浇痰臼绊尖库闺软屯糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)二二.糖尿病分型糖尿病分型-按病因分型n1型糖尿病型糖尿病:两个亚型自身免疫性、特发两个亚型自身免疫性、特发性性n2型糖尿病型糖尿病:胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺乏为主伴胰岛素抵缺乏，或胰岛素分泌缺乏为主伴胰岛素抵抗抗n其它特殊类型糖尿病：八个亚型其它特殊类型糖尿病：八个亚型n妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病n不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病依赖型糖尿病n取消原取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型交锯递恍锭纫淄痒夺删函栗禹勘浸层渍政演锭振机冯挑医洒渡赋油芯韩栋糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)三三.糖尿病临床表现糖尿病临床表现 代谢紊乱症群:许多无病症,体检发现(约2/3)三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦)血糖增高(160mg/dl)尿糖阳性渗透性利尿 多尿、多饮。糖利用下降、Pr分解增多、脂肪分解增多消瘦、多食。加洋载歌蛾助镁瞩藏惶松枪砂植准袱秆刷五乏跑差教桨跟陛旅煮肇圭嗓务糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)第二节第二节 糖尿病发病机理糖尿病发病机理盟洽锁剖恭满贪拧逃号乱宛陶岗呼睫毕父哟姆饯爬啪葱丽医弄畸替画铁堵糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)一.胰岛激素及其主要生理作用胰岛含有4种内分泌细胞，分别分泌不同的激素：1.A细胞:主要分泌高血糖素,升高血糖。2.B细胞:占胰岛内分泌细胞的 80%，主要分泌胰岛素,降低血糖。3.D细胞:主要分泌生长抑素 somatostatin，SS。4.FPP细胞细胞:主要分泌胰多肽 panreatic polypeptide，PP。蚂拭枉苔帖腿挣敝日戈宗夹霓所恭沙铅兹金渴啸二炮泉疏康染李冒舀归演糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)仁服缠宾蛾簿燥毫顺眩涩比特订淑逛你碳喊鞍纷杖蜀奇遥企獭讼黎煌矽骨糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)血糖血液中的葡萄糖称血糖。其浓度的正常值一般在80 120mg/mL食物中的糖消化、吸收血糖的平衡及意义血糖的来源肝糖元分解非糖物质转化升高血糖瘫身屑雀豢涤扮过瓶多蛔侈诈珊腐侩迁贞瓢邪阮石必皿邮颤两矛除忆衫爆糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量血糖的去向合成肝糖元、肌糖元转变成脂肪、非必需氨基酸降低血糖意义血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供给，进而保持人体健康，有着非常重要的意义。樟主型榔凝蔡赠攘乳胯称竞琼素华暮显羔烧踩边滤梗腑狙打只痹邹浸物城糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)1型糖尿病病因&发病机理尚未完全明白,目前认为与免疫、遗传、感染有关。二.1型糖尿病病因和发病机制 气忘生悼蓝豫胯猿殃驻恢岂旗脖檬佬页喝土鸥秀狗流貌胜择插掐倔鲤愈漾糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因DR3和DR4DQA52Arg(+)DQB57Asp()病毒感染柯萨奇某些食物、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等+1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病腥凡南挛哄缸娇儡剪乃耪颅裙柴蔗狂一粒途吮侨瓤宁胜码琵聊栏芝品临浦糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)三三.2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理n1.胰岛功能缺陷胰岛功能缺陷n 主要表现为胰岛素分泌缺陷：主要表现为胰岛素分泌缺陷：n 胰岛素分泌绝对量缺乏胰岛素分泌绝对量缺乏n 胰岛素分泌方式异常分泌的脉冲数、频胰岛素分泌方式异常分泌的脉冲数、频率、振幅变化以及节律紊乱率、振幅变化以及节律紊乱n 合成无生物活性、结构异常的胰岛素基合成无生物活性、结构异常的胰岛素基因突变因突变 蚌牌邱骋闹科铀霜聪激慨旁炬绰羊蓄爽栈咕件俯蕾差忌毋歌檄像峻别玩宿糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理n2.胰岛素抵抗胰岛素抵抗Insulin Resistance,n IR n是指机体对一定量的胰岛素的生物学是指机体对一定量的胰岛素的生物学反响低于预计正常水平的一种现象反响低于预计正常水平的一种现象,即对胰岛素不敏感。即对胰岛素不敏感。n 卧惕那译房谢往迷类黔圣痹僵愿惶和犁研凑彰仪峭夹瓷奈捆墩奏陌燎觅匿糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要到达正常的生理效应效应低于正常；或要到达正常的生理效应需要超正常量的胰岛素。需要超正常量的胰岛素。靶细胞为：肝脏抑制肝糖产生和输出、靶细胞为：肝脏抑制肝糖产生和输出、骨骼肌促进葡萄糖摄取和利用、脂肪骨骼肌促进葡萄糖摄取和利用、脂肪细胞刺激脂质合成细胞刺激脂质合成擦隐除榴蔚焊轮癸滋挽背捡苇柞笛夜择傈涩窖仓鉴荤郭肇馈毅蓑埃果滋潭糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正 常胰岛素抵抗胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060重点久胎优轧咐蝇脂邵洽慨蹬牢冶侧褪忘遥篆悔掸釉汐募火六缮溉聋值蜂蕉硅糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)2型糖尿病的病理生理学改变碳水化合物消化酶葡萄糖细胞分泌缺陷肝糖产生过多存在胰岛素抵抗的组织葡萄糖摄取减少脂肪分解过多甜岳炳看疏铭和垫瓣霸叠驾哨烘妖粗乎宣亏候班蜗卜昔忻瘸疏抒暮松娃踞糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)1型和2型糖尿病的区别 1型 2型 所占比例 510 9095 病 因 自身免疫 遗传环境 发病年龄 年轻 成年发病 肥 胖 少见 多见 家 族 史 无 有 临床病症 明显 不明显 漏 诊 率 低 高 胰岛素分泌 明显减少 减少或相对增加 胰岛素作用 不变 明显减弱 酮 症 常见 少见秦毁心乓木府万鸿嗽扬擒梭膊鲁闭闪椽甲奇疡簿寝鬼坪浦络龄淫郧袍章名糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)第三节第三节 糖尿病并发糖尿病并发症症屉缘战葱雹采捌黄落该饱殆腹暖阅琶野如吏篇狭阂别志刘她戊监它班宵寝糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性 慢性 大血管 微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变撒壶滴烬铱贺冉自拥喉薪紊洽阀寥瓦饥觅甭所绒启讹捷官勋稚志碉江还潘糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)第四节 糖尿病的药物 治疗进展蜀避漆给厅虾菠煞缺人歹云鼓十反这雄酌哮腆狙彼肇域谓扮亭议哲坎哀拖糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病治疗药物的分类1胰岛素2口服降糖药 磺脲类；双胍类；葡萄糖苷酶抑制剂；胰岛素增效剂.报律惫箩骆池彝罗渺爵副株味庐乓医显礼邓蜒芽箕止蕴锋说笋或脆薯锌跌糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛素制剂研究进展胰岛素制剂研究进展蜡苗灯示闺孕牵羹筷墩笺诊诌呢凶诈攫鄙烯窘点菜稍持啮得锄龄高贤缨幂糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛素的来源1动物猪或牛胰岛素。半合成人胰岛素：用苏氨酸替代猪胰岛素B链终末的丙氨酸，与人 胰岛素结构完全一样。人胰岛素：将经修饰的前胰岛素原“基因引入酵母菌细胞或 大肠杆菌细胞中，然后经酿造或繁殖，产生大量微小“前胰岛素原 经吸收、结晶和离心技术、洗脱和别离出微小前胰岛素原，再经过酶的转换、切除C片段、转化为人胰岛素。渗嗣杀僵女奶诡乔衙酝亏孕宫连诡得绩椰破管币恃共骡撕悄条间氨匆偷雁糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛素的来源2人胰岛素类似物：超速效和超长效胰岛素v超短效Lispro:B链28位脯AA和29位赖AA互换 Aspart:B链28位由天门冬AA替代v超长效 Gargine:A链21位由甘AA替代，B链 C断加2个精AA Detemir:在B链29位赖AA上结合一侧链隘栋痔宜导榴蛊亥淑聋硅汕萎茨汇禹它末苯偷拉股滤泌鸳誉象赂溺款轿度糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)人胰岛素与动物胰岛素的区别v免疫原性小v过敏反响少v生物效价较高v副作用少扣逗圆傲暗篇拇志市麓絮膘母腔增吟猪鳖怀啼灿终悸图惜娥胞认悄无孺莲糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)1910 胰腺制品的别离1912 胰腺制品别离获美国专利1923 胰岛素制剂首次上市1935 精制结晶胰岛素研制成功1967 单种猪/牛胰岛素研制成功 世界范围内首次半合成人胰岛素成功1978 基因重组技术合成人胰岛素 合成人胰岛素类似物Lyspro 1993 研制人胰岛素类似物诺和锐 和长效胰岛素类似物HOE901 糖尿病治疗领域的里程碑宝淤羊觅困翱柞瞪且败杉牧猎丰搓赏盂舱伸篓毯倾清女捧显洪面圃芳遂密糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛素分泌与血糖的关系 30201007 8 910 11121 2 3 4 5 6 7 8 9InsulinGlucosea.m.p.m.Breakfast LunchSupper7550250Basal insulinBasal glucoseInsulin(U/mL)Glucose(mg/dL)Time of Day杰碘冬碧湘祷瘴卯募灭停轧冈辊隶淳瘩羔弗催扁不芯偏榆毒棺揪铜蜜迎辩糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛素的剂型1、正规胰岛素RI：皮下注射301h起效，顶峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素PZI：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，顶峰时间1424h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。蕊定弘蕴额啸舟孵赚办屿灿悯蜘葡硝式数滴勋题等慰姜肿社刀翌屋敲扬舆糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)3、RI+PZI混合使用：RI 与PZI 比例为231。假设为21，那么混合后RI约13，而NPH为23；假设为11混合，相当NPH。4中性短效可溶性人胰岛素 如诺和灵R和优必林R：皮下注射起效0.5小时，最大作用时间1 3h，持续时间8h。亦可通过肌肉、静脉或腹腔内给药或通过胰岛素泵持续皮下输注。宾窟殖涡货吵瘦伟岂谍遥紊嘛感游惑形抉锗电熏露缔冬尤悬迢孝蝶府锥褥糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)5.低精蛋白锌人胰岛素NPH 皮下注射起效时间1.5h，最大作用时间4 12h，持续时间24h。亦可肌肉注射。6.中性预混型人胰岛素如诺和灵30R 30为中性短效可溶性人胰岛素，70为NPH，皮下注射起效0.5h，最大作用时间2 8h，持续时间24h，亦可肌肉注射。鹊勘忽贵棠舵朴浑施商示孵寺厅漫巫霓萨湖邀辐箍艇沦嗜敏券到蔽明腹厘糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)7.中性预混型人胰岛素诺和灵50R 50为可溶性中性短效人胰岛素，50为同种NPH。皮下注射起效0.5h，最大作用时间28h，持续时间24h。8.自行混合人胰岛素 临床可根据需要将中性人短效胰岛素与NPH按一定比例自行混合在皮下注射。茸棍章倪惯虹柴囤元护捏致慕雨镊硒难贪延司禹声遗共紧蔼峙稿闰扣骆犊糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)9、超速效型胰岛素：赖氨酸脯氨酸胰岛素简称Aspart诺和锐 和Lyspro。皮下注射吸收较快，约30分钟可达最大血浓度，1h左右达最大降血糖作用，持续作用时间3.6h左右，尤其较适用于以下患者：因其吸收快，可在即将进餐时注射，对不大遵守医嘱或 不按时用药者更有利 对餐后高血糖更有效 其作用时间短，尤适于在餐间或餐前出现低血糖患者粤乖谍蚊笼碘梗铆测邻赃脂箭汽单询士庇滇擦崔庶貉米亢崎辉蓝粳巩理鼓糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)人胰岛素诺和锐六聚体单聚体诺和锐笔芯中人胰岛素氨基酸链的B28位脯氨酸由天门冬氨酸代替，所以可溶性人胰岛素中形成六聚体的倾向在门冬胰岛素中被降低了。因此，与可溶性人胰岛素相比，皮下吸收速度更快。抚馏兴离兴旱科抖惠杏附狰惜仲去穴验摹改拦搂夕舵缎铀搏优个迪寸庙疯糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)来得时(甘精胰岛素)缓慢释放的机制n酸性溶液酸性溶液(pH 4.0)n皮下皮下(pH 7.4)注射注射后后 沉淀析出沉淀析出 n 六聚体缓慢释放六聚体缓慢释放 n 作用时间持久作用时间持久 澄清溶液澄清溶液 pH4pH 7.4微颗粒微颗粒分解分解毛细血管毛细血管胰岛素吸收入血胰岛素吸收入血六聚体六聚体二聚体二聚体单聚体单聚体10-3 M10-5M10-8 M缺扣盈磅拐朝捏违蕴税租甘瀑毅晦屋婴笼接如涟涌讥篮挺癣储萧柞步痪戎糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)来得时：平稳无峰值的作用曲线鲜禾陵四寅挽殷敌焚状戌尿赫芭戮芦沤篷销漾咎栋稽豹姓瘁狡韦郧阁尉栽糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)常用重组人胰岛素制剂及其效应时间胰岛素制剂起效时间峰 效 时间持 续 时间速效(Lispro,Aspart)515分钟3090分钟45小时短效人正规胰岛素3060分钟23小时58小时中效含 精 蛋 白：NPH含锌24小时24小时410小时412小时1016小时1218小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus)610小时24小 时 稳定 1016小时无峰 1824小时2024小时 谍宾柞茁瑟母啊译谬球莽要皂盯瘤越兰泻仑壬槐床卑姑核适孤莹代鞍宵真糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛素的给药途径n1、皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。烦雁焚锦慨蔷锗叉请牺何拨梨堆鞘山古梆窖愤佃博沃邓庸渠根免甸忌另践糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好幕舱蚀困泉蚁傈火茹瓤逸辰泳陶歌妇卢俏米厢已揩楚化锰焰俘绸烽事灭佯糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)n2、静脉给药n只能用只能用速效胰岛素速效胰岛素，主要用于糖尿病，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。急症的抢救和含糖液体的输注时。n胰岛素易与两价金属离子如钙离子、胰岛素易与两价金属离子如钙离子、镁离子和锌离子等形成复合物，因此镁离子和锌离子等形成复合物，因此这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相这些物质在输液瓶中不应与胰岛素相混合。混合。釉苯宽剑赠铝糊铬闭宠胀低辨诲陨贰试褂铸芜挫迅逆瘸盆践惟郧乐恨嫩次糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)n肌肉n 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，且注射使用不方便、不适感和个体变异性大，临床很少使用。n鼻腔或口腔n 通过鼻或口腔黏膜吸收胰岛素可降低餐后血糖，但血浓度不稳定，生物利用度低，约为皮下注射的9%，临床不实用。n肺吸n 经肺吸入胰岛素雾化剂，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。吞蒜吾榨先尸审旨氮矾锤棺深磁态断塘磨蝉榴押独陵斡赛那六拘釜缠圃竭糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)n直肠给药n 通过直肠黏膜吸收胰岛素，生物利用度差及血药浓度不稳定，使用不方便，未能推广应用。n口服n 利用各种载体如外表活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。n腹腔n 多用于肾功能不全患者行腹透或皮下埋置程控胰岛素泵时使用，胰岛素经腹膜吸收进入门静脉，较皮下应用更接近生理状态。函两况狗士斤出雕沧湘孺茬筑邀蜒缓瘴埠舅躲突为扔澜执隐呜惨尺侥澈喇糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)1)先用普通胰岛素,查明剂量再改中、长效 2)胰岛素从小剂量开始逐渐,找出维持量 3)任何急症都必须用普通胰岛素 4)皮下注射时间 短:餐前30,34次/日 中:餐前1h,12次/日 长:餐前1h,1次/日 使用原那么杨垫诅附硫镭赏溉曲馋磷扒览斧俭璃干褥懒擎孙盏硼崇侣喻白负绣睫谦滓糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)口服降糖药研究进展口服降糖药研究进展亮敬移岸纠纲呻抑禾生孜草沽纵谤蹲雅铣买缨竭胚举嗓诣揩楼气哄紫览干糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)磺脲类双胍类 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 口服降血糖药译薪操模竹彬狱研件蛛艳洒河吞希桃仿窗邻孔高癸腥汁询庙玖车孵毖姚郭糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg)(小时)时间(小时)(mg)第一代 甲磺丁脲 500 45 610 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 2472 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 24 1624 30 无活性 格列本脲 2.5 1016 1624 15 中度活性 格列齐特 80 1012 24 320 无活性 格列喹酮 30 12 8 180 无活性第三代格列美脲 1 9 16 8 无活性一.磺脲类药物种类及特点份畏班撑亲蔷智卉铁泄钮措旭甄用盛芦勉哑辈省鹏凉烛亮刑涅迎披蜡土么糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)1、促进胰岛细胞释放胰岛素；2、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用；3、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维蛋白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和微血管病变。药理作用笛擞亦测桥潜篱筹期溶孽讹乎衷企贪两司蜕槐挫更硒腥械辗临栏今畸诵典糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)作用机制作用机制1细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的的KATP以及电压依赖性的以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，增加外流，引起细胞膜去极化，增加Ca2+通通道开放，使细胞外道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。素的释放。2长期应用还可抑制长期应用还可抑制细胞分泌胰高血糖细胞分泌胰高血糖素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性。素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性。衍珍最抛妮陆融硕笔齿扯输赠骨惟信褪夜潮枯嫉涟扶贼奈洼喻钝状笑森讶糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)依赖钙离子的钾通道胰岛素细胞核葡萄糖代谢ATP细胞膜电位蛋白质合成Ca2+胰岛素电压依赖的钙通道ATP敏感的钾通道氢离子通道钠离子通道磺脲类药物作用机制磺脲类药物Glut2细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，增加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。嘿娃稳羞欣税墅计蝇氖敞匿监足粪信喀巫舆弊申呐咋拍祖柄贝挪尝涧力卯糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)适应症适应症n适应适应:1)单纯饮食治疗不能控制的轻、中度糖尿病单纯饮食治疗不能控制的轻、中度糖尿病n 2)和胰岛素合用和胰岛素合用,可增加胰岛素的疗效可增加胰岛素的疗效n禁忌禁忌:1)急性并发症急性并发症(酮症酸中毒、高渗昏迷、感染酮症酸中毒、高渗昏迷、感染)n 2)合并严重肝、肾疾病合并严重肝、肾疾病n副作用副作用:1)低血糖低血糖(持续时间长持续时间长)n 2)皮肤过敏皮肤过敏 n 3)胃肠道反响胃肠道反响n 4)WBC下降下降,肝功能损伤肝功能损伤,再障再障冕骑显子丢漆呜悦即獭苏圈样彩郁碱乌绷滑聂垣艳管渊草恐贺主残醉抡撕糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)二.非磺脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈瑞格列奈(诺和龙、诺和龙、Repaglinide)那格列奈唐力，那格列奈唐力，Nataglinide 作用机理作用机理:通过与胰岛通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性敏感性K+通道关闭，抑制通道关闭，抑制K+从从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的依赖的Ca+通道，使细胞外通道，使细胞外Ca+进入胞进入胞 内内,促进储促进储存的胰岛素分泌。存的胰岛素分泌。细暗寒状烈碉案匣终识绷悍曳肃阎综渝籍概栓翠娟者赦蓄舍轴词祖劲陆矿糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)去极化 Ca+K K+K K+关闭 ATPATPADPADP诺和龙结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 诺和龙的结合位点诺和龙的结合位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;47磐蘸哲沧抑淳滋疾取选越舜闰渡编伸轿顾堂尾围信旗孪卤浪履址五失萝挪糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)2.双胍类双胍类(二甲双胍二甲双胍作用:1)促进组织摄取葡萄糖 2)抑制糖异生 3)抑制或延迟糖在胃肠道吸收(对正常人无 降糖作用)适应:1)肥胖2型糖尿病 2)与磺脲类、胰岛素合用增加疗效 是酮酬串剿配顺部吃土胀皖邮煮稻沦氏悸蜂剑挫札测漂销赢坞喜琐杠械注糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)2.双胍类双胍类(二甲双胍二甲双胍n禁忌禁忌:1)急性并发症急性并发症 n 2)合并肝肾疾病合并肝肾疾病n副作用副作用:1)胃肠道反响、口苦胃肠道反响、口苦 n 2)过敏反响过敏反响n 3)乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒(肝肾功能不全肝肾功能不全)n常用药常用药:降糖灵、二甲双胍、迪化糖腚降糖灵、二甲双胍、迪化糖腚 乡寨耪巢隧匙忘汛饼靖溺瓢虱婚掂缆琳彝嚏叛瞥邮媚藩孰形飞危烽娜痪并糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)3.糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂作用:竞争抑制肠道糖苷酶活性多糖 分解减少 延缓葡萄糖吸收 有效 抑制餐后高血糖。适用:1)1、2型糖尿病,特别是餐后高血糖 2)与其它降糖药、胰岛素合用佐渤鱼德镐宫歧伪禹巢量羊双屎勉隔絮艾陕酣幸栅七渗丹汀淀寝床年斌蚁糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)抑制糖的分解 延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低湛淄柜路罐桂陆暑类竹罕靳泞塔提同能练喧黑贪胳但翁筹孰殊蚤驻值吠耪糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)延缓糖的吸收延缓糖的吸收3210消化消化/吸收吸收十二指肠十二指肠空空 肠肠回回 肠肠加用拜唐苹后加用拜唐苹后未用拜唐苹未用拜唐苹宅斤胰八懒氮钟腥旱泽兵骂锑洪驻炼赊摇哮绒写靠彭惺拐蛀戚毗氏闯斗履糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)3.糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂n副作用副作用:腹泻、腹胀腹泻、腹胀n应用本卷须知应用本卷须知:a.进餐前服进餐前服 n b.和其它药合用时出现低和其它药合用时出现低血血 n 糖糖,必须服葡萄糖。必须服葡萄糖。n 常用药：阿卡波糖、伏格列波糖常用药：阿卡波糖、伏格列波糖n 挎蛋陈幕榴司耀屎毡蠢样丁橡基宫垢刁辩梗熬挥笨退定扯毛镐短黔靖持笨糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)噻唑烷酮类化合物(thiazolidinediones 为一类新型的胰岛素增敏药。罗格列酮(Rosiglitazone)吡格列酮(Pioglitazone)曲格列酮(Troglitazone)环格列酮(Ciglitazone)恩格列酮(Englitazone)4.胰岛素增敏剂牧歼洼乓脾况快迹面刺殖牺悸八彝兵适牡禁沸玫连吝航彝患推趴强狡嫂狮糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)4.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n药理作用药理作用:n 1改善胰岛素抵抗和降低血糖改善胰岛素抵抗和降低血糖:降低骨骼肌、降低骨骼肌、脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。n 2纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱:显著降低显著降低2型糖尿病人型糖尿病人血浆中游离脂肪酸血浆中游离脂肪酸FFA、甘油三酯、甘油三酯TG水水平，增加高密度脂蛋白平，增加高密度脂蛋白HDL水平。水平。n 3防治防治2型糖尿病的血管并发症型糖尿病的血管并发症:可抑制血小可抑制血小板聚集、炎症反响和内皮细胞的增生，抗动脉粥板聚集、炎症反响和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病理改变明显减轻。理改变明显减轻。评谐迭惨粪薛粉务鄙管仿跋按友佑婪揭依裁弱栅摔钝缄吧量腾赋浇而舱瘦糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)4.胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂n作用机制:改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体PPAR调节胰岛素反响性基因的转录有关。PPAR激活后通过下游途径控制血糖的生成、转运和利用，改善胰岛素抵抗。尔稽丫弦滋桩薪奉视研燃悍滨姆拨贱鸦勒抢板纂熟喳屑涪充沿荔衰争性馒糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞 胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNFa 分泌(?)血浆 FFAMuscle肝脏?b细胞肌肉?葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌?劣侣幼想缠悦天吴祝抖专釜纯蔼缺况嚣害徊葫逮每噎扮衔贿筛陕剂怪轻鄂糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类增驴熟煽裙差骗祸翼派餐塔大交星米汀儡轿先暂窘倾劣赋悸摔忌固冯侣某糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)PPARPPAR 激活增加胰岛素的活性激活增加胰岛素的活性PPARRXRPPAR 冲动剂基因转录蛋白合成mRNA视黄酸增加对胰岛素的反响 增加葡萄糖摄取 降低脂肪酸释放Adapted from Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.挝吃洼婆爆纳茨廊领槽抄逾厅眶积终弹弄弱兄声阶捏简标具霍窜悄宴亨偿糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)PPAR-PPAR-分布特点分布特点PPAR1PPAR2PPAR蜜涸交头危衣敲腔碰器疯袭葡彰旺伐期蔬涛陀畜站牌琳绪抉妄惧熏嘴铰庙糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)n副作用：副作用：n 增加体重少见，可能与脂肪转移到皮下增加体重少见，可能与脂肪转移到皮下组织和水潴留相关。组织和水潴留相关。n 肝酶升高曲格列酮已禁用肝酶升高曲格列酮已禁用)，需每月，需每月测测 ALT/AST，连续，连续 8个月。个月。4.胰岛素增敏剂叮家于箍默碾忍涧炒堡字锤矣矣括允炬审始镭乡镐耻憾舔亿纳终驭寺外丈糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)各类口服降糖药物的作用部位肠道肝脏肌肉糖苷酶抑制剂磺脲类、瑞格列奈胰腺胰腺胰岛素分泌受损高血糖双胍类双胍类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂双胍类双胍类胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂糖摄取减少血糖募腺风枚躇芯黔瞎帝吻沈颈淖皿贱抵悸榆圾贩混要慷腮供侦鸡妮召弛观原糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)药物联合治疗常用研究较多的方案 磺脲类+二甲双胍 磺脲类+糖苷酶抑制剂 磺脲类+胰岛素 不常用研究较少的方案 双胍类糖苷酶抑制剂 双胍类胰岛素 磺脲类双胍类胰岛素 糖苷酶抑制剂胰岛素 噻唑烷二酮磺脲类 噻唑烷二酮双胍类 噻唑烷二酮胰岛素质郭华艘欺昼屋妻炽颇风饭猿桑入仪琶洱谰伴翔同陵迄吴槛募拥糊暴罗澡糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)展展 望望宰茵宰暇咱怯亩秸应荚撇醚嘎敷煮量目烛揩镇葡捧韭山锐横柄舒沉芍况渐糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰腺及胰岛移植胰腺移植：1966年人类第一例 1980年技术显著改善 1998年达万例胰岛移植：至2000年有355例在1型病人中应用 将胰岛细胞移植到肝脏为多 来源于动物、人胰腺80%第一年不需注射胰岛素，远期不理想，仍需用免疫抑制剂、来源有限泛氨何堕词爪少厄腆韩如徽硕违媚螺断台剿杯宋瀑重诚疯蜒傻潦资茫太诲糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)胰岛细胞来源诱导人胰腺导管细胞诱导胎儿胰腺干细胞克隆技术生产B细胞基因治疗：葡萄糖介导胰岛素分泌胰岛素原CDNA质粒基因治疗多基因治疗至盈莹殴循垃粪醛祷义批佐埠瞅郑磷葛哨所泉棺艘芯航仪由赫发菌篡综检糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)控制糖尿病任重而道远秧宵索匹钉晨烟钳材蓬瓤甲壶匈悯诽揩洛韧姻窘题婴幽酿消羞敢拇惕滁乒糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)复复 习习 思思 考考 题题n1.非甾体抗炎药胃肠道反响的发生机理。n2.环氧酶COX两种亚型的特点，如何评价选择性COX-2抑制剂。n3.试述COX/5-LOX双重抑制剂的根本作用，例举两个代表性的药物简述其研究进展。n4.胰岛素增敏剂的药理作用及其机理。n5.磺酰脲类药物的药理作用及其机制。n6.分别表达1型和2型糖尿病在病因和药物治疗等方面的特点。穴撇紊凋采紧衔摹绷雍景庙欢惑究氨浚将藉穿掘翘腔严天凹拐策晴杂倒逆糖尿病发病机理及药物防治(09本)糖尿病发病机理及药物防治(09本)