肿瘤生物学及基因治疗ppt课件

肿瘤生物及基因治疗肿瘤生物学及基因治疗肿瘤生物学及基因治疗1 1肿瘤生物及基因治疗肿瘤生物学及基因治疗1概述 近年来肿瘤的治疗已取得长足的进展，手术、放疗和化疗已构成肿瘤治疗的三大模式。这些治疗方法着眼于直接杀伤肿瘤细胞，常难以彻底消灭肿瘤细胞，又易损伤正常组织，特别是损伤机体抗肿瘤防御中占重要地位的免疫系统，尤其影响细胞免疫。而以免疫治疗为基础发展而来的生物治疗日益显示出良好的应用前景，成为肿瘤治疗的第四模式。肿瘤生物学及基因治疗2概述 近年来肿瘤的治疗已取得长足的进展，肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制或消除肿瘤生长的治疗方法，其特征表现为不仅通过基因重组获得大量生物制剂，而且其生物学效应包括免疫、神经和内分泌整个调节系统。肿瘤生物学及基因治疗3肿瘤的生物治疗是指通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节抗肿瘤机制包括：1.增强宿主的防御机制效应，降低荷瘤宿主的免疫抑制，以提高对癌瘤的免疫应答能力2.给予天然的或基因重组的生物活性物质，以增强宿主的防御机制3.修饰肿瘤细胞诱导强烈的宿主反应4.促进肿瘤细胞的分化、成熟，使之正常化5.减轻放疗、化疗的不良反应，增强宿主的耐受性。肿瘤生物学及基因治疗4抗肿瘤机制包括：1.增强宿主的防御机制效应，降低荷瘤宿主的免 肿瘤生物反应调节剂范畴包括：肿瘤生物反应调节剂范畴包括：1.1.细胞因子、细胞因子、2.2.抗肿瘤各类细胞抗肿瘤各类细胞 3.3.造血干细胞造血干细胞 4.4.抗体抗体 5.5.基因治疗基因治疗 6.6.肿瘤疫苗肿瘤疫苗 7.7.抗血管生成类抗血管生成类 8.8.细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂 9.9.酶制剂及酶抑制剂酶制剂及酶抑制剂 10.10.某些菌类及其有效成分（如：卡介苗、短小棒状杆菌）某些菌类及其有效成分（如：卡介苗、短小棒状杆菌）11.11.植物药包括中药的有效成分（如：香菇多糖、黄芪多糖）植物药包括中药的有效成分（如：香菇多糖、黄芪多糖）12.12.有机酸及小分子合成物（如：左旋咪唑）有机酸及小分子合成物（如：左旋咪唑）13.13.其他。其他。肿瘤生物学及基因治疗5 肿瘤生物反应调节剂范畴包括：肿瘤生物学及基因治疗5各类生物治疗的概况 一、细胞因子一、细胞因子 1.1.干扰素干扰素 多个研究表明，多个研究表明，IFNIFN一旦与细胞膜结合，就会在细胞间产一旦与细胞膜结合，就会在细胞间产生一系列复杂的变化，包括对某些酶的诱导作用可增强巨噬生一系列复杂的变化，包括对某些酶的诱导作用可增强巨噬细胞的吞噬活性，同时增强淋巴细胞对靶细胞的毒性，所有细胞的吞噬活性，同时增强淋巴细胞对靶细胞的毒性，所有这些活性均可导致这些活性均可导致IFNIFN发挥其临床功效。发挥其临床功效。在临床上可治疗慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨在临床上可治疗慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、类癌等髓瘤、恶性黑色素瘤、肾癌、类癌等 肿瘤生物学及基因治疗6各类生物治疗的概况 一、细胞因子肿瘤生物学及基因治疗6 2.2.白介素白介素 IL-2IL-2在在T T细胞的生长成熟中起关键作用，包括诱导抗原细胞的生长成熟中起关键作用，包括诱导抗原刺激刺激T T细胞增值，增强细胞增值，增强MHCMHC限制性抗原特异性限制性抗原特异性T T细胞的细胞毒细胞的细胞毒作用，促进作用，促进B B淋巴细胞的增值和分化，诱导大颗粒淋巴细胞、淋巴细胞的增值和分化，诱导大颗粒淋巴细胞、NKNK细胞的细胞的MHCMHC非限制性非限制性LAKLAK活性，促进巨噬细胞分泌活性，促进巨噬细胞分泌TNFTNF，及对其他细胞因子的诱导作用。及对其他细胞因子的诱导作用。可治疗肾癌、黑色素瘤及恶性胸腔积液等。可治疗肾癌、黑色素瘤及恶性胸腔积液等。肿瘤生物学及基因治疗7 2.白介素 肿瘤生物学及基因治疗7 3.3.造血生长因子造血生长因子 G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF、EPOEPO等。等。粒细胞集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子（G-CSF G-CSF，Granulocyte-colony Granulocyte-colony stimulation factorstimulation factor）可加速成熟中性粒细胞的生成，并促进）可加速成熟中性粒细胞的生成，并促进其从骨髓向外周血释放，增强其功能，游走能力和吞噬杀菌其从骨髓向外周血释放，增强其功能，游走能力和吞噬杀菌能力。能力。促红细胞生成素（促红细胞生成素（EPOEPO，ErythropoietinErythropoietin）直接作用红细）直接作用红细胞的祖细胞，促进红细胞生成。胞的祖细胞，促进红细胞生成。肿瘤生物学及基因治疗8 3.造血生长因子 G-CSF、GM-CSF4.4.肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 TNFTNF在体内引起肿瘤坏死，使肿瘤体积缩小甚至消失。在体内引起肿瘤坏死，使肿瘤体积缩小甚至消失。其对毛细血管内皮细胞有直接细胞毒作用。还能增加血管内其对毛细血管内皮细胞有直接细胞毒作用。还能增加血管内皮表面皮表面MHC-IMHC-I类抗原表达并能增强类抗原表达并能增强NKNK细胞及巨噬细胞的细胞细胞及巨噬细胞的细胞毒作用，诱导毒作用，诱导IL-2IL-2的合成和的合成和FcFc受体、受体、IaIa抗原的表达。但目前抗原的表达。但目前我国尚无正式批准上市的制剂。我国尚无正式批准上市的制剂。肿瘤生物学及基因治疗94.肿瘤坏死因子肿瘤生物学及基因治疗9二、单克隆抗体二、单克隆抗体 1.Herceptin1.Herceptin（赫赛汀）：为人源化的嵌合单抗，靶目（赫赛汀）：为人源化的嵌合单抗，靶目标是癌基因在细胞膜上的表达产物标是癌基因在细胞膜上的表达产物HER-2HER-2蛋白，约三分之蛋白，约三分之一的乳腺癌病人都有过表达。现赫赛汀一的乳腺癌病人都有过表达。现赫赛汀+化疗为化疗为HER-2HER-2高高表达的乳腺癌标准治疗方案。表达的乳腺癌标准治疗方案。2.Rituximab2.Rituximab（美罗华）：是由（美罗华）：是由IgG1 KappaIgG1 Kappa抗体与鼠抗体与鼠的抗的抗CD20CD20抗体可变区相结合的，可识别带有抗体可变区相结合的，可识别带有CD20CD20细胞标细胞标记的恶性记的恶性B B细胞和正常细胞和正常B B细胞，但对其他正常细胞无作用。细胞，但对其他正常细胞无作用。作用机制：作用机制：可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用（ADCCADCC）诱导补体介导的溶细胞作用（诱导补体介导的溶细胞作用（CDCCDC）诱导诱导程序化细胞死亡即凋亡程序化细胞死亡即凋亡使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏使化疗耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。感化。R-CHOPR-CHOP方案现为方案现为CD20CD20表达阳性表达阳性B B细胞淋巴瘤标准细胞淋巴瘤标准化疗方案。化疗方案。肿瘤生物学及基因治疗10二、单克隆抗体肿瘤生物学及基因治疗10三、信号转导抑制剂三、信号转导抑制剂 表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFR）是一种糖蛋白的跨膜）是一种糖蛋白的跨膜受体、是酪氨酸激酶生长因子受体家族又一成员，受体、是酪氨酸激酶生长因子受体家族又一成员，也叫也叫HER-1HER-1。该家族有。该家族有4 4个受体，分别为个受体，分别为HER-1HER-1，HER-2HER-2，HER-3HER-3和和HER-4HER-4。胞外部分能够与多种生长。胞外部分能够与多种生长因子结合，胞内部分具有酪氨酸激酶活性，激活后因子结合，胞内部分具有酪氨酸激酶活性，激活后能够将下游靶蛋白磷酸化，从而将配体的信号传导能够将下游靶蛋白磷酸化，从而将配体的信号传导至胞内，引发与细胞生长、繁殖、凋亡、分化相关至胞内，引发与细胞生长、繁殖、凋亡、分化相关的一系列变化。的一系列变化。体外实验表明：阻断体外实验表明：阻断EGFREGFR通路既能抑制肿瘤细通路既能抑制肿瘤细胞在化、放疗后的损伤修复能力，又能抑制肿瘤内胞在化、放疗后的损伤修复能力，又能抑制肿瘤内部新生血管生成，促进凋亡、抗分化增值和抗细胞部新生血管生成，促进凋亡、抗分化增值和抗细胞迁移等方面而实现抑制肿瘤生长的目的。迁移等方面而实现抑制肿瘤生长的目的。肿瘤生物学及基因治疗11三、信号转导抑制剂肿瘤生物学及基因治疗11 NSCLC NSCLC 的化疗已进入一的化疗已进入一个平台期，无论是增加药个平台期，无论是增加药物的剂量和改变用药的方物的剂量和改变用药的方法，都没有提高治疗的有法，都没有提高治疗的有效率和患者的生存期。近效率和患者的生存期。近年治疗年治疗NSCLCNSCLC的热点转为的热点转为靶向治疗。靶向治疗。uu小分子酪氨酸激酶抑小分子酪氨酸激酶抑 制剂（制剂（TKITKI）：吉非）：吉非 替尼，厄洛替尼等。替尼，厄洛替尼等。不能增强化疗疗效。不能增强化疗疗效。uu单克隆抗体：贝伐单单克隆抗体：贝伐单抗，西妥昔单抗和抗抗，西妥昔单抗和抗 血管生长等，与化疗血管生长等，与化疗 联合可增强疗效。联合可增强疗效。肿瘤生物学及基因治疗12 小分子酪氨酸激酶抑肿瘤生物学及基因治疗12 吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼 （gefitinibgefitinib，IressaIressa，易瑞沙），易瑞沙）作为治疗作为治疗NSCLCNSCLC的疗效在东方人种是公认的，的疗效在东方人种是公认的，是标准二线治疗药物。是标准二线治疗药物。20062006年的年的ASCOASCO会议上台湾会议上台湾学者报道了吉非替尼学者报道了吉非替尼250mg/d250mg/d一线治疗一线治疗4444例例NSCLCNSCLC患者的研究，总有效率（患者的研究，总有效率（ORRORR）为）为54.5%54.5%，疾病控制率（，疾病控制率（diseases control ratediseases control rate，DCRDCR）为）为75%75%，中位疾病进展时间（，中位疾病进展时间（TTPTTP）是）是6.36.3个月。对个月。对于东方人群、腺癌、耐受性差、老年及于东方人群、腺癌、耐受性差、老年及PSPS2 2的患的患者，吉非替尼可作为一线治疗选择者，吉非替尼可作为一线治疗选择 。肿瘤生物学及基因治疗13 吉非替尼肿瘤生物学及基因治疗13 INTERESTINTEREST是第一个是第一个EGFR-TKIEGFR-TKI与标准二线化疗与标准二线化疗（多西他赛）的直接比较的随机、开放机国际多（多西他赛）的直接比较的随机、开放机国际多中心的中心的期临床研究，结果吉非替尼与多西他赛期临床研究，结果吉非替尼与多西他赛中位生存时间（中位生存时间（MSTMST）分别是）分别是7.67.6和和8.08.0个月，个月，1 1年年生存率分别为生存率分别为32%32%和和34%34%。亚组分析发现，吉非。亚组分析发现，吉非替尼对女性、腺癌和不吸烟患者疗效更好。替尼对女性、腺癌和不吸烟患者疗效更好。多个研究证明，表皮生长因子受体（多个研究证明，表皮生长因子受体（EGFREGFR）的突变（的突变（DEL,L858RDEL,L858R）预示吉非替尼治疗）预示吉非替尼治疗NSCLCNSCLC疗疗效指标有高缓解率和生存率，而在效指标有高缓解率和生存率，而在EGFREGFR的突变中，的突变中，并非所有的突变都有同样的预示效果。并非所有的突变都有同样的预示效果。HirschHirsch等研等研究发现，外显子究发现，外显子1919（n=11n=11）突变患者的有效率）突变患者的有效率（RRRR）、）、TTPTTP机机OSOS（分别为（分别为67%67%、1515个月和个月和2626个个月）均明显高于外显子月）均明显高于外显子2121（n=31n=31）突变患者）突变患者（分别为（分别为20%20%、2 2个月和个月和1010个月），说明外显子个月），说明外显子1919比比2121的突变更能预示吉非替尼治疗后的缓解和生存。的突变更能预示吉非替尼治疗后的缓解和生存。肿瘤生物学及基因治疗14 INTEREST是第一个EGFR-TKI与标准二厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼 厄洛替尼现是标准二线或三线药物。厄洛替尼现是标准二线或三线药物。20092009年年NCCNNCCN之指南推荐伴有之指南推荐伴有EGFREGFR突变、突变、基因扩基因扩增或不吸烟的患者可考虑一线化疗加增或不吸烟的患者可考虑一线化疗加/不加厄洛替尼。不加厄洛替尼。AkerleyAkerley等报道了厄洛替尼作为一线方案治疗晚期等报道了厄洛替尼作为一线方案治疗晚期 NSCLCNSCLC的疗效及毒性的疗效及毒性 。证证明明总总体上体上疗疗效和化效和化疗疗相似，相似，但毒性更低，吉非替尼主要的毒性但毒性更低，吉非替尼主要的毒性为为皮疹，并且皮皮疹，并且皮疹可以疹可以预预示厄洛替尼有效性的持示厄洛替尼有效性的持续时间续时间。肿瘤生物学及基因治疗15厄洛替尼 厄洛替尼现是标准二线或三线药物。肿瘤生物学及 TRUST为既往至少一次标准方案放化疗后疾病进展和不适进行放化疗的晚期NSCLC患者提供厄洛替尼（特罗凯）治疗，研究证实特罗凯对全球晚期 NSCLC二线治疗的OR为13%；非鳞癌、不吸烟患者达到更高DCR（女性为80%，男性为75%），不论何种临床特征的患者临床获益率为50%，吸烟、鳞癌患者用特罗凯治疗同样可获益。2009年NCCN指南推荐伴有EGFR突变、基因扩增或不吸烟的患者可考虑一线化疗加/不加厄洛替尼。肿瘤生物学及基因治疗16 TRUST为既往至少一次标准方案放化疗后西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗（爱比妥，爱比妥，爱比妥，爱比妥，C225C225）是一种特异性结合是一种特异性结合ERGFERGF的单克隆抗体，特的单克隆抗体，特异性针对异性针对EGFREGFR的的IgG1,IgG1,与与ERGFERGF细胞外部分结合细胞外部分结合后，可阻断该受体介导的信号传导通路，同时还后，可阻断该受体介导的信号传导通路，同时还会引起会引起ERGFERGF内吞与降解，并诱导抗体依赖细胞内吞与降解，并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用介导的细胞毒作用(ADCC),(ADCC),杀伤表达杀伤表达ERGFERGF的肿瘤的肿瘤细胞。细胞。西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期西妥昔单抗联合化疗一线治疗晚期NSCLCNSCLC的的IIIIII期随即对照研究（期随即对照研究（FLEXFLEX）显示，）显示，NPNP方案加西方案加西妥昔单抗（首剂量妥昔单抗（首剂量400mg/m2400mg/m2，继以每周，继以每周250mg/m2250mg/m2），与单纯），与单纯NPNP方案化疗相比，可显著方案化疗相比，可显著延长患者总延长患者总OSOS，这也是，这也是第一项证实抗第一项证实抗ERGFERGF靶向靶向治疗联合一线化疗可延长含各病理类型治疗联合一线化疗可延长含各病理类型NSCLCNSCLC患患者者OSOS的临床研究。的临床研究。肿瘤生物学及基因治疗17肿瘤生物学及基因治疗17 亚组分析结果显示，亚组分析结果显示，56%56%的患者在最初的患者在最初3 3周内出周内出现痤疮样皮疹，中位现痤疮样皮疹，中位OSOS长达长达15.015.0个月，与无早个月，与无早发皮疹者的发皮疹者的8.88.8个月相比，差异有统计学意义，个月相比，差异有统计学意义，P0.001P0.001，HR=0.631HR=0.631。提示。提示早发皮疹可能是西早发皮疹可能是西妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。妥昔单抗治疗相关生存益处的独立预测因子。肿瘤生物学及基因治疗18 亚组分析结果显示，56%的患者在最初3周内出现痤疮样皮 贝伐单抗（贝伐单抗（rhuMAb VEGF）贝伐单抗是一种重组人源化抗VEGF单克隆抗体，其抑制瘤细胞株生长，且与化疗药物具有协同作用。2006年ASCO会议报道的ECOG 4599研究为紫杉醇+卡铂方案联合贝伐单抗，可较单纯化疗延长生存期2个月（12.3个月 vs 10.3月)。NCCN指南推荐符合贝伐单抗治疗者可联合化疗用于晚期NSCLC一线治疗，其符合标准包括无脑转移、非鳞癌、既往无咯血史及目前并未合并抗凝治疗。肿瘤生物学及基因治疗19 贝伐单抗（rhuMAb VEGF）肿瘤生物学及基因治疗1抗血管生成类抗血管生成类 重组人血管内皮抑制素重组人血管内皮抑制素（recombinant human recombinant human endostatinendostatin；商品名：；商品名：恩度恩度）为血管生长抑制剂，通过为血管生长抑制剂，通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的形抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的形成成,从而达到抑制肿瘤的增值或转移的目的。从而达到抑制肿瘤的增值或转移的目的。2003-04-062003-04-06由中国医学科学院肿瘤医院牵头组织进行由中国医学科学院肿瘤医院牵头组织进行了了YH-16YH-16联合联合NPNP治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC临床研究临床研究,表明表明YH-16+NPYH-16+NP能能显著提高总显著提高总RRRR、CBRCBR、TTPTTP和生活质量和生活质量(quality of life,QOL)(quality of life,QOL)。YH-16YH-16与与NPNP联合具有协同作用，且不明显增加化疗的不良反联合具有协同作用，且不明显增加化疗的不良反应，但对既往有心脏疾患的患者使用应，但对既往有心脏疾患的患者使用YH-16YH-16要慎重。要慎重。肿瘤生物学及基因治疗20抗血管生成类 肿瘤生物学及基因治疗20四、分子靶向性药物四、分子靶向性药物 甲磺酸伊马替尼（甲磺酸伊马替尼（STI571STI571、glivecglivec、格列卫）是、格列卫）是靶向治疗最成功的范例，是靶向治疗最成功的范例，是Bcr-AblBcr-Abl酪氨酸激酶的选酪氨酸激酶的选择性抑制剂，能够与择性抑制剂，能够与AblAbl激酶上的激酶上的ATPATP结合位点相互结合位点相互作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。作用，从而阻止下游蛋白的磷酸化。Bcr-AblBcr-Abl已被证明是造成白血病的癌基因，可以引已被证明是造成白血病的癌基因，可以引发发CMLCML，使用格列卫所获近期缓解率，使用格列卫所获近期缓解率60%60%，其中，其中CR40%CR40%，预计，预计1818个月的无进展生存率（个月的无进展生存率（PFSPFS）和生）和生存率分别存率分别89%89%和和95%95%。在治疗胃肠道间质瘤（在治疗胃肠道间质瘤（GISTGIST）效果显著。）效果显著。Demetri GDDemetri GD等在一多中心研究中报告：等在一多中心研究中报告：140140例病人例病人中中PR53.7%PR53.7%，SD27.9%SD27.9%，共有，共有81.6%81.6%的病人临床受的病人临床受益，益，88%88%的病人已存活一年以上。的病人已存活一年以上。肿瘤生物学及基因治疗21四、分子靶向性药物肿瘤生物学及基因治疗21结语 进入进入2121世纪后的抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展世纪后的抗肿瘤药物研发战略是在继续深入发展细胞毒性药物的基础上，同时逐渐引入分子靶向药物的开发。细胞毒性药物的基础上，同时逐渐引入分子靶向药物的开发。迄今为止，许多分子靶向药物已经在临床起了极其主要的作迄今为止，许多分子靶向药物已经在临床起了极其主要的作用。有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤界公认的标用。有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤界公认的标准治疗方案和规范。目前，肿瘤的药物治疗正处于从单纯细准治疗方案和规范。目前，肿瘤的药物治疗正处于从单纯细胞毒性攻击到分子靶向性调节的过渡时期，应是前途无量。胞毒性攻击到分子靶向性调节的过渡时期，应是前途无量。为达到这一目的，我们需要更多地了解靶向药物及其为达到这一目的，我们需要更多地了解靶向药物及其治疗的分子生物学基础；了解大多数实体肿瘤都有多靶点、治疗的分子生物学基础；了解大多数实体肿瘤都有多靶点、多环节调控过程的特点；了解目前的转化性研究还远远未能多环节调控过程的特点；了解目前的转化性研究还远远未能解释所发生的一切临床现象；了解各个民族、性别，各种环解释所发生的一切临床现象；了解各个民族、性别，各种环境、条件都可能对治疗有不同的反应，等等。境、条件都可能对治疗有不同的反应，等等。肿瘤生物学及基因治疗22结语 进入21世纪后的抗肿瘤药物研发战略是 希望不久的将来，随着对人类基因组学中功能性基因组希望不久的将来，随着对人类基因组学中功能性基因组和支配肿瘤的基因组的深入了解并结合高新技术如高通量药和支配肿瘤的基因组的深入了解并结合高新技术如高通量药物筛选等手段的有效应用，肿瘤的治疗必将跨入一个全新的物筛选等手段的有效应用，肿瘤的治疗必将跨入一个全新的时代。时代。肿瘤生物学及基因治疗23 希望不久的将来，随着对人类基因组学中功能性基