肿瘤分子靶向治疗课件

肿瘤分子靶向治瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗肿瘤分子靶向治疗分子靶向治疗通过阻断肿瘤生长、肿瘤血管生成和转移通路上的一些因子，从而干扰肿瘤细胞的恶变以及肿瘤生长过程。常用药物分类：单克隆抗体（）酪氨酸激酶抑制剂（）其它：蛋白酶体抑制剂、抑制剂等2分子靶向治疗通过阻断肿瘤生长、肿瘤血管生成和转移通路上的一些单克隆抗体（）西妥昔单抗（，爱必妥）曲妥珠单抗（，赫赛汀）利妥昔单抗（，美罗华）贝伐单抗（，）3单克隆抗体（）西妥昔单抗（，爱必妥）3Extracellular DomainTransmembrane DomainIntracellular Domain:Tyrosine Kinase Domain:F,.N J.2008;358:1160-1174.4Extracellular DomainTransmembr EGFRHER2HER3HER4:F,.N J.2008;358:1160-1174.5 EGFRHER2HER3HER4:5 EGFTGF-cellulinHB-EGFEpiregulinAmphiregulinEGFRHER2HER3HER4NRGs-cellulinHB-EGFNRGs:F,.N J.2008;358:1160-1174.6 EGFTGF-cellulinHB-EGFShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKT1 :F,.N J.2008;358:1160-1174.7ShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKProliferationApoptosis ResistanceTranscription 8 MetastasisAngiogenesisShcPI3KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1 8ProliferationApoptosis Resista西妥昔单抗(爱必妥)爱必妥爱必妥 是靶向的嵌合性是靶向的嵌合性1 单克隆抗单克隆抗体体 爱必妥爱必妥及及 结合，阻断信号传导，抑结合，阻断信号传导，抑制细胞增殖、转移、血管生成以及促制细胞增殖、转移、血管生成以及促进细胞凋亡进细胞凋亡爱必妥能引发抗体依赖细胞介导的细爱必妥能引发抗体依赖细胞介导的细胞毒作用胞毒作用()9西妥昔单抗(爱必妥)爱必妥 是靶向的嵌合性1 单克隆抗体西妥昔单抗（爱必妥）临床应用：转移性结直肠癌 头颈部鳞癌 晚期非小细胞肺癌用法用量：本品每周给药一次，初始剂量为4002，以后每周给药剂量为250 2。毒副反应：过敏反应、皮疹等。10西妥昔单抗（爱必妥）临床应用：转移性结直肠癌10西妥昔单抗联合伊立替康用于表达阳性的一线治疗的期临床研究(研究).I,J,A,T,D G,R,J,E 3555 L911西妥昔单抗联合伊立替康用于表达阳性的一线治疗的期临床研究 研究 治疗方案治疗方案:180 2 14 5 400 2 46 2400 2+:400 2 250 2样本量样本量:1221 例例+未经治疗未经治疗 R12 研究 治疗方案:+未经治疗R12:疗效总结疗效总结人群人群野生型野生型 例数例数599599176172(%)39474359P值值0.00380.0025()8.08.98.79.90.850.68P值0.0480.01713:疗效总结人群野生型 例数599599176172(%皮肤反应 80%以上的患者可能出现皮肤反应，主要表现为痤疮样皮疹，其中约15症状严重。皮疹多于治疗的前3周内出现，在停药后能自行消退且不留疤痕。痤疮样皮疹常出现在脸部、上胸部和背部。皮疹的发生频率呈剂量依赖性。14皮肤反应 80%以上的患者可能出现皮肤反应，主要表利妥昔单抗（美罗华）药理作用：利妥昔单抗是一种鼠人嵌合的单克隆抗体，能够及B淋巴细胞上的20抗原特异性结合并引起B细胞溶解的免疫反应。适应症：20（+）的B细胞性非霍奇金淋巴瘤。推荐剂量：375 2。注意事项：过敏反应、感染（尤其是肺部感染和肝炎病毒复制）15利妥昔单抗（美罗华）药理作用：利妥昔单抗是一种鼠人嵌合的单克 x 8q3w x 8RANDOMISED20+6080 未接受过治疗未接受过治疗 (98.5):16 x 8 x 8R20+(98.5)(98.5):750 50 1.4 40 x 5 3 8 375 B,.N J 2002;346:23543 P,.J 2005 23:411726 17 (98.5):7503 (98.5):+=76%+=63%806040200(202)(197)(%)0.005 B,.N J 2002;346:2354218 (98.5):+=76%+(98.5):5 1008060402000 1 2 3 4 56 70.00002 (%)47%29%P,.J 2005 23:41172619 (98.5):5 1000 1 (98.5):5 10080604020001234567 (%)54%30%p0.00001 P,.J 2005 23:41172620 (98.5):5 1000 1 2 3 4 (98.5):5 p0.007 58%45%01 23 4 56 7100806040200 (%)P,.J 2005 23:41172621 (98.5):5 p0.007 58%45曲妥珠单抗（赫赛汀）作用机制：抗2受体的单克隆抗体。适应症：2过表达的乳腺癌用法用量：首剂42，以后22，每周一次。或首剂82，以后62，每3周一次。注意事项：心脏毒性、2检测22曲妥珠单抗（赫赛汀）作用机制：抗2受体的单克隆抗体。22曲妥珠单抗联合化疗期临床研究方案设计：开放、多中心随机对照临床研究入选标准：2阳性；N469未用过用过 D .N J 2001;344:783-9223曲妥珠单抗联合化疗期临床研究方案设计：开放、多中心随机对照曲妥珠单抗联合化疗疗效总结（n143）（n138）（n92）P（n96）（n235）（n234）7.8*6.16.9*3.07.4*4.656*4241*1750*3226.821.422.118.425.1*20.3*P0.0524曲妥珠单抗联合化疗疗效总结P7.8*6.16.9*3.07.2（+）早期乳癌辅助化疗4H1414T4H16 1252（+）早期乳癌辅助化疗4H125贝伐单抗（癌思停，)作用机制：重组的人类单克隆1抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。用法用量：推荐剂量为5，每2周静脉输注1次。在术后28天以后使用，且伤口完全愈合。临床应用：转移性结直肠癌（联合5）转移性乳腺癌（联合紫杉醇）晚期、非鳞、无脑转移的非小细胞肺癌 最严重的不良反应：胃肠穿孔/伤口并发症，出血，高血压危象，肾病综合症，充血性心力衰竭。26贝伐单抗（癌思停，)作用机制：重组的人类单克隆1抗体，通过抑抗体类输注注意事项 抗组胺药+糖皮质激素能降低输液反应的发生率和严重程度。控制静脉滴速。输注前、后1小时，必须严密监测患者的各项生命体征。27抗体类输注注意事项 抗组胺药+糖皮质激素能降低输液反应的发生酪氨酸激酶抑制剂（）吉非替尼（，易瑞沙）厄罗替尼（，特罗凯）伊马替尼（，格列卫）舒尼替尼（，索坦）索拉非尼（，多吉美）拉帕替尼（，）28酪氨酸激酶抑制剂（）吉非替尼（，易瑞沙）28 33 ErlotiniErlotinib bLapatinibLapatinibGefitinibGefitinibVandetanibVandetanibSunitinibSorafenibDasatinibNilotinibNilotinibImatiniImatinib bAxitinibMotesaniMotesanib b29 33 ErlotinibLapatinibGefit吉非替尼和厄罗替尼作用机制：酪氨酸激酶抑制剂适应症：局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线治疗。疗效预测：突变、皮疹？不良反应：腹泻、皮疹。30吉非替尼和厄罗替尼作用机制：酪氨酸激酶抑制剂30伊马替尼（格列卫）作用机制：抑制 、受体的酪氨酸激酶。适应症：慢性髓性白血病()不能切除和/或转移性疗效预测：外显子11突变耐药的选择：舒尼替尼常见不良反应：恶心、呕吐、腹泻、皮疹、水肿、色素减退、肌痛及肌痉挛等31伊马替尼（格列卫）作用机制：抑制 、受体的酪氨酸舒尼替尼（）多靶点酪氨酸激酶抑制剂：、和 3 适应症：伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠 道间质瘤()。不能手术的晚期肾细胞癌()。32舒尼替尼（）多靶点酪氨酸激酶抑制剂：32 ,(N=750)50 4,2(n=375):9 3 (n=375):(),.N J.2007;356:115-124.33 ,50 4,2(n=(=0.42;P .001):11 (95%:10-12):5 (95%:4-6)(=0.808;P 0.0362):26.4 (95%:23.0-32.9):20.0 (95%:17.8-26.9),.N J.2007;356:115-124.:34 ,.N J.2007;356:115 (n=375)(n=375)335327*316 00 316 ,n(%)48 49 2145,.N J.2007;356:115-124.*P0.00000135 (n=375)(n=375)3353舒尼替尼主要毒副反应疲乏心脏毒性高血压甲状腺功能低下手足综合症出血胃肠道反应：食欲减退，恶心、呕吐，腹痛、腹泻，便秘等36舒尼替尼主要毒副反应疲乏36索拉非尼（）多靶点酪氨酸激酶抑制剂：激酶、2、3、3和。适应症：不能手术的晚期肾细胞癌。不能手术或远处转移的原发性肝癌。37索拉非尼（）多靶点酪氨酸激酶抑制剂：37 (=.04)(=.01),0-1 (N=903):()400 (n=451)(n=452)B,.N J.2007;356:125-134.38 ,:()400 B：(n=451)(n=452)p6m3m 0.0184%55%0.001 B,.N J.2007;356:125-134.39：p6m3m 0.0184%55%0.001 B,.:,:(),.2007.1.;,2,(N=602)400 ,(n=299)2 ,(n=303)40 :,.2007.1.：,.2007.1.*,.(n=299)(n=303)P10.7m7.9m0.00065.5m2.8m0.00007 43%32%41：,.2007.1.*,.(n=毒副反应和注意事项常见不良反应：皮疹、腹泻、脱发、手足皮肤反应 其它：疲乏、疼痛、出血和高血压。服药开始周内每周检测一次血压。增加患者出血的风险，可能引起骨髓抑制（如中性粒细胞减少和血小板减少），在服用索拉非尼期间，不宜进行肌肉注射。42毒副反应和注意事项常见不良反应：皮疹、腹泻、脱发、手足皮肤反拉帕替尼（）作用机制：可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制(1)和2(2)的位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活。适应症：曲妥珠单抗耐药的局部晚期和转移性乳腺癌。（联合希罗达）特点：可以透过血脑屏障。毒副反应：腹泻、皮疹。43拉帕替尼（）作用机制：可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制(1入组条件：2（+）；既往接受过蒽环、紫杉及赫赛汀治疗的复发转移性乳癌。分组：X 2500 d1-14 L 1250 d1-21 ：X 2500 d1-14 研究终点：，44入组条件：2（+）；既往接受过蒽环、紫杉及赫赛汀治疗的复发转N160N161P8.4m4.4m0.00136.9w17.9w0.00145P8.4m4.4m0.00136.9w17.9w0.00分子靶向治疗前景个体化治疗 同病异治，异病同治综合治疗 手术治疗 放疗 化疗 靶向治疗46分子靶向治疗前景个体化治疗46 谢谢47 谢谢47谢谢谢谢