肾上腺素能受体作用药课件

肾上腺素能受体作用药肾上腺素能受体作用药肾上腺素能受体作用药肾上腺素能受体作用药神经系统组成 胆碱能药物胆碱能药物肾上腺素能药物肾上腺素能药物镇痛药镇痛药中枢抑制药中枢抑制药中枢兴奋药中枢兴奋药全身麻醉药全身麻醉药局部麻醉药局部麻醉药2020/11/142神经系统组成 镇痛药局部麻醉药2020/11/142传出神经分类图示传出神经分类图示中枢神经系统外周神经系统组织神经节神经节平滑肌心肌腺体骨骼肌NAAch胆碱能 神经 去甲肾上腺素能神经 乙酰胆碱(Ach)去甲肾上腺素(NA)实线()：虚线 节前纤维()：节后纤维植物神经交感神经副交感神经运动神经(自主神经）传出神经2020/11/143传出神经分类图示中枢神经系统外周神经系统组织神经节神经节平滑传出神经系统 传出神经系统药传出神经系统药物的作用环节物的作用环节交感神经交感神经副交感神经副交感神经（植物神经）（植物神经）中枢神经系统中枢神经系统2020/11/144传出神经系统 交感神经副交感神经（植物神经）中枢神经系统20肾上腺素能受体分类n受体：1、2n受体：1、2、32020/11/145肾上腺素能受体分类a受体：a1、a22020/11/14肾上腺素能药物分类n肾上腺素受体激动剂（拟肾上腺素药）n肾上腺素受体拮抗剂（抗肾上腺素药）2020/11/146肾上腺素能药物分类2020/11/146拟肾上腺素药n、受体激动剂：肾上腺素、盐酸麻黄碱n 受体激动剂（1、2、非选择性 受体激动剂）非选择性 受体激动剂：去甲肾上腺素、间羟胺n受体激动剂（1、2、非选择性 受体激动剂）n 2受体激动剂：硫酸特布他林n非选择性 受体激动剂：异丙肾上腺素2020/11/147拟肾上腺素药a、受体激动剂：肾上腺素、盐酸麻黄碱2020/肾上腺素受体激动药的作用n1受体激动剂：升高血压和抗休克n2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压n中枢2受体激动剂：降血压n1受体激动剂：强心和抗休克n2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产n3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症2020/11/148肾上腺素受体激动药的作用a1受体激动剂：升高血压和抗休克20儿茶酚胺类的生物合成途径P109L-酪氨酸酪氨酸L-多巴多巴多巴胺（进入囊泡内）多巴胺（进入囊泡内）去甲肾上腺素去甲肾上腺素肾上腺素肾上腺素2020/11/149儿茶酚胺类的生物合成途径P109L-酪氨酸L-多巴多巴胺（进去甲肾上腺素的体内过程示意图去甲肾上腺素的体内过程示意图酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 多巴胺多巴胺酪氨酸催化酶酪氨酸催化酶多巴脱羧酶多巴脱羧酶囊泡囊泡进入进入多巴胺多巴胺多巴胺羟化酶多巴胺羟化酶NA胞浆内胞浆内囊泡内囊泡内2020/11/1410去甲肾上腺素的体内过程示意图酪氨酸 2020/11/14112020/11/1411去甲肾上腺素的代谢途径MAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞浆外周脑内P109去胺氧化产物氧位甲基化产物产物2020/11/1412去甲肾上腺素的代谢途径MAOCOMTCOMTMAO突触间隙胞在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，而聚合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。注射剂时应加抗氧剂，密闭保存。儿茶酚胺类的化学性质2020/11/1413在碱性介质中，易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，注*（一）儿茶酚类（一）儿茶酚类1.易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚易于氧化成去甲肾上腺素红，进而聚合成棕色，合成棕色，注射剂时应加抗氧剂，密注射剂时应加抗氧剂，密闭保存闭保存2.易被单氨氧化酶（易被单氨氧化酶（MAO）和儿茶酚氧）和儿茶酚氧甲基转移酶代谢失活，口服无效甲基转移酶代谢失活，口服无效3.儿茶酚胺极性大，中枢作用小儿茶酚胺极性大，中枢作用小4.-位羟基通过氢键与受体结合，位羟基通过氢键与受体结合，R（-）活性好，易于消旋）活性好，易于消旋5.侧链氨基上取代基越大，侧链氨基上取代基越大，受体选择受体选择性越好性越好6.-位无羟基时，极性弱，拟交感作用位无羟基时，极性弱，拟交感作用也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，也弱，易于进入中枢产生兴奋作用，部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）部分为毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）AD(，)DA(，)ISP()NA()2020/11/1414*（一）儿茶酚类AD(，)DA(，)ISP()NA构效关系肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺，-苯乙胺由三部分组成：苯环、碳链、氨基。CHCHN5463213HOHO-苯乙胺儿茶酚4HHHH2020/11/1415构效关系肾上腺素受体激动药的基本化学结构为-苯乙胺，CHC儿茶分胺类的结构特点儿茶酚结构儿茶酚结构中间碳链部分中间碳链部分氨基部分氨基部分2020/11/1416儿茶分胺类的结构特点儿茶酚结构中间碳链部分氨基部分2020/儿茶酚胺类(catecholamines)肾上腺素(AD)，去甲上腺素(NA)，异丙肾上腺素，多巴胺(DA)CHCHN3HOHO4根据结构分类 非儿茶酚胺类：沙丁胺醇，甲氧明，间羟胺，去氧肾上腺素，麻黄碱非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被MAO MAO、COMTCOMT灭活灭活儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被MAOMAO、COMTCOMT灭活灭活HHHHCOMT：儿茶酚-O-甲基转移酶MAO：单胺氧化酶2020/11/1417 儿茶酚胺类(catecholamines)CHCHN氨基上的氢被不同基团取代后药物对氨基上的氢被不同基团取代后药物对、受体选择性产生改变。受体选择性产生改变。CHCHN3HOHO4OHCH3CH(CH3)2H异丙肾上腺素NANANA为为1 21 2受体激动药；受体激动药；如如H H原子被原子被-CH-CH3 3取代后，为肾上腺素，对取代后，为肾上腺素，对 受体有活性。受体有活性。H H原子被原子被CH(CHCH(CH3 3)2 2取代后，为异丙肾上腺素，对取代后，为异丙肾上腺素，对 1 1、2 2受体有活性，对受体有活性，对 受体无活性。受体无活性。HHAD去甲肾上腺素肾上腺素2020/11/1418氨基上的氢被不同基团取代后药物对、受体选择性产生改变。儿茶分胺类药物的合成：手性拆分2020/11/1419儿茶分胺类药物的合成：手性拆分2020/11/1419、受体激动剂肾上腺素肾上腺素Epinephrine 麻黄碱麻黄碱 Ephedrine 2020/11/1420、受体激动剂肾上腺素麻黄碱 2020/11/1420、受体激动药（肾上腺素）NAAD苯乙醇胺乙胺苯乙醇胺乙胺-N-N-甲基转移酶甲基转移酶肾上腺素肾上腺素-苯乙醇胺的结构苯乙醇胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低骨架碳链增长或缩短均使作用降低2020/11/1421、受体激动药（肾上腺素）NAAD苯乙醇胺乙胺-N-甲基转结构特点及理化性质（AD）还原性还原性：酚羟基：酚羟基 醌式结构醌式结构酸碱性酸碱性：酚羟基（酸性），碱性（仲胺）：酚羟基（酸性），碱性（仲胺）消旋化消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化：水溶液加热或者室温放置后，可发生消旋化 消旋化速度与消旋化速度与PH有关（有关（PH4以下速度较快，因此水溶液应以下速度较快，因此水溶液应注意控制注意控制PH），消旋后活性降低），消旋后活性降低*光学活性光学活性邻苯二酚邻苯二酚1-羟基羟基2020/11/1422结构特点及理化性质（AD）还原性：酚羟基 醌式结构盐酸麻黄碱（盐酸麻黄碱（ephedrineephedrine）(1(1R,R,2 2S S)-2-)-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐 性质：性质：（1 1）游离碱碱性较强）游离碱碱性较强（2 2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定 （3 3）冰毒原料，麻黄素管理办法）冰毒原料，麻黄素管理办法 （4 4）四个光学异构体）四个光学异构体1 12 2(1(1R,R,2 2S S)(1S)(1S,2R)(1S2R)(1S,2 2S S)(1)(1R,R,2R)2R)用途：混合作用型药物，对用途：混合作用型药物，对和和受体均有激动作用，用于受体均有激动作用，用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。具有中枢不良反应。2020/11/1423盐酸麻黄碱（ephedrine）(1R,2S)-2-甲氨基-Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对构型为的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。临床主要药用异构体。-碳构型反转的伪麻黄碱（碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。2020/11/1424Ephedrine的立体异构体（-）Ephedrine的绝对空间位阻不易被空间位阻不易被MAO代谢，代谢，稳定性增加，作用时间延长稳定性增加，作用时间延长化合物极性降低，具有化合物极性降低，具有较强的中枢兴奋作用较强的中枢兴奋作用无酚羟基，不受无酚羟基，不受COMT影响，作用强度较影响，作用强度较AD低低-碳碳烷烷基使活性降低，中枢毒性增大基使活性降低，中枢毒性增大构效关系构效关系(麻黄碱麻黄碱)若更换更大取代基，则若更换更大取代基，则活性更弱，毒性更大活性更弱，毒性更大单胺氧化酶(monoamine oxidase)为催化单胺氧化脱氨反应的酶 2020/11/1425空间位阻不易被MAO代谢，稳定性增加，作用时间延长化合物极性理化性质（麻黄碱）n无酸性（因无酚羟基），具有碱性n无还原性（因无酚羟基）2020/11/1426理化性质（麻黄碱）无酸性（因无酚羟基），具有碱性2020/1麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法发酵法制取制取。2020/11/1427麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。-受体激动剂（NA,间羟胺）去甲肾上腺素，去甲肾上腺素，NA间羟胺间羟胺2020/11/1428-受体激动剂（NA,间羟胺）去甲肾上腺素，NA间羟胺20-受体激动剂n非选择性受体激动剂，主要激动1 和2受体，对1受体作用微弱，对2受体几乎无影响。2020/11/1429-受体激动剂非选择性受体激动剂，主要激动1 和2受体重酒石酸去甲肾上腺素2020/11/1430重酒石酸去甲肾上腺素2020/11/1430理化性质（去甲肾上腺素）n儿茶酚胺类的共性 因具有邻二酚羟基，遇光和空气易破坏变质，失去作用2020/11/1431理化性质（去甲肾上腺素）儿茶酚胺类的共性2020/11/14临床应用（NA）n主要用于抗休克（使用时间不宜过长）n口服可用于上呼吸道及胃出血，可达到止血效果n注射时仅采用静脉滴注给药，不宜皮下或肌内注射（因强烈收缩血管而易发生局部组织坏死）2020/11/1432临床应用（NA）主要用于抗休克（使用时间不宜过长）2020/重酒石酸间羟胺2020/11/1433重酒石酸间羟胺2020/11/1433临床应用（间羟胺）n适用于各种休克及手术时低血压n被肾上腺素能神经末梢摄取，促进肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素而发挥间接作用。n无局部刺激作用 供皮下注射、肌注及静脉注射2020/11/1434临床应用（间羟胺）适用于各种休克及手术时低血压2020/11结构特点（间羟胺）结构中无儿茶酚结构。不被COMT破坏，位有甲基(空间位阻作用)不易被MAO破坏，无儿茶酚结构无儿茶酚结构位有甲基位有甲基2020/11/1435结构特点（间羟胺）结构中无儿茶酚结构。位有甲基(空间位阻作受体激动剂n非选择性受体激动剂n2受体激动剂（沙丁胺醇，特布他林）n1受体激动剂（心血管系统药物）2020/11/1436受体激动剂非选择性受体激动剂2020/11/1436非选择性受体激动剂盐酸异丙肾上腺素*HCl4-1-羟基羟基-2-(1-甲基乙基甲基乙基)氨基氨基乙基乙基-1,2-苯二酚盐酸盐苯二酚盐酸盐2020/11/1437非选择性受体激动剂盐酸异丙肾上腺素*HCl4-1-羟药理作用（异丙肾上腺素）作用于心脏1受体心收缩力增强，心传导加速，心排血量和心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌2受体冠脉和骨骼肌血管舒张，血管总外周阻力降低2020/11/1438药理作用（异丙肾上腺素）作用于心脏1受体2020/11/1结构特征（异丙肾上腺素）结构中有儿茶酚结构，易被结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代谢酶代谢化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化化学性质不稳定，具有儿茶酚胺累的共性，遇光和空气被氧化变色变色 2020/11/1439结构特征（异丙肾上腺素）结构中有儿茶酚结构，易被COMT酶代临床应用（异丙肾上腺素）n主要治疗心源性或感染性休克n治疗完全性房室传导阻滞n心脏骤停n支气管哮喘2020/11/1440临床应用（异丙肾上腺素）主要治疗心源性或感染性休克2020/2受体激动剂2受体激动剂受体激动剂2020/11/14412受体激动剂2受体激动剂2020/11/14412受体激动剂药物名称R1R2R3R4R沙丁胺醇HOHCH2OHH特布他林OHHOHH氯丙那林HHHCl克伦特罗ClNH2ClH可尔特罗OHOHHH马布特罗CF3NH2ClH妥洛特罗ClHHH福莫特罗HCONHOHHH菲诺特罗OHHOHH2020/11/14422受体激动剂药物名称R1R2R3R4R沙丁胺醇HO硫酸沙丁胺醇（硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：用途：2受体激动剂，平喘受体激动剂，平喘121-（4-羟基羟基-3-羟甲基苯基）羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐（叔丁氨基）乙醇硫酸盐1.避光保存避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢不易被酯酶不易被酯酶和和COMT破破坏，口服有坏，口服有效效2020/11/1443硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：2受体激动剂，结构特点：N上均有体积较大的烃基取代 可增强对受体作用的选择性R：2受体激动剂受体激动剂2020/11/1444 结构特点：N上均有体积较大的烃基取代 -受体激动剂n1-和 2-受体激动剂：副反应大n1-受体激动剂：主要引起心率加快、心肌收缩力增强等。用作强心药（第八章）。n2-受体激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘。2020/11/1445b-受体激动剂b1-和 b2-受体激动剂：副反应大2020/2受体激动剂（硫酸特布他林）（）-5-2-(1,1-二甲基乙基）氨基二甲基乙基）氨基-1-羟乙基羟乙基-1,3-苯二酚硫酸盐苯二酚硫酸盐22020/11/14462受体激动剂（硫酸特布他林）（）-5-2-(1,1-合合成成：硫硫酸酸特特布布它它林林2020/11/1447合2020/11/1447肾上腺素受体激动剂的构效关系与与受体以疏水键、受体以疏水键、离子键或氢键结合离子键或氢键结合与受体以氢键结合与受体以氢键结合与与a受体以阴离子部位以受体以阴离子部位以离子键结合离子键结合IIIIII2020/11/1448肾上腺素受体激动剂的构效关系与受体以疏水键、与受体以氢键结-碳的构型翻转 n-碳以R-构型为活性体2020/11/1449b-碳的构型翻转 b-碳以R-构型为活性体2020/11/1肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式2020/11/1450肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式2020/11/1肾上腺素受体阻断药受体拮抗剂 竞争性受体拮抗剂：妥拉唑林，酚妥拉明 非竞争性受体拮抗剂：酚苄明受体拮抗剂2020/11/1451肾上腺素受体阻断药受体拮抗剂2020/11/1451受体拮抗剂酚妥拉明酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明酚苄明 Phenoxybenzamine*为什么酚苄明为长效为什么酚苄明为长效受受体拮抗剂体拮抗剂2020/11/1452受体拮抗剂酚妥拉明 Phentolamine妥拉唑啉 To酚苄明可对酚苄明可对a受体的亲和性基团（受体的亲和性基团（HXR）进行烷基化反应）进行烷基化反应以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持以共价键稳定结合，不能被肾上腺素逆转而作用时间持久久2020/11/1453酚苄明可对a受体的亲和性基团（HXR）进行烷基化反应以共价键克伦特罗（案例）结构特点？2020/11/1454克伦特罗（案例）结构特点？2020/11/1454相关克伦特罗提问克伦特罗为什么能使动物多长瘦肉？克伦特罗为什么能较大量地蓄积在动物肉中？为什么”瘦肉精”的肉会引起食用者中毒？中毒的症状是什么？当运动员采用克伦特罗以增加肌肉的力量？这会对他的身体有什么危害？2020/11/1455相关克伦特罗提问克伦特罗为什么能使动物多长瘦肉？2020/1构效关系构效关系(沙丁胺醇沙丁胺醇)换为羟乙基活性增强，换成羟丙基使活性大大降低苯环4-位羟基为活性必需2020/11/1456构效关系(沙丁胺醇)换为羟乙基活性增强，换成羟丙基使活性大大谢谢谢谢