风湿病的药物治疗培训ppt课件

风湿病的危害风湿病的危害残疾残疾 Disability 痛苦痛苦 Discomfort死亡死亡 Death经济损失经济损失 Dollar药物中毒药物中毒 Drug toxicity风湿病的药物治疗7/2/20241风湿病的危害残疾 Disability 风湿病的药物治疗治治 疗疗 原原 则则早期诊断早期诊断早期治疗早期治疗个体化治疗个体化治疗联合用药联合用药风湿病的药物治疗7/2/20242治 疗 原 则早期诊断风湿病的药物治疗8/12/20232联合用药注意联合用药注意有效有效疗程长短疗程长短副作用副作用价格价格风湿病的药物治疗7/2/20243联合用药注意有效风湿病的药物治疗8/12/20233 早期诊断、联合用药、个体化治疗早期诊断、联合用药、个体化治疗 糖皮质激素的合理使用糖皮质激素的合理使用 生物制剂的应用生物制剂的应用 “靶向治疗靶向治疗”风湿病的药物治疗7/2/20244 早期诊断、联合用药、个体化治疗风湿病的药物治疗8/12/2 分分 类类改善病情药改善病情药(DMARDs)糖皮质激素糖皮质激素生物制剂生物制剂(靶向治疗靶向治疗)非甾体抗炎药非甾体抗炎药(NSAID)风湿病的药物治疗7/2/20245 分 类改善病情药(DMARDs)风湿病的药物治疗类风湿关节炎治疗药物的百年进展类风湿关节炎治疗药物的百年进展针对性药物起于生物治疗针对性药物起于生物治疗风湿病的药物治疗7/2/20246类风湿关节炎治疗药物的百年进展针对性药物起于生物治疗风湿病改善病情的抗风湿药改善病情的抗风湿药(Disease modify antirheumatic drugs，DMARDs)风湿病的药物治疗7/2/20247改善病情的抗风湿药(Disease modify anti如何认识一线药和二线药如何认识一线药和二线药风湿病的药物治疗7/2/20248如何认识一线药和二线药风湿病的药物治疗8/12/20238DMARDs在在RA治疗中的角色治疗中的角色治疗类风湿关节炎(RA)的药物可分为一线和二线药物两大类一线抗风湿病药物主要指非甾体抗炎药，它的主要作用是改善临床症状，但对关节破坏的进展无影响二线抗风湿病药物指DMARDs风湿病的药物治疗7/2/20249DMARDs在RA治疗中的角色治疗类风湿关节炎(RA)的药物应用应用DMARDs 的观念的观念近年来的研究发现 RA滑膜炎在最初12年内进展很快，70的关节软骨及骨破坏在此期发生 如采用传统金字塔治疗方案，即先选用一线药（非甾体抗炎药），治疗一段时间，无效或效果不满意，加用慢作用抗风湿药，（如金制剂、SASP等）又治疗一段时间，效果还不满意，再加用免疫抑制剂,(如 MTX）12年时间过去了，很多病人已经出现了关节软骨及骨的破坏，失去最佳治疗机会风湿病的药物治疗7/2/202410应用DMARDs 的观念近年来的研究发现风湿病的药物治疗8/应用应用DMARDs 的观念的观念在RA的治疗中早期应用DMARD属于治疗观念的改变一旦确诊RA，及时加用DMARDs必要时联合用药，以控制病情发展，使大多数患者病情完全缓解风湿病的药物治疗7/2/202411应用DMARDs 的观念在RA的治疗中早期应用DMARD属于美国类风关治疗指南美国类风关治疗指南（20022002年修订）年修订）常用的常用的DMARD羟氯喹羟氯喹(HCQ)柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶(SSZ)甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)来氟米特来氟米特Etanercept(益赛普）益赛普）infliximab。较少使用较少使用DMARDDMARD 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(AZA)(AZA)D D青霉胺青霉胺 金盐金盐 米诺环素米诺环素 环孢素环孢素 在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，在欧美，生物制剂已经被确认是治疗风湿病的常用药物，etanercept在全球至今已有在全球至今已有50多万例多万例治疗经验。治疗经验。风湿病的药物治疗7/2/202412美国类风关治疗指南（2002年修订）常用的DMARD较少使金字塔方案金字塔方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案风湿病的药物治疗7/2/202413金字塔方案类风湿关节炎治疗：下楼梯桥方案风湿病的药物治疗8抗疟药抗疟药风湿病的药物治疗7/2/202414抗疟药风湿病的药物治疗8/12/202314特特 点点具有较好的疗效不抑制骨髓不抑制性腺不增加条件致病菌感染的机会不引起体型改变抗疟药抗疟药风湿病的药物治疗7/2/202415特 点具有较好的疗效抗疟药风湿病的药物治疗8/12适适 应应 症症红斑狼疮 类风湿关节炎 其他风湿病抗疟药抗疟药风湿病的药物治疗7/2/202416适 应 症红斑狼疮 抗疟药风湿病的药物治疗8/12/202类风湿类风湿抗疟药+甲氨蝶呤有协同作用，且可减低后者的肝毒性。为目前国外治疗类风湿关节炎常用的联合治疗方案之一抗疟药抗疟药风湿病的药物治疗7/2/202417类风湿抗疟药+甲氨蝶呤有协同作用，且可减低后者的肝毒性。为目其他风湿病其他风湿病干燥综合征风湿性多肌痛羟氯喹能改善皮肌炎的皮肤损害对多发性肌炎无效对血清阴性型脊柱关节病无效可能使银屑病的皮疹加重抗疟药抗疟药风湿病的药物治疗7/2/202418其他风湿病干燥综合征抗疟药风湿病的药物治疗8/12/2023不不 良良 反反 应应一般性副反应非视网膜的眼毒性视网膜的毒性 中枢神经系统反应抗疟药抗疟药风湿病的药物治疗7/2/202419不 良 反 应一般性副反应抗疟药风湿病的药物治疗8/12/2柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶 风湿病的药物治疗7/2/202420柳氮磺胺吡啶 风湿病的药物治疗8/12/202320药理作用及作用机制药理作用及作用机制 抗菌作用抗炎作用 免疫调节作用 影响叶酸代谢柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗7/2/202421药理作用及作用机制 抗菌作用柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗8/适适 应应 症症类风湿关节炎强直性脊柱炎赖特综合征柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗7/2/202422适 应 症类风湿关节炎柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗8/1类风湿关节炎类风湿关节炎SAPA+MTX增加疗效，而不增加副作用SAPA+青霉胺或+金制剂 虽可增加疗效，但因副反应而导致的撤药率也明显提高 SAPA+抗疟药不优于单独用柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗7/2/202423类风湿关节炎SAPA+MTX增加疗效，而不增加副作用柳氮磺胺强直性脊柱炎强直性脊柱炎SAPA治疗AS的药效随服药时间的延长而增加，服药有效率半年为71，1年为85，2年为90，病人症状改善、实验室指标及放射线征象进步或稳定被认为是唯一有效的药物 柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗7/2/202424强直性脊柱炎SAPA治疗AS的药效随服药时间的延长而增加，服赖特综合征赖特综合征 SASP对赖特综合征有效首选药柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗7/2/202425赖特综合征 SASP对赖特综合征有效柳氮磺胺吡啶风湿病的药物不良反应不良反应胃肠道反应可逆性精子数目减少头痛转氨酶增高全身不适以及贫血等柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗7/2/202426不良反应胃肠道反应柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗8/12/20注注 意意 事事 项项磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用副反应多发生在用药后的13个月内计划在近期内生育的男性应避免服用本药 柳氮磺胺吡啶风湿病的药物治疗7/2/202427注 意 事 项磺胺类药物过敏者和对本药过敏者禁用柳氮磺胺吡啶金诺芬金诺芬风湿病的药物治疗7/2/202428金诺芬风湿病的药物治疗8/12/202328药药 理理 作作 用用抗炎作用免疫抑制作用抗菌作用金诺芬风湿病的药物治疗7/2/202429药 理 作 用抗炎作用金诺芬风湿病的药物治疗8/12/202适适 应应 症症类风湿关节炎 其他疾病金诺芬风湿病的药物治疗7/2/202430适 应 症类风湿关节炎金诺芬风湿病的药物治疗8/12/202不良反应不良反应消化道反应皮疹和口腔炎蛋白尿血小板减少或白细胞减少金诺芬风湿病的药物治疗7/2/202431不良反应消化道反应金诺芬风湿病的药物治疗8/12/20233注意事项注意事项起效最慢持续用药 3-6个月才开始起效6个月内，不能认为无效而更改 金诺芬风湿病的药物治疗7/2/202432注意事项起效最慢金诺芬风湿病的药物治疗8/12/202332用用 法法开始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次金诺芬风湿病的药物治疗7/2/202433用 法开始2周：每次3mg，每日1次，以后增加至每日2次青霉胺青霉胺 风湿病的药物治疗7/2/202434青霉胺 风湿病的药物治疗8/12/202334适适 应应 症症类风湿关节炎系统性硬化症(硬皮病)肝豆状核变性 重金属中毒胱氨酸尿及泌尿系统的胱氨酸结石 青霉胺风湿病的药物治疗7/2/202435适 应 症类风湿关节炎青霉胺风湿病的药物治疗8/12/202不良反应不良反应皮肤粘膜表现 胃肠道症状 蛋白尿 血小板减少青霉胺风湿病的药物治疗7/2/202436不良反应皮肤粘膜表现 青霉胺风湿病的药物治疗8/12/用用 法法小剂量疗法 开始每日250mg，分2次口服 3个月后每日加125mg 再用2个月后仍无效则每日再加125mg 每日治疗量不超过750mg为宜 疾病缓解后改为维持量每日125375mg传统的推荐剂量为治疗量 每日7501500mg青霉胺风湿病的药物治疗7/2/202437用 法小剂量疗法青霉胺风湿病的药物治疗8/12/2023甲氨蝶呤甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202438甲氨蝶呤风湿病的药物治疗8/12/202338回顾历史发展回顾历史发展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1946年问世，作为一种叶酸拮抗剂，最初用于治疗儿童白血病1951年首次用于治疗RA60年代起小剂量甲氨蝶呤逐渐被用于治疗银屑病，1971年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗银屑病的药物。1988年美国FDA正式批准甲氨蝶呤为治疗类风湿的药物甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202439回顾历史发展甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)于1特特 点点见效快服用方便.副作用轻无远期致癌作用价格低廉甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202440特 点见效快甲氨蝶呤风湿病的药物治疗8/12/202340作用机制作用机制基本作用 抗炎作用抗免疫作用甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202441作用机制基本作用 甲氨蝶呤风湿病的药物治疗8/12/202基本作用基本作用二氢叶酸四氢叶酸，引起细胞内叶酸广泛缺乏，耗竭胸腺嘧啶和嘌呤核苷酸的合成原料，阻断DNA和RNA的合成 甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202442基本作用二氢叶酸四氢叶酸，引起细胞内叶酸广泛缺乏，耗竭胸腺适适 应应 症症类风湿关节炎成人Still病强直性脊柱炎多发性肌炎和皮肌炎银屑病及银屑病性关节炎其他自身免疫性疾病甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202443适 应 症类风湿关节炎甲氨蝶呤风湿病的药物治疗8/12/20给药方法给药方法MTX给药途径及方法：小剂量脉冲疗法 口服：MTX7.525mg，每周1次 静脉给药：MTX7.525mg+生理盐水中，每周1次甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202444给药方法MTX给药途径及方法：甲氨蝶呤风湿病的药物治疗8/1给药方法给药方法肌内注射：MTX 7.515mg+24ml注射用水肌注，每周1次关节腔局部给药:MTX 1020mg+1普鲁卡因25ml中，注射在1个大关节腔中或同时分别注射在几个小关节腔中，每周1次鞘内注射：DXM5mg+MTX10mg或MTX1020mg鞘内注射，每周1次甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202445给药方法肌内注射：MTX 7.515mg+24ml注射用联合用药联合用药MTX+SASPMTX+LEFMTX+LEF+SASP甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202446联合用药MTX+SASP甲氨蝶呤风湿病的药物治疗8/12/2MTX治疗强直性脊柱炎一项历时三年开放研究证实，17例AS患者的脊柱与骶髂关节病变未加重另一项历时1年的开放研究显示，34名AS患者中53对MTX有反应，外周关节炎明显改善，ESR下降，NSAIDs用量减少，但脊柱病变没有变化 Biasi D，et al.Clin Rheumatol，2000，19：1147 SampaioBarros P，et al.Scand J Rheumatol,2000,29:160-2风湿病的药物治疗7/2/202447MTX治疗强直性脊柱炎一项历时三年开放研究证实，17例AS患副副 作作 用用消化道反应肝毒性骨髓抑制间质性肺炎甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202448副 作 用消化道反应甲氨蝶呤风湿病的药物治疗8/12/202救援治疗救援治疗Rirok等人作了一项多中心随机双盲Sh对照试验，证实每周1次口服MTX10mg，24小时后口服甲酰四氢叶酸5mg，治疗一年，副作用比对照组降低了50甲氨蝶呤风湿病的药物治疗7/2/202449救援治疗Rirok等人作了一项多中心随机双盲Sh对照试验，证来氟米特来氟米特风湿病的药物治疗7/2/202450来氟米特风湿病的药物治疗8/12/202350来氟米特的化学结构来氟米特的化学结构来氟米特风湿病的药物治疗7/2/202451来氟米特的化学结构来氟米特风湿病的药物治疗8/12/2023作作 用用 机机 制制抗炎作用免疫抑制作用活性产物A771726抑制嘧啶的从头合成抑制酪酸激酶的活性抑制B 细胞增殖和抗体产生抑制细胞粘附分子的表达抑制NF-kB的活化来氟米特风湿病的药物治疗7/2/202452作 用 机 制抗炎作用来氟米特风湿病的药物治疗8/12/20适适 应应 症症类风湿关节炎系统性红斑狼疮 强直性脊柱炎 韦格纳肉芽肿病银屑病及银屑病关节炎 来氟米特风湿病的药物治疗7/2/202453适 应 症类风湿关节炎来氟米特风湿病的药物治疗8/12/20类风湿关节炎类风湿关节炎起效较快：一般36周即发挥作用，病情较重的，起效时间在RA2周左右临床疗效：LEF对类风湿关节炎的长期疗较好,其疗并不随时间延长而显著降低。治疗类风湿关节炎1年、2年、3年、4年和5年的ACR 20有效率分别为72.9、76.2、71.0、74.8和69.2来氟米特风湿病的药物治疗7/2/202454类风湿关节炎起效较快：一般36周即发挥作用，病情较重的，起类风湿关节炎类风湿关节炎对骨质破坏的影响 阻止骨破坏的作用可能优于甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。LEF治疗3个月后骨质吸收明显减低，12个月时骨质吸收指标与正常人相当，提示其可有效阻止骨质破坏对生活质量的改善 联合用药 LEF+MTX 来氟米特风湿病的药物治疗7/2/202455类风湿关节炎对骨质破坏的影响 阻止骨破坏的作用可能优于甲不良反应不良反应胃肠道反应皮疹转氨酶升高和白细胞下降 致畸 来氟米特风湿病的药物治疗7/2/202456不良反应胃肠道反应来氟米特风湿病的药物治疗8/12/2023硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azathroprine)硫唑嘌呤风湿病的药物治疗7/2/202457硫唑嘌呤(Azathroprine)硫唑嘌呤风湿病的药物治疗适适 应应 症症系统性红斑狼疮类风湿关节炎多发性肌炎进行性系统性硬化症白塞综合征银屑病等硫唑嘌呤风湿病的药物治疗7/2/202458适 应 症系统性红斑狼疮硫唑嘌呤风湿病的药物治疗8/12/2特点特点治疗狼疮性肾炎，其疗效不及环磷酰胺治疗类风湿关节炎，其疗效不及甲氨蝶呤疗效较低作用温和副作用较少硫唑嘌呤风湿病的药物治疗7/2/202459特点治疗狼疮性肾炎，其疗效不及环磷酰胺硫唑嘌呤风湿病的药物治临床上主要用于下列几种情况临床上主要用于下列几种情况 轻、中度的自身免疫相关性风湿病少数顽固性的自身免疫相关性风湿病，单独使用环磷酰胺或甲氨蝶呤仍不能达到理想的疗效作为激素助减剂(steroidsparing agent)在强烈的细胞毒药物治疗(如环磷酰胺冲击疗法)后，病情已趋向好转，但仍需要细胞毒免疫抑制剂继续维持疗效，又需要避免强烈细胞毒药物的副作用(如性腺抑 制等)硫唑嘌呤风湿病的药物治疗7/2/202460临床上主要用于下列几种情况 轻、中度的自身免疫相关性风湿病硫不良反应不良反应胃肠道反应 肝毒性骨髓抑制怀孕期间慎用 硫唑嘌呤风湿病的药物治疗7/2/202461不良反应胃肠道反应 硫唑嘌呤风湿病的药物治疗8/12/20给药方法给药方法每日口服剂量0.82.5mgkg，最大剂量4.0mgkg。硫唑嘌呤风湿病的药物治疗7/2/202462给药方法每日口服剂量0.82.5mgkg，最大剂量4.0环磷酰胺环磷酰胺风湿病的药物治疗7/2/202463环磷酰胺风湿病的药物治疗8/12/202363适适 应应 症症系统性红斑狼疮韦格纳肉芽肿病其他类型的血管炎顽固性或重症风湿性疾病。环磷酰胺风湿病的药物治疗7/2/202464适 应 症系统性红斑狼疮环磷酰胺风湿病的药物治疗8/12/2给给 药药 方方 法法连续小剂量给药疗法 口服：每日50150mg，1次或分次口服 儿童 每日23mgkg体重计算 静脉注射：生理盐水40ml+环磷酰胺200mg隔日1次间歇大剂量静脉注射冲击疗法 环磷酰胺0.51.0m2生理盐水100ml缓慢静 脉滴注，间隔24周。连续6个月，然后视病情 需要，改为每3个月1次环磷酰胺风湿病的药物治疗7/2/202465给 药 方 法连续小剂量给药疗法环磷酰胺风湿病的药物治疗8/不良反应不良反应感染骨髓抑制胃肠道反应 膀胱毒性脱发性腺抑制 远期的致癌作用环磷酰胺风湿病的药物治疗7/2/202466不良反应感染环磷酰胺风湿病的药物治疗8/12/202366环孢霉素环孢霉素A 风湿病的药物治疗7/2/202467环孢霉素A 风湿病的药物治疗8/12/202367特特 点点较强的免疫抑制作用没有细胞毒作用不引起骨髓抑制被称为非细胞毒免疫抑制剂价格昂贵环孢霉素A风湿病的药物治疗7/2/202468特 点较强的免疫抑制作用环孢霉素A风湿病的药物治疗8/12适适 应应 症症RASLE和LN其他结缔组织病 环孢霉素A风湿病的药物治疗7/2/202469适 应 症RA环孢霉素A风湿病的药物治疗8/12/20236MTX与环孢霉素A的联合治疗方案 主要适用于较顽固的类风湿关节炎 MTX或MTX+SAPA无效者，才考虑使用MTX与环孢霉素A的联合治疗。环孢霉素A适适 应应 症症风湿病的药物治疗7/2/202470MTX与环孢霉素A的联合治疗方案 环孢霉素A适 应 症风湿给药方法给药方法每日剂量 35mgkg体重，分2次口服，间隔12小时用药1周后开始监测血药浓度，血药浓度控制在200400ug L为宜，超过500ugL则会产生较大副作用无条件检测血药浓度者，双手震颤往往提示需要减量环孢霉素A风湿病的药物治疗7/2/202471给药方法每日剂量 35mgkg体重，分2次口服，间不良反应不良反应肾毒性肾毒性 肝毒性肝毒性 神经系统毒性神经系统毒性 高血压高血压 继发感染继发感染继发肿瘤继发肿瘤多毛多毛牙龈肿胀牙龈肿胀胃肠道反应胃肠道反应高尿酸血症高尿酸血症痛风等痛风等环孢霉素A风湿病的药物治疗7/2/202472不良反应肾毒性 环孢霉素A风湿病的药物治疗8/12/202沙利度胺沙利度胺沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202473沙利度胺沙利度胺风湿病的药物治疗8/12/202373背景介绍背景介绍1956年在德国问世，作为镇静安眠药，且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳。1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停1960年，欧洲的医生们开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升。1961年被禁用，当时全世界约有16000名婴儿已经受害沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202474背景介绍1956年在德国问世，作为镇静安眠药，且对孕妇怀孕早背景介绍背景介绍1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑的患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状1970年以后，经过大量谨慎而客观的临床实验观察发现，反应停对结核、盘型红斑狼疮、阿弗它溃疡白塞氏有效1980年，艾滋病、卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效人们对反应停的认识开始发生了变化沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202475背景介绍1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治背景介绍背景介绍在1998年7月16日美国FDA，在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害(麻风样结节红斑)。同年美国FDA建立了S.T.E.P.S(沙利度胺教育及处方安全系统)反应停销售总量中只有约1是被用于治疗麻风病，将近92则是被用于治疗癌症（虽然这并未得到官方机构的认可）。现在，全球已经有将近150项有关反应停的临床实验正在进行之中。我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者也接受此药的治疗。沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202476背景介绍在1998年7月16日美国FDA，在医学界的强烈要求海豹儿畸形照片海豹儿畸形照片沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202477海豹儿畸形照片沙利度胺风湿病的药物治疗8/12/202377沙利度胺的作用机理免疫调节抗血管新生作用中枢神经作用沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202478沙利度胺的作用机理免疫调节沙利度胺风湿病的药物治疗8/12/免疫调节作用免疫调节作用通过抑制TNF-的表达 降低IL-1,IL-6,的水平 等致炎因子 -抗炎作用升高IL-4，IL-10的水平-抗炎作用对T细胞共刺激作用,增强NK细胞.LAK细胞.白介素.干扰素功能与数量.从而增强对肿瘤细胞的免疫杀伤作用抑制IL-6改变肿瘤细胞的生成环境.抑制其增殖,并促进其凋亡.阻止肿瘤转移沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202479免疫调节作用通过抑制TNF-的表达 降低IL-1,IL抗血管新生作用抗血管新生作用抑制内皮生长因子抑制内皮生长因子(VEGF)抑制碱性成纤维细胞因子抑制碱性成纤维细胞因子(BFGF)通过以上两条从而降低肿瘤微血管密度通过以上两条从而降低肿瘤微血管密度(MVD),抑制肿瘤生长抑制肿瘤生长,转移转移沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202480抗血管新生作用抑制内皮生长因子(VEGF)沙利度胺风湿病的抗炎特性抗炎特性降低白细胞的吞噬功能降低白细胞的吞噬功能.抑制白细胞对炎症部抑制白细胞对炎症部位的趋化作用位的趋化作用降低降低TNF-诱导的黏附分子密度诱导的黏附分子密度作用机理作用机理:抑制促炎因子抑制促炎因子IL-1,IL-6,TNF-的作用的作用增强抗炎因子增强抗炎因子IL-4,IL-10的作用的作用沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202481抗炎特性降低白细胞的吞噬功能.抑制白细胞对炎症部位的趋化作用适应症适应症与免疫功能异常有关与免疫功能异常有关 类风湿性关节炎类风湿性关节炎 强直性脊柱炎强直性脊柱炎 红斑狼疮红斑狼疮 多形性日光疹多形性日光疹 结节性痒疹结节性痒疹 白塞氏综合症白塞氏综合症 复发性口腔溃疡复发性口腔溃疡沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202482适应症与免疫功能异常有关沙利度胺风湿病的药物治疗8/12/2适应症适应症血液系统恶性疾病血液系统恶性疾病 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(MM)淋巴瘤淋巴瘤 骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症(MDS)白血病白血病(难治性难治性,急性急性)慢性移植物抗宿主病（慢性移植物抗宿主病（CGVHD）优点：低毒性优点：低毒性可持久治疗可持久治疗 耐药可能性小耐药可能性小 对化疗增敏对化疗增敏沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202483适应症血液系统恶性疾病沙利度胺风湿病的药物治疗8/12/20沙利度胺沙利度胺的的安全性安全性LD50（半数致死量）无法测出（半数致死量）无法测出临床试验与应用中无骨髓抑制现象及肝、肾损临床试验与应用中无骨髓抑制现象及肝、肾损害害,心脏毒性心脏毒性,大脑毒性的报道，因此肝肾功能大脑毒性的报道，因此肝肾功能不全的病人也可应用。不全的病人也可应用。无成瘾性和耐受性无成瘾性和耐受性无巴比妥类的共济失调现象无巴比妥类的共济失调现象国外最高剂量曾达到过国外最高剂量曾达到过1800mg/d沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202484沙利度胺的安全性LD50（半数致死量）无法测出沙利度胺风湿副作用副作用有致畸作用（不可逆）有致畸作用（不可逆）是通过胎盘直接作用于胚是通过胎盘直接作用于胚胎，对生殖器官无损害。因此孕期妇女禁用，胎，对生殖器官无损害。因此孕期妇女禁用，育龄妇女应做好避孕措施。育龄妇女应做好避孕措施。其他副作用（可逆）其他副作用（可逆）有眩晕、嗜睡有眩晕、嗜睡（睡前顿服）（睡前顿服）便秘（轻泻类如：乳果糖悬液，大黄制剂便秘（轻泻类如：乳果糖悬液，大黄制剂沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202485副作用有致畸作用（不可逆）是通过胎盘直接作用于胚胎，对生殖器副作用副作用其他副作用（部分可逆）其他副作用（部分可逆）周围神经炎（总量在周围神经炎（总量在4050克之后产生）克之后产生）体重增加、口干、恶心、腹胀等体重增加、口干、恶心、腹胀等以上可逆副作用在停药后症状可消除以上可逆副作用在停药后症状可消除沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202486副作用其他副作用（部分可逆）沙利度胺风湿病的药物治疗8/12使用方法使用方法起始起始50mg QN 每每10天增加天增加50mg至至200mg/d 沙利度胺风湿病的药物治疗7/2/202487使用方法起始50mg QN 每10天增加50mg至200mDMARDsDMARDs比较比较药物名称药物名称药物名称药物名称起效时间起效时间起效时间起效时间羟氯喹羟氯喹26 个月个月柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶13个月个月甲氨喋呤甲氨喋呤12个月个月来氟米特来氟米特412 周周Etanercept（益赛普）（益赛普）几天到几天到12周周Infliximab+甲氨喋呤甲氨喋呤几天到几天到4 个月个月硫唑嘌呤硫唑嘌呤23个月个月青霉胺青霉胺36个月个月金制剂金制剂46个月个月米诺四环素米诺四环素13个月个月环孢霉素环孢霉素24个月个月葡萄球菌蛋白免疫吸附葡萄球菌蛋白免疫吸附3个月个月 美国美国ACRACR类风关治疗指南（类风关治疗指南（20022002年修订）年修订）风湿病的药物治疗7/2/202488DMARDs比较药物名称起效时间羟氯喹26 个月柳氮磺胺吡DMARDsDMARDs比较比较药物名称药物名称药物名称药物名称药物毒性药物毒性药物毒性药物毒性NSAIDs胃肠道溃疡和出血胃肠道溃疡和出血羟氯喹羟氯喹视神经损害视神经损害柳氮磺胺吡啶柳氮磺胺吡啶头痛头痛甲氨喋呤甲氨喋呤骨髓抑制骨髓抑制,肝纤维化肝纤维化,肝硬化肝硬化,肺浸润或纤维化肺浸润或纤维化来氟米特来氟米特腹泻腹泻,脱发脱发,红斑红斑,头痛头痛,免疫抑制引发的感染风险免疫抑制引发的感染风险Etanercept（益赛普）（益赛普）未肯定，未肯定，评估感染或感染的风险评估感染或感染的风险Infliximab+甲氨喋呤甲氨喋呤未肯定，未肯定，评估感染或感染的风险评估感染或感染的风险硫唑嘌呤硫唑嘌呤骨髓抑制，骨髓抑制，肝脏毒性肝脏毒性,淋巴细胞增生淋巴细胞增生青霉胺青霉胺骨髓抑制骨髓抑制,蛋白尿蛋白尿金制剂金制剂骨髓抑制骨髓抑制,蛋白尿蛋白尿米诺四环素米诺四环素色素沉着色素沉着,头晕头晕,阴道感染阴道感染环孢霉素环孢霉素肾功能不全肾功能不全,贫血贫血,高血压高血压激素激素(10 mg/天强的松用量）天强的松用量）高血压高血压,高血糖高血糖,骨质疏松症骨质疏松症葡萄球菌蛋白免疫吸附葡萄球菌蛋白免疫吸附贫血贫血,高血压高血压美国美国ACR类风关治疗指南（类风关治疗指南（2002年修订）。年修订）。Arth&Rheu,Vol 46,No 2,(2002),pp328-346风湿病的药物治疗7/2/202489DMARDs比较药物名称药物毒性NSAIDs胃肠道溃疡和出血糖皮质激素类药物糖皮质激素类药物 风湿病的药物治疗7/2/202490糖皮质激素类药物 风湿病的药物治疗8/12/202390上市纪50年代，用于关节炎的治疗 Philip Hench Reichstein Kendall此后50年，贬褒不一近10年，得到进一步认识糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/202491上市纪50年代，用于关节炎的治疗糖皮质激素类药物风湿病的药理作用药理作用抗炎作用抗炎作用 免疫抑制作用免疫抑制作用糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/202492药理作用抗炎作用 糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗8/12使用方法使用方法大剂量大剂量 作为桥治疗作为桥治疗小剂量小剂量 病情缓解期骨修复作用病情缓解期骨修复作用冲击量冲击量 重症重症 风湿病的药物治疗7/2/202493使用方法大剂量 作为桥治疗风湿病的药物治疗8/12/20激素应用的误区和治疗观念上的改变激素应用的误区和治疗观念上的改变 激素应用的误区激素应用的误区 滥用和不用滥用和不用激素在激素在RA治疗中的应用是治疗观念的改变治疗中的应用是治疗观念的改变下阶梯治疗方案下阶梯治疗方案桥桥 糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/202494激素应用的误区和治疗观念上的改变 激素应用的误区 滥用和用小剂量激素治疗RA的策略病程（年）病程（年）有骨侵蚀有骨侵蚀 无骨侵蚀无骨侵蚀 5 没验证 没验证风湿病的药物治疗7/2/202495用小剂量激素治疗RA的策略病程（年）有骨侵蚀大剂量甲基强的松龙冲击的疗效和安全性大剂量甲基强的松龙冲击的疗效和安全性 甲基强的松龙l 000 mg，连续3天，静脉给药这种治疗方法对风湿病疗效和安全性如何?目前缺乏更多的循证医学研究，是一个即敏 感，又难回答问题糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/202496大剂量甲基强的松龙冲击的疗效和安全性 甲基强的松龙l 000常用糖皮质激素制剂常用糖皮质激素制剂短效短效氢化可的松氢化可的松中效中效强的松、强的松龙、甲基强的松龙、曲安西龙强的松、强的松龙、甲基强的松龙、曲安西龙长效长效地塞米松地塞米松皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗7/2/202497常用糖皮质激素制剂短效皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗8/1皮质激素抗炎作用比较皮质激素抗炎作用比较 激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 曲安西龙 4 5 地塞米松 0.75 25皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗7/2/202498皮质激素抗炎作用比较皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗8/12HPA轴的抑制GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松 HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50HPA抑制时间(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗7/2/202499HPA轴的抑制GCS HPA抑制强度 HPA抑制时间(天关于注激素的副作用关于注激素的副作用 不可避免不可避免心中有数心中有数密切监测密切监测及时处理及时处理s糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/2024100关于注激素的副作用 不可避免糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗近期出现的副作用近期出现的副作用高血压高血压高血糖高血糖 行为和精神异常行为和精神异常 失眠失眠糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/2024101近期出现的副作用高血压糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗8/1逐渐出现的副作用逐渐出现的副作用易患各种感染易患各种感染无菌性股骨头坏死无菌性股骨头坏死骨质疏松骨质疏松柯兴氏表现柯兴氏表现三大代谢紊乱（糖、脂肪、盐）三大代谢紊乱（糖、脂肪、盐）生长延缓生长延缓胃肠道反应、消化道出血胃肠道反应、消化道出血肾上腺分泌不足肾上腺分泌不足糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/2024102逐渐出现的副作用易患各种感染糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗减少激素副作用的措施减少激素副作用的措施严格掌握用药指征严格掌握用药指征调整饮食调整饮食伴随用药伴随用药排除及控制感染排除及控制感染避免大剂量激素长期应用避免大剂量激素长期应用皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗7/2/2024103减少激素副作用的措施严格掌握用药指征皮质激素类糖药物风湿病的减少激素副作用的措施减少激素副作用的措施糖皮质激素有不同的种类，由于其分子结构和药代动力学的糖皮质激素有不同的种类，由于其分子结构和药代动力学的差异决定了在临床治疗上的差别差异决定了在临床治疗上的差别只有根据病情正确和合理选用激素，才能最大限度增加其疗只有根据病情正确和合理选用激素，才能最大限度增加其疗效和减少副作用的发生效和减少副作用的发生应当选用正确的用药方法：如每日一次应当选用正确的用药方法：如每日一次，清晨八点顿服，清晨八点顿服皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗7/2/2024104减少激素副作用的措施糖皮质激素有不同的种类，由于其分子结构和根据病情采用不同的给药方法根据病情采用不同的给药方法 一般剂量口服：对于绝大多数自身免疫性疾病，可采用每日口服，强的松051 mg(kgd)，顿服，48周后，逐渐开始减量。SLE需强的松l0mgd左右长期维持。大剂量冲击疗法：用于SLE危象，或活动的型狼疮肾炎。常用甲基强的松龙500l 000 mg，加入5葡萄糖250 nll，缓慢静点24 h，连用3 d。根据病情730 d还可再冲。局部给药：对个别关节肿痛的病人，关节腔内注射激素有利于减轻关节炎的体征和症状。常用得宝松7 mglml，同一关节1年内关节腔注射不超过23次。糖皮质激素类药物风湿病的药物治疗7/2/2024105根据病情采用不同的给药方法 一般剂量口服：对于绝大多数自身免减减 药药 指指 征征激素减量的指征激素减量的指征 病情已控制病情已控制 对糖皮质激素治疗无反应对糖皮质激素治疗无反应 出现严重毒副反应出现严重毒副反应 出现机会菌感染不能控制等出现机会菌感染不能控制等皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗7/2/2024106减 药 指 征激素减量的指征皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗围手术期如何使用围手术期如何使用一般手术维持原量大手术加量：对大手术反应性的可的松生理分泌剂量为75/-150mg，术后2448h回到基线水平 麻醉诱导期给麻醉诱导期给100mg，随后，随后72h 内每内每6h给药一次给药一次 在原量基础上手术前给在原量基础上手术前给2550mg，随后，随后2448h内每隔内每隔8h追加追加2550mg皮质激素类糖药物风湿病的药物治疗7/2/2024107围手术期如何使用一般手术维持原量皮质激素类糖药物风湿病的药物植物药植物药(Plant drugs)风湿病的药物治疗7/2/2024108植物药(Plant drugs)风湿病的药物治疗8/12/雷公藤雷公藤雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，在我国治疗RA已有20多年的历史，因它具有抗炎止痛及免疫抑制双重作用，故起效快，疗效肯定，有效率达8090 雷公藤有多种剂型，雷公藤多甙片应用最多，一般剂量为20 mg，每日3次，病情缓解后可用维持量10 mg，每日3次植物药风湿病的药物治疗7/2/2024109雷公藤雷公藤是我国首创的一种抗风湿药物，在我国治疗RA已有2白芍总甙白芍总甙白芍总甙(帕夫林)疗效相对温和，多与其他抗风湿药联合应用，取得较好疗效 常用剂量为600 mg，每日23次服。无明显毒副作用，个别患者出现大便次数增多植物药风湿病的药物治疗7/2/2024110白芍总甙白芍总甙(帕夫林)疗效相对温和，多与其他抗风湿生物制剂生物制剂(Biologic agent)生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024111生物制剂(Biologic agent)生物制剂风湿病的药RARA的靶向治疗引领人类的靶向治疗引领人类疾病生物治疗的世纪潮流疾病生物治疗的世纪潮流生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024112RA的靶向治疗引领人类疾病生物治疗的世纪潮流生物制剂风湿病传统传统DMARDs治疗不能阻止治疗不能阻止RA的病情进展的病情进展风湿病的药物治疗7/2/2024113传统DMARDs治疗不能阻止RA的病情进展风湿病的药物治疗8生物制剂治疗生物制剂治疗1年：关节年：关节SHARP评分变化评分变化0 04 4益赛普益赛普益赛普益赛普 25 25 mgmgMTXMTX*P0.05 etanercept vs MTX P0.05 联合联合 vs MTX P0.05 联合联合 vs etanercept关节关节SHARP评分变化评分变化/年年3 32 21 1-1-1MTXetanerceptetanercept MTX*生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024114生物制剂治疗1年：关节SHARP评分变化04益赛普 25 生物制剂治疗生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆转年：关节骨侵蚀得到逆转Ept:etanercept Ept,25mg,每周2次TSS:Total Sharp Score*p.05,etanercept vs MTXp.05,combination vs MTXp.05,combination vs etanercept*生物制剂生物制剂SUSTAINED HALTING OF JOINT DAMAGE WITH COMBINATION ETANERCEPT AND METHOTREXATE:3-YEAR RESULTS FROM THE TEMPO TRIAL Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II):509风湿病的药物治疗7/2/2024115生物制剂治疗3年：关节骨侵蚀得到逆转Ept:etanerce生物制剂的使用生物制剂的使用 死亡率下降死亡率下降风湿病的药物治疗7/2/2024116生物制剂的使用 死亡率下降风湿病的药物治疗8/12/20已上市治疗已上市治疗RA的生物制剂的生物制剂 TNFa阻滞剂阻滞剂u依那西普（益赛普）(etanercept)人工合成的可溶性TNF-a受体融合蛋白 英夫利昔单抗（infliximab)阿达木单抗（adalimumabuIL-1 R拮抗剂拮抗剂IL-Ra ILl受体拮抗蛋白受体拮抗蛋白u IL-6 单抗单抗uCTLA4-Ig融合蛋白融合蛋白u抗抗CD20单抗单抗 等等Rituximab 抗B细胞治疗 抗CD20单抗 是目前最前卫的生物治疗CD20 生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024117已上市治疗RA的生物制剂 TNFa阻滞剂生物制剂风湿病的药物为何早期使用生物制剂治疗？为何早期使用生物制剂治疗？损伤是早期损伤是早期RARA的临床表现之一的临床表现之一 早期治疗早期治疗 RARA治疗的治疗的“窗口期窗口期”生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024118为何早期使用生物制剂治疗？损伤是早期RA的临床表现之一生物TNFTNF在类风关中致病机理在类风关中致病机理血管翳血管翳/滑膜炎滑膜炎破骨细胞破骨细胞软骨细胞软骨细胞滑膜细胞滑膜细胞关节炎症关节炎症骨质吸收骨质吸收软骨退化软骨退化骨侵蚀骨侵蚀关节疼痛关节疼痛关节肿胀关节肿胀关节腔狭窄关节腔狭窄风湿病的药物治疗7/2/2024119TNF在类风关中致病机理血管翳/滑膜炎破骨细胞软骨细胞滑膜细损伤是早期损伤是早期RA的临床表现之一的临床表现之一生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024120损伤是早期RA的临床表现之一生物制剂风湿病的药物治疗8/12RA的检查方法较治疗的发展相对落后了！的检查方法较治疗的发展相对落后了！生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024121RA的检查方法较治疗的发展相对落后了！生物制剂风湿病的药物治RA损伤的检查需要敏感的方法损伤的检查需要敏感的方法 MR风湿病的药物治疗7/2/2024122RA损伤的检查需要敏感的方法 MR风湿病的药物治疗8/1RA损伤的检查需要敏感的方法损伤的检查需要敏感的方法 超声超声风湿病的药物治疗7/2/2024123RA损伤的检查需要敏感的方法 超声风湿病的药物治疗8/1RA损伤的检查需要敏感的方法损伤的检查需要敏感的方法 核素核素风湿病的药物治疗7/2/2024124RA损伤的检查需要敏感的方法 核素风湿病的药物治疗8/1 早期治疗：病情改善更理想早期治疗：病情改善更理想(Adalimumab)风湿病的药物治疗7/2/2024125 早期治疗：病情改善更理想(Adalimumab)风湿病的药轻中度患者和重度患者哪种疗效好？轻中度患者和重度患者哪种疗效好？p轻中度患者疗效好轻中度患者疗效好RARA的后期损伤不单独是免疫本身的因的后期损伤不单独是免疫本身的因素治疗已经错过素治疗已经错过“窗口期窗口期”生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024126轻中度患者和重度患者哪种疗效好？轻中度患者疗效好生物制剂风湿轻中度轻中度RA患者疗效明显好于重症患者患者疗效明显好于重症患者风湿病的药物治疗7/2/2024127轻中度RA患者疗效明显好于重症患者风湿病的药物治疗8/12/轻中度轻中度RA患者疗效明显好于重症患者患者疗效明显好于重症患者风湿病的药物治疗7/2/2024128轻中度RA患者疗效明显好于重症患者风湿病的药物治疗8/12/TNFTNF拮抗剂是否能抑制骨破坏？拮抗剂是否能抑制骨破坏？p是！是！可抑制破骨细胞的活性，抑制可抑制破骨细胞的活性，抑制骨破坏的进程。骨破坏的进程。生物制剂生物制剂风湿病的药物治疗7/2/2024129TNF拮抗剂是否能抑制骨破坏？是！可抑制破骨细胞的活性，抑破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一风湿病的药物治疗7/2/2024130破骨细胞是导致骨侵蚀的关键之一风湿病的药物治疗8/12/20TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏风湿病的药物治疗7/2/2024131TNF抑制剂抑制破骨细胞的活性，减少骨破坏风湿病的药物治疗8Christopher T.et al.J.Clin.Invest.111:821831(2003).821832ENT抑制破骨抑制破骨细胞胞产生生p 2 2g/dL g/dL 症状性溃疡症状性溃疡症状性溃疡症状性溃疡/胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血胃肠道出血 因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药因胃肠道不耐受而停药 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(200/400 (200/400 mg)vs NSAIDs mg)vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(任何剂量任何剂量任何剂量任何剂量)vs NSAIDs vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(200/400 (200/400 mg)vs NSAIDs mg)vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(任何剂量任何剂量任何剂量任何剂量)vs NSAIDs vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(200/400 (200/400 mg)vs NSAIDs mg)vs NSAIDs 塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布(任何剂量任何剂量任何剂量任何剂量)vs NSAIDs)vs NSAIDs 0.61(0.46,0.81)0.61(0.46,0.81)0.71(0.55,0.91)0.71(0.55,0.91)0.72(0.56,0.92)0.72(0.56,0.92)0.70(0.60,0.80)0.70(0.60,0.80)0.75(0.70,0.80)0.75(0.70,0.80)0.500.500.250.251.01.00.750.751.251.25塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统NSAIDSNSAIDS风险低风险低风险低风险低0.00.0Moore et al.Arthritis Research&Therapy 2005:(Feb)Moore et al.Arthritis Research&Therapy 2005:(Feb)39,605 39,605 OA/RA OA/RA 患者患者患者患者;平均使用平均使用平均使用平均使用 约约约约7 7个月个月个月个月塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统塞来昔布比传统NSAIDSNSAIDS风险高风险高风险高风险高风湿病的药物治疗7/2/2024179相对风险(95%CI)Cox-2 消化道安全性显著优于传统最新直接证据：传统最新直接证据：传统NSAIDNSAID双氯芬酸引起小肠损伤双氯芬酸引起小肠损伤n本研究使用无线胶囊内窥镜，评估短期服本研究使用无线胶囊内窥镜，评估短期服NSAIDNSAID对小对小肠造成的损伤。肠造成的损伤。7575mg bidmg bid缓释双氯芬酸，合用缓释双氯芬酸，合用2020mgqdmgqd奥美拉唑，奥美拉唑，1414天天胶囊内镜及钙卫蛋白测定胶囊内镜及钙卫蛋白测定胶囊内镜及钙卫蛋白的基线值测定胶囊内镜及钙卫蛋白的基线值测定4040名健康志愿者入选名健康志愿者入选Gastroenterology.2005 May;128(5):1172-8.n健康人健康人 服双氯芬酸两周服双氯芬酸两周 68687575小肠炎症小肠炎症风湿病的药物治疗7/2/2024180最新直接证据：传统NSAID双氯芬酸引起小肠损伤本研究使用无n3030名受试者（名受试者（7575）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限。）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限。n胶囊内镜结果胶囊内镜结果n结论：该研究提供了服双氯芬酸缓释剂结论：该研究提供了服双氯芬酸缓释剂2 2周，对周，对6868-75-75健康受试者的健康受试者的小肠造成损伤的生化和内镜检查的直接证据。小肠造成损伤的生化和内镜检查的直接证据。最新发表：传统最新发表：传统NSAIDsNSAIDs引起小肠损伤的数据引起小肠损伤的数据Gastroenterology.2005 May;128(5):1172-8.4040例入选例入选2727例（例（6868）有病理损伤有病理损伤1515例（例（3838）损伤超过一损伤超过一处处1616例（例（4040）小肠粘小肠粘膜损伤膜损伤2 2例例(5%)(5%)正在出血的正在出血的小肠粘膜病灶小肠粘膜病灶1414例例(35%)(35%)变红的皱褶变红的皱褶1313例例(33%)(33%)血淤点血淤点8 8例例(20%)(20%)小肠小肠粘膜裸露粘膜裸露/剥脱剥脱3 3例例(8%)(8%)未见明显未见明显出血灶的肠腔出血出血灶的肠腔出血风湿病的药物治疗7/2/202418130名受试者（75）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上COX-2COX-2的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI PPI 0 01 12 23 3塞来昔布塞来昔布塞来昔布塞来昔布200 mg BID2W,N=120奈普生500 mg BID 奥美拉唑20 mg QD 2W,N=1182W,N=118安慰剂安慰剂N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者 PP 0.001 0.001 P P 0.001 0.001Celebrex vs.placebo P=0.042,by CMH0.320.320.110.112.99小肠粘膜小肠粘膜溃疡样变溃疡样变9倍倍风湿病的药物治疗7/2/2024182COX-2的小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPI 0123COX-2抑制剂存在的问题抑制剂存在的问题风湿病的药物治疗7/2/2024183COX-2抑制剂存在的问题风湿病的药物治疗8/12/2023COX-2抑制剂存在的问题抑制剂存在的问题根据一项为期三年临床研究，发现服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加了3倍。美国默克制药公司于2004年10月宣布在全球范围内主动撤回万络(罗非昔布)风湿病的药物治疗7/2/2024184COX