肝功能不全临床用药培训课件

肝功能不全临床肝功能不全临床用药用药肝功能不全肝功能不全临临床用床用药药12024/7/12药药物物肝肝脏肾脏与与药物体内物体内处置置肝脏代肝脏代肝脏代肝脏代谢谢谢谢（失活）（失活）（失活）（失活）（活化）（活化）（活化）（活化）肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄肾脏排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄胆道排泄肝功能障碍肝功能障碍1.药效增强药效增强2.药效降低药效降低肾功能障碍肾功能障碍药物蓄积药物蓄积 经经肾肾及及胆胆汁汁双双通通道道排排泄泄的的药药物物，在在肾肾功功能能障障碍碍时时，胆胆汁汁排泄可以代偿性增加排泄可以代偿性增加2023/8/122药药物肝物肝脏脏肾脏肾脏与与药药物体内物体内处处置肝置肝脏脏代代谢肾脏谢肾脏22024/7/13 肝功能不全肝功能不全肝功能不全肝功能不全（hepatic insufficiencyhepatic insufficiency）当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害，引起明显的引起明显的引起明显的引起明显的物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍物质代谢障碍、解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低解毒功能降低、胆汁的形胆汁的形胆汁的形胆汁的形成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍成和排泄障碍及及及及出血倾向出血倾向出血倾向出血倾向等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。等肝功能异常改变，称之。肝性脑病肝性脑病肝性脑病肝性脑病严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊中枢神经系统功能紊乱乱乱乱，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭，又称为肝功能衰竭（hepatic failurehepatic failure）。）。）。）。2023/8/123 肝功能不全（肝功能不全（hepatic insuf3转氨酶异常转氨酶异常肝功能异常肝功能异常2024/7/14转转氨氨酶酶异常异常肝功能异常肝功能异常2023/8/1244反映肝反映肝脏功能的指功能的指标肝脏合成功能肝脏合成功能白蛋白白蛋白凝血因子凝血因子胆碱酯酶胆碱酯酶肝脏排泄功能肝脏排泄功能胆红素胆红素胆汁酸胆汁酸肝脏功能分级肝脏功能分级肝脏代谢功能肝脏代谢功能糖脂蛋白代谢糖脂蛋白代谢激素灭活代谢激素灭活代谢毒性产物代谢毒性产物代谢药物代谢药物代谢肝脏酶学肝脏酶学转氨酶转氨酶碱性磷酸酶碱性磷酸酶乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶反映肝反映肝脏脏功能的指功能的指标标肝肝脏脏合成功能肝合成功能肝脏脏代代谢谢功能功能5反反映映肝肝脏功功能能损害害的的指指标基本功能基本功能 合成：合成：白蛋白白蛋白白蛋白白蛋白，前白蛋白前白蛋白前白蛋白前白蛋白，PTPT，胆碱酯酶，胆固醇，胆碱酯酶，胆固醇 排泄：排泄：胆红素胆红素胆红素胆红素，胆汁酸胆汁酸胆汁酸胆汁酸，色素，色素(靛青绿等靛青绿等)代谢：药物代谢代谢：药物代谢(氨基比林，色氨酸等氨基比林，色氨酸等)免疫：免疫：球蛋白球蛋白(肝巨细胞肝巨细胞)Markers 肝细胞损伤：肝细胞损伤：转氨酶转氨酶转氨酶转氨酶,乳酸脱氢酶乳酸脱氢酶,腺苷脱氨酶等腺苷脱氨酶等 胆汁淤积：胆红素胆汁淤积：胆红素,胆汁酸胆汁酸,胆固醇等胆固醇等 肝纤维化肝纤维化/硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等硬化：各种胶原，层连蛋白，透明质酸等 肝癌：肝癌：AFPAFP，GGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1 反映肝反映肝脏脏功能功能损损害的指害的指标标基本功能基本功能 62024/7/17肝脏疾病常见的原因肝脏疾病常见的原因 生物性因素生物性因素生物性因素生物性因素病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素化学性因素化学性因素化学性因素工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物工业毒物、抗生素、药物慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒慢性酒精中毒 遗传性因素遗传性因素遗传性因素遗传性因素肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血肝豆状核变性、原发性血色病等色病等色病等色病等 免疫性因素免疫性因素免疫性因素免疫性因素原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等性活动性肝炎等l l 营养性因素营养性因素营养性因素营养性因素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等2023/8/127肝肝脏脏疾病常疾病常见见的原因的原因 生物性因素生物性因素 营营养性因养性因72024/7/18肝功能肝功能障碍障碍病理生理病理生理改变改变药动学药动学药动学药动学改变改变改变改变吸收吸收分布分布代谢代谢代谢代谢排泄排泄药效学药效学改变改变基础内容：基础内容：重点内容：重点内容：肝功能障碍时的用药原则肝功能障碍时的用药原则Outline2023/8/128肝功能病理生理肝功能病理生理药动药动学吸收分布代学吸收分布代谢谢排泄基排泄基础础82024/7/19一、肝功能障碍一、肝功能障碍时的病理生理改的病理生理改变2023/8/129一、肝功能障碍一、肝功能障碍时时的病理生理改的病理生理改变变92024/7/110一、肝功能障碍一、肝功能障碍时的病理生理改的病理生理改变肝血流量下降肝血流量下降门静脉高压门静脉高压：肝窦血流受阻：肝窦血流受阻肝窦压肝窦压 侧支循环的建立与扩大侧支循环的建立与扩大：门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉门静脉体静脉-广泛交通支广泛交通支 水、电解质代谢紊乱水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白：低血糖、白蛋白及运载蛋白 胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素：血浆高胆红素 生物转化功能障碍生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍：凝血功能障碍：凝血因子凝血因子（、）合成减少合成减少2023/8/1210一、肝功能障碍一、肝功能障碍时时的病理生理改的病理生理改变变肝血流量肝血流量102024/7/111二、肝功能障碍二、肝功能障碍对药代代动力学的影响力学的影响肝血流量下降肝血流量下降侧支循环的建立侧支循环的建立蛋白质合成减少蛋白质合成减少生物转化功能障碍生物转化功能障碍胆汁排泄障碍胆汁排泄障碍病理生理改变病理生理改变药动学变化药动学变化吸收吸收分布分布代代谢排泄排泄肝功能不全患者肝功能不全患者2023/8/1211二、肝功能障碍二、肝功能障碍对药对药代代动动力学的影响肝血流力学的影响肝血流112024/7/112 吸收吸收吸收吸收药物药物药物药物胃肠道胃肠道胃肠道胃肠道血液血液血液血液2023/8/1212 吸收吸收药药物物胃胃肠肠道道血液血液122024/7/113“门静脉门静脉-体静脉体静脉”侧枝循环的建立侧枝循环的建立口服药物口服药物肠道吸收肠道吸收 门静脉门静脉肝脏肝脏代谢代谢 50%75%体循环体循环全身组织器官全身组织器官肝硬化时肝硬化时肝硬化时肝硬化时Fig 1a-normal anatomy FIG 1b-The architecture of intrahepatic shunt Fig 1c-The extrahepatic shunt2023/8/1213“门门静脉静脉-体静脉体静脉”侧侧枝循枝循环环的建立肝硬化的建立肝硬化132024/7/114l具有具有“肝首过消除效应肝首过消除效应”的药物的药物如如：硝硝酸酸甘甘油油、吗吗啡啡、普普萘萘洛洛尔尔、维维拉拉帕帕米米、地地尔尔硫硫卓卓、“他他汀汀”类类(生生物物利利用用度度20%)20%)、硝硝苯苯地地平平、尼尼群群地地平平(30%)30%)、利多卡因等、利多卡因等l侧枝循环对药物吸收的影响侧枝循环对药物吸收的影响增强：增强：1 1 多数口服药物生物利用度增加多数口服药物生物利用度增加2 2“肝首过效应肝首过效应（liver first pass effect)”减小减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示药物经过体循环前的降解或失活，有报道显示口服生物利用度可增加至口服生物利用度可增加至200%200%2023/8/1214具有具有“肝首肝首过过消除效消除效应应”的的药药物物侧侧枝循枝循环对环对142024/7/115l胃肠粘膜水肿影响药物吸收胃肠粘膜水肿影响药物吸收减少减少l胆汁分泌减少对药物吸收的影响：胆汁分泌减少对药物吸收的影响：1 1 脂溶性高的药物吸收减少脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素脂溶性维生素（维生素A A、D D、K K、B B1212）地高辛地高辛 水合氯醛、地西泮水合氯醛、地西泮2 2 无机盐（钙、铁）吸收减少无机盐（钙、铁）吸收减少2023/8/1215胃胃肠肠粘膜水粘膜水肿肿影响影响药药物吸收物吸收减少减少胆汁分胆汁分152024/7/1161.1.低蛋白血症低蛋白血症：效应结果效应结果：高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高高蛋白结合率的药物：游离药物浓度显著升高VdVd低低疗效显著影响疗效显著影响 毒副反应毒副反应低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显低蛋白结合率的药物：游离药物浓度变化不明显肝硬化时游离型药物浓度改变（肝硬化时游离型药物浓度改变（%）分布分布分布分布2.2.高胆红素血症高胆红素血症：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争：肝病时游离胆红素升高，与药物竞争 结合白蛋白，使血液中结合白蛋白，使血液中游离药物浓度游离药物浓度2023/8/1216低蛋白血症：肝硬化低蛋白血症：肝硬化时时游离型游离型药药物物浓浓度改度改变变162024/7/117 代代代代谢谢摄取摄取 代谢代谢消除消除 t t t t1/21/21/21/2 药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积药效增强、药物蓄积肝功能不全肝功能不全对药动学最重要的影响学最重要的影响环节2023/8/1217 代代谢摄谢摄取取 代代谢谢消除消除 肝肝172024/7/118肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义：经经代代谢谢灭灭活活的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致清清除除半半衰衰期期延长，引起药效增强或者毒性反应延长，引起药效增强或者毒性反应利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等经经代代谢谢活活性性增增强强的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药药效效明明显减弱显减弱泼尼松、可的松、维生素泼尼松、可的松、维生素D D3 3、环磷酰胺等、环磷酰胺等某某些些具具有有活活性性代代谢谢产产物物的的药药物物：肝肝脏脏疾疾病病可可能能导导致致药效相应减弱药效相应减弱依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等代谢产生毒性代谢物代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少：活性物质生成减少异烟肼异烟肼2023/8/1218肝肝脏脏疾病疾病对药对药物代物代谢谢影响的影响的临临床意床意义义：182024/7/119 排泄排泄排泄排泄经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：经胆道排泄的药物特点：1.1.可主动分泌可主动分泌2.2.药物是极性物质药物是极性物质3.3.相对分子量相对分子量300300（50005000以内），以内），500500左右胆汁排泄左右胆汁排泄率高率高胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物体内消长的重要影响因素之一体内消长的重要影响因素之一肝肠循环：延长药物作用的时间肝肠循环：延长药物作用的时间胆汁清除率胆汁清除率胆汁流量胆汁流量胆汁药物浓度胆汁药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度2023/8/1219 排泄排泄经经胆道排泄的胆道排泄的药药物特点：胆汁清物特点：胆汁清192024/7/120效应变化效应变化：肝脏疾病或胆道梗肝脏疾病或胆道梗阻时，由于胆汁分泌阻时，由于胆汁分泌减少或胆汁淤积，都减少或胆汁淤积，都能影响药物经胆汁排能影响药物经胆汁排泄泄 1 1、胆汁排泄、胆汁排泄药物体内蓄积药物体内蓄积2 2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！2023/8/1220效效应变应变化：化：2、肝病状况下，胆道感染、肝病状况下，胆道感染时时202024/7/121u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响2023/8/1221 不同肝不同肝脏脏疾病疾病对药对药代代动动力学的影响力学的影响212024/7/122肝功能障碍患者肝功能障碍患者药动学相关学相关问题：u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率u 不同肝脏疾病对药代动力学的影响不同肝脏疾病对药代动力学的影响u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系2023/8/1222肝功能障碍患者肝功能障碍患者药动药动学相关学相关问题问题：肝功能肝功能222024/7/1231 1 1 1 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H CLH=QER=QfuCLint/(Q+fuCLint)Q Q：肝血流量：肝血流量 ERER：肝摄取率：肝摄取率 f fu u：游离药物分数：游离药物分数ClClintint：肝脏内在清除率：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率肝药酶活性、肝内药物转运速率)2 2 2 2 肝清除率肝清除率肝清除率肝清除率CLCLCLCLH H H H的意义的意义的意义的意义肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不用来作为评估肝脏药物清除能力的指标来作为评估肝脏药物清除能力的指标影响因素：影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清除率/肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性肝药酶活性u 肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率肝功能障碍与肝清除率2023/8/12231 肝清除率肝清除率CLH 肝功能障碍与肝肝功能障碍与肝232024/7/124u 肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能损害程度与药物清除的关系肝功能肝功能损害程度的害程度的评估：一般根据肝病患者估：一般根据肝病患者的的临床表床表现、实验室室检查来来评估估严重程度。重程度。ChildChildChildChild分级法：分级法：分级法：分级法：1964年年Child根据肝病患者的根据肝病患者的3项临床指床指标（腹水、神腹水、神经症状、症状、营养状养状态）及及2项实验室室检查指指标（胆胆红素、白蛋白素、白蛋白），），将将严重度分重度分为A、B、C三三级 Child-PughChild-PughChild-PughChild-Pugh分级法：分级法：分级法：分级法：1973年，年，Pugh在在Child分分级的基的基础上，上，去掉去掉营养状养状态，加入，加入凝血凝血酶原原时间一一项，将将严重度分重度分为轻、中、重三度。、中、重三度。目前目前临床使用的是床使用的是Child-Pugh分分级法法2023/8/1224 肝功能肝功能损损害程度与害程度与药药物清除的关系物清除的关系肝功肝功242024/7/125Child-Turcotte-PughChild-Turcotte-Pugh分分分分级级 (CTP)(CTP)共共5项指指标，每，每项3分，分，总分分15分分2023/8/1225Child-Turcotte-Pu251年生存率年生存率 2年生存率年生存率A级级 100%85%B级级 80%60%C级级 45%35%肝功能肝功能CTP分分级与生存率与生存率1年生存率年生存率 2年生存率肝功能年生存率肝功能CT26中华外科学会分级标准中华外科学会分级标准适用于外科手术肝功能评估适用于外科手术肝功能评估中中华华外科学会分外科学会分级标级标准准适用于外科手适用于外科手术术肝功能肝功能评评估估27MELD评评分分MELD评分评分（Model for End-Stage Liver Disease）由由Mayo Clinic的的Malinchoc和和Kamath于于2000年创立的一个判断年创立的一个判断晚晚晚晚期肝病病情、预测病死率期肝病病情、预测病死率期肝病病情、预测病死率期肝病病情、预测病死率的评分方式。的评分方式。MELD 计算公式：计算公式：R值越大，风险越高（值越大，风险越高（结果取整数）结果取整数）R=9.6ln(肌酐肌酐肌酐肌酐mg/dl)+3.8ln(胆红素胆红素胆红素胆红素mg/dl)+11.2ln(INRINR)+6.4病因病因病因病因(胆汁淤积性和酒精性肝硬化为胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0,病毒等其他原因肝硬化为病毒等其他原因肝硬化为1)MELD评评分分MELD评评分分 MELD 计计算公式：算公式：R值值越大，越大，28MELD评评分的分的优优点及点及临临床床应应用用 UNOS于于2002年年2月正式将月正式将MELD评分作为评分作为成成成成人肝移植的标准人肝移植的标准人肝移植的标准人肝移植的标准:1、MELD分值高者优先分值高者优先,对于同一对于同一MELD分值则以等待时分值则以等待时间为准间为准 2、使用、使用MELD标准后患者等待时间较以标准后患者等待时间较以CTP 为标准的为标准的时代明显缩短时代明显缩短 MELD评评分的分的优优点及点及临临床床应应用用 UNOS于于2002年年2月正月正29MELD评评分的分的优优点及点及临临床床应应用用 预测预测病死率病死率病死率病死率及及肝脏储备功能：肝脏储备功能：肝脏储备功能：肝脏储备功能：1、终末期肝病患者、终末期肝病患者3个月的病死率：个月的病死率：MELD分值分值40分为分为71.3%。2、MELD评分在预测终末期肝病患者的评分在预测终末期肝病患者的3个月死亡风险个月死亡风险优于优于CTP分级。分级。3、酒精性肝病的肝脏储备功能、酒精性肝病的肝脏储备功能MELD评分比评分比CTP分级更分级更有价值。有价值。MELD评评分的分的优优点及点及临临床床应应用用 预测预测病死率及肝病死率及肝脏储备脏储备功能：功能：302024/7/131肝功能肝功能肝功能肝功能损损害程度与害程度与害程度与害程度与药药物代物代物代物代谢酶谢酶的内在清除率的关系的内在清除率的关系的内在清除率的关系的内在清除率的关系1.1.药药物清除率随肝病程度加重而降低物清除率随肝病程度加重而降低物清除率随肝病程度加重而降低物清除率随肝病程度加重而降低2.2.不同不同不同不同药药代代代代酶酶的内在清除率降低速度及程度不一致的内在清除率降低速度及程度不一致的内在清除率降低速度及程度不一致的内在清除率降低速度及程度不一致情形一情形一：下降慢且程度较小：下降慢且程度较小 CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低中、重度肝损时才降低重度肝损时尚有重度肝损时尚有50%50%以上以上情形二：情形二：降低快而明显降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19 轻度肝损时明显降低轻度肝损时明显降低重度肝损时保留不到重度肝损时保留不到20%20%2023/8/1231肝功能肝功能损损害程度与害程度与药药物代物代谢谢酶酶的内在清除率的内在清除率312024/7/132严重肝病可以影响药物的浓度严重肝病可以影响药物的浓度-效应反应，表现在：效应反应，表现在：1.敏感性增加：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药2.反应性降低：反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响3.肾衰风险增加肾衰风险增加：ACEI及非甾体类抗炎药引起及非甾体类抗炎药引起三、肝功能障碍三、肝功能障碍对药物反物反应性性/药效学的影响效学的影响1.1.肝性脑病患者肝性脑病患者苯二氮卓类苯二氮卓类常规剂量即可诱发肝昏迷：常规剂量即可诱发肝昏迷：血脑屏障功能减退；血脑屏障功能减退；异异常常代代谢谢产产物物（氨氨、硫硫醇醇、短短链链脂脂肪肪酸酸）使使脑脑神神经经细细胞敏感性增加；胞敏感性增加；脑内抑制性神经递质受体（脑内抑制性神经递质受体（GABAGABA）数目增加）数目增加2.2.这类患者也不宜使用这类患者也不宜使用巴比妥类和水合氯醛巴比妥类和水合氯醛镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药镇静催眠药2023/8/1232严严重肝病可以影响重肝病可以影响药药物的物的浓浓度度-效效应应反反应应，322024/7/1331.严严重重肝肝病病患患者者禁禁用用吗吗啡啡，即即使使小小剂剂量量也也易易诱诱发发肝肝性性脑病；脑病；2.类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用；3.避避免免使使用用乙乙醚醚、氯氯仿仿、氟氟烷烷等等麻麻醉醉药药，以以及及除除极极化化型肌松药，如琥珀胆碱。型肌松药，如琥珀胆碱。麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：麻醉镇痛药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：抗凝药：慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖依赖的凝血因子（的凝血因子（、）合成减少，凝血功）合成减少，凝血功能减低，抗凝药敏感性增加。能减低，抗凝药敏感性增加。2023/8/1233严严重肝病患者禁用重肝病患者禁用吗吗啡，即使小啡，即使小剂剂量也易量也易诱诱332024/7/134肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：肝硬化腹水患者应用利尿剂应注意：1.髓袢利尿剂反应低，效果差；髓袢利尿剂反应低，效果差；2.宜采用保钾利尿药螺内酯：宜采用保钾利尿药螺内酯：因为可以拮抗患者的高因为可以拮抗患者的高醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；醛固酮水平，而且不受肾小球滤过率下降的影响；3.不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元不宜长期使用排钾利尿药：因为低血钾可使神经元兴奋性增加，诱发肝性脑病；兴奋性增加，诱发肝性脑病；4.不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有不宜使用强效利尿药，或者一次利尿过多，导致有效循环血量减少，诱发肝昏迷。效循环血量减少，诱发肝昏迷。利尿药：利尿药：利尿药：利尿药：2023/8/1234肝硬化腹水患者肝硬化腹水患者应应用利尿用利尿剂应剂应注意：利尿注意：利尿药药342024/7/135四、肝功能障碍四、肝功能障碍时的的6 6项用用药原原则肝功能障碍对药物的影响主要是：肝功能障碍对药物的影响主要是：1.1.在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降在肝脏进行代谢的药物：药物消除速率、程度均降低低2.2.具有首过消除效应的药物：生物利用度增大具有首过消除效应的药物：生物利用度增大3.3.蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓蛋白结合率高的药物：蛋白结合降低、游离药物浓度升高度升高4.4.经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢经胆汁排泄的药物：胆汁排泄减少、减慢结果：结果：1.Cmax1.Cmax和和AUCAUC增大增大2.2.药物的血浆半衰期延长药物的血浆半衰期延长药效增强药效增强药效增强药效增强体内蓄积体内蓄积体内蓄积体内蓄积2023/8/1235四、肝功能障碍四、肝功能障碍时时的的6项项用用药药原原则则肝功能障肝功能障352024/7/136原则一：原则一：尽量选择不经肝脏代谢尽量选择不经肝脏代谢减少对代谢的影响减少对代谢的影响 禁用或慎用有肝损的药物禁用或慎用有肝损的药物防止进一步损害防止进一步损害2023/8/1236原原则则一：尽量一：尽量选择选择不不经经肝肝脏脏代代谢谢减少减少对对代代362024/7/137原原则则二二：精精简简用用药药种种类类，减减少少或或停停用用无无特特异异性性治疗作用的药物治疗作用的药物 不不宜宜使使用用疗疗效效不不确确定定的的“保保肝肝药药”，而而加加重重肝肝脏消除负担脏消除负担宜停止用药，充分卧床休息宜停止用药，充分卧床休息2023/8/1237原原则则二：精二：精简简用用药药种种类类，减少或停用无，减少或停用无372024/7/138原原则则三三：避避免免选选用用经经肝肝脏脏代代谢谢活活化化的的前前体体药药物物，直接选用活性母药直接选用活性母药肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用肝功能障碍时使用糖皮质激素，应选用泼尼松龙泼尼松龙和和氢化可的松氢化可的松，避免使用泼尼松和可的松：，避免使用泼尼松和可的松：泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和泼尼松和可的松必须在肝脏代谢为泼尼松龙和氢化可的松才能起效氢化可的松才能起效环磷酰胺环磷酰胺无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为无抗肿瘤活性，必须在肝脏代谢为磷酰胺磷酰胺氮芥氮芥才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用才有抗瘤作用，肝功能障碍时不宜使用依那普利依那普利活性低活性低肝内水解成肝内水解成二羧酸依那普利拉二羧酸依那普利拉，作用是依那普利的作用是依那普利的10倍以上倍以上2023/8/1238原原则则三：避免三：避免选选用用经经肝肝脏脏代代谢谢活化的前活化的前382024/7/139原原则则四四：评评估估肝肝功功能能受受损损程程度度，结结合合药药物物经经肝肝脏脏清清除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量除的程度和肝毒性大小，选择用药、调整剂量u必必须须使使用用对对肝肝脏脏有有毒毒性性的的药药物物时时：应应进进行行严严密密的的生化监护生化监护 1 1、抗抗结结核核治治疗疗药药物物利利福福平平、异异烟烟肼肼都都有有肝肝损损害害，应应定定期期检检查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）查肝脏功能（转氨酶、胆红素等）2 2、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量、必须使用经肝脏代谢的药物时：应适当调整剂量u中中度度肝肝硬硬化化患患者者术术中中及及术术后后使使用用吗吗啡啡、芬芬太太尼尼等等麻醉镇痛药时，剂量应减半麻醉镇痛药时，剂量应减半2023/8/1239原原则则四：四：评评估肝功能受估肝功能受损损程度，程度，结结合合药药物物经经392024/7/140u剂量调整：剂量调整：1 1、负荷剂量及维持剂量均需调整、负荷剂量及维持剂量均需调整 2 2、口服给药时：、口服给药时：高摄取率药物：减量到高摄取率药物：减量到10-50%10-50%低摄取率药物：减量到低摄取率药物：减量到50%50%3 3、肠肠外外给给药药时时：调调整整到到常常用用量量50%50%，如如合合并并黄黄疸疸、低蛋白血症、腹水等，减量到低蛋白血症、腹水等，减量到25%25%2023/8/1240剂剂量量调调整：整：402024/7/141原则五：原则五：正确解读血药浓度监测结果正确解读血药浓度监测结果 考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响考虑蛋白结合率的影响 血药浓度测定值：血药浓度测定值：全血浓度全血浓度，肝功能损害，肝功能损害游离药物游离药物某某药药的的正正常常蛋蛋白白结结合合率率99%99%，某某肝肝硬硬化化患患者者TDMTDM测测得得全全血血浓浓度度为为A A，则则推推测测的的游游离离药药物物浓浓度度为为1%A1%A。而而该该患患者者实实际际蛋蛋白白结合率结合率98%98%，实际游离药物浓度为，实际游离药物浓度为2%A2%A，比预计值增加一倍，比预计值增加一倍 考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响考虑活性代谢物的影响 降压药：降压药：氯沙坦氯沙坦 E3174/羧酸代谢产物羧酸代谢产物 (活性是母药的活性是母药的1040倍倍)肝硬化患者口服肝硬化患者口服50mg50mg 血药浓度：血药浓度：增加增加4 4倍倍 增加增加2 2倍倍 Q:Q:如何进行剂量调整？如何进行剂量调整？1.1.剂量减半剂量减半 2.2.剂量减到剂量减到1/41/42023/8/1241原原则则五：正确解五：正确解读读血血药浓药浓度度监测结监测结果果412024/7/142原原则则六六：充充分分考考虑虑肝肝功功能能障障碍碍时时机机体体对对药药物物敏敏感感性性的变化的变化避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇避免使用易诱发肝昏迷的药物：中枢抑制药（镇静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等静催眠药、麻醉镇痛药）、强效利尿剂等避免使用避免使用ACEIACEI、NSAID,NSAID,以免诱发急性肾衰竭以免诱发急性肾衰竭2023/8/1242原原则则六：充分考六：充分考虑虑肝功能障碍肝功能障碍时时机体机体对药对药物物422024/7/143THE END2023/8/1243THE END43