非小细胞肺癌(SCLC)目前治疗进展及未来发展方向课件

Chandra P.Belani MDProfessor of MedicineUniversity of Pittsburgh School of MedicineCo-Director,Lung&Thoracic Cancer ProgramUniversity of Pittsburgh Cancer Institute非小细胞肺癌非小细胞肺癌(NSCLC)目前治疗进展目前治疗进展及未来发展方向及未来发展方向Chandra P.Belani MD非小细胞肺癌(NSNSCLC:诊断时分期及生存诊断时分期及生存Mountain.Chest.1997;1710-1717.Stage IStage IStage IIStage IIStage IIIStage IIIStage IVStage IV002020404060608080100100生存比例生存比例生存比例生存比例诊断时分期诊断时分期St ISt IISt IIIASt IIIBSt IVNSCLC:诊断时分期及生存Mountain.Chest.两药方案一线治疗晚期两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性的合理性Good PS 患者患者1990s:含铂方案是治疗标准含铂方案是治疗标准NSCLC Collaborative Group BMJ.1995;311:899-909目前目前ASCO指南指南:含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳含铂两药方案或非铂两药方案是具有较佳PS晚期晚期NSCLC的治疗标准的治疗标准Pfister et al.J Clin Oncol.2004;22:330-353两药方案一线治疗晚期NSCLC的合理性Good PS 患者ECOG 1594:研究研究设计设计分层分层:u分期分期:IIIB vs IVuPS:01 vs 2u体重降低体重降低:5%vs 5%uCNS 转移转移:no vs yesArmA:顺铂+泰素泰素:135mg/m2/24hDay1顺铂:75mg/m2day2q3wkArmD:卡铂+泰素泰素:225mg/m2/3hDay1卡铂:AUC6Day1ArmC:顺铂+多西他赛多西他赛:75mg/m2Day1顺铂:75mg/m2Day1ArmB:顺铂+双氟胞苷双氟胞苷:1000mg/m2Days1,8,15顺铂:100mg/m2Day1q4wkq3wkq3wkSchiller JH,et al.Proc ASCO 36th Annual Meeting.2000;19:abstr 2.Schiller JH,et al.N Engl J Med.2002;346:92-98.RANDOMIZEECOG 1594:研究设计分层:Arm A:顺铂+E1594 E1594 TAX326 研究设计研究设计 RANDOMIZE分层因素分层因素:疾病分期疾病分期IIIB vs.IV和和 区域区域US/Canada South AmericaEurope/LebanonIsraelSouthAfrica/AustraliaNew ZealandResponse assessment every 2 cycles多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV 卡铂卡铂 AUC 6 IV Q 3 wks去甲长春花碱去甲长春花碱 25mg/m2 IV D 1,8,15&22顺铂顺铂 100mg/m2 IV D 1Q 4 wks多西他赛多西他赛 75mg/m2 IV顺铂顺铂 75mg/m2 IV Q 3 wksvs.or TAX326 研究设计 RANDOMIZETAX 326 总生存总生存Fossella et al.J Clin.Oncol.2003;21:3016-3024.100806040200Survival(%)036912 15 18 21 24 27 30 33Time(months)TCVC100806040200Survival(%)036912 15 18 21 24 27 30 33Time(months)P=.657,adjustedlog-rank testTCbVC1-y survival 46%vs 41%with VC2-y survival 21%vs 14%with VCMedian survival:11.3 vs 10.1 moP=.044,adjusted log-rank test1-y survival 38%vs 40%with VC2-y survival 18%vs 14%with VCTAX 326 总生存Fossella et al.J RANDOMIZE方案设计方案设计分层分层 前前6个月体重降低个月体重降低:5%vs 5%疾病分期疾病分期:湿性湿性IIIB,IV 是否脑转移是否脑转移:双氟胞苷双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8泰素泰素 200 mg/m2 d 1q 21 days双氟胞苷双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8卡铂卡铂 AUC 5.5 d 1q 21 daysArm A:双氟胞苷双氟胞苷+卡铂卡铂Arm B:双氟胞苷双氟胞苷+泰素泰素Arm C:泰素泰素+卡铂卡铂泰素泰素 225 mg/m2 d 1卡铂卡铂 AUC 6.0 d 1q 21 days 非铂方案非铂方案ASCO Abstract#7025ASCO Abstract#7025方案设计分层双氟胞苷 1000 mg/m2 d 1,8双氟胞 Coalition Trial生存结果生存结果 Coalition Arm 3Arm 2Arm 1泰素泰素 150 mg/m2+卡铂卡铂 AUC=2 (连用连用 6周周,休休2周周),then 泰素泰素 100 mg/m2+卡铂卡铂 AUC=2(连用连用 6周周,休休2周周)*泰素泰素 100 mg/m2+卡铂卡铂 AUC=2 (连用连用 3周周,休休1周周)*泰素泰素 100 mg/m2(连用连用 3周周,休休1周周)+卡铂卡铂 AUC=6(d1)*SCHEMABelani et al,JCO 21:2933-39,2003泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期持治疗晚期持治疗晚期持治疗晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC随机随机随机随机IIIIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验*泰素泰素/卡铂初始化疗后取得卡铂初始化疗后取得 CR,PR or SD的患者随机接受泰素的患者随机接受泰素 70 mg/m2/wk 维持治疗或观察维持治疗或观察Arm 3Arm 2Arm 1泰素 150 mg/m2+疗效疗效/毒性毒性 Arm 1 Arm 2 Arm 3中位生存时间中位生存时间 49 wks 31 wks 40 wks (p=0.077 vs 1)(p0.45 vs 1)中位中位 TTP 30 wks 21 wks 27 wks (p=0.01 vs 1)(p0.73 vs 1)1-年生存率年生存率 47%31%41%(p0.01 vs 1)(p0.20 vs 1)中性粒细胞减少中性粒细胞减少(grade 4)22%8%19%血小板减少血小板减少(grade 4)5%2%1%神经病变神经病变(grade 3)5%3%13%Belani et al,JCO 21:2933-39,2003泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期持治疗晚期持治疗晚期持治疗晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC随机随机随机随机IIIIIIII期临床试验期临床试验期临床试验期临床试验泰素每周方案联合卡铂初始化疗后泰素每周方案维持治疗晚期NSCSTRATIFYECOG PS0&1 vs 2StageIIIB vs IVRANDOMIZE每周方案每周方案泰素泰素 100 mg/m2/week x 3h卡铂卡铂 AUC=6(连用连用 3周周,休休1周周,总共总共 4 周期周期)标准方案标准方案泰素泰素 225 mg/m2 3h卡铂卡铂 AUC=6 day 1(每每 3 周重复周重复,总共总共 4 周期周期)TAXMEN 12:随机随机 III临床试验临床试验 研究设计研究设计*维持治疗维持治疗 泰素泰素 70 mg/m2/week连用连用 3周周,休休1周直至疾病进展周直至疾病进展*两个治疗组取得两个治疗组取得 CR/PR or SD的患者的患者SECOG PSR每周方案TAXMEN 12:随机 IITaxmen 12:Kaplan-Meier评估评估 患者生存患者生存1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0081624324048566472808896104112120128136144152160WeeklyStandardProportion of Patients Who SurvivedTime(Weeks)Taxmen 12:Kaplan-Meier评估 患者生Taxmen 12:Kaplan-Meier评估评估 接受维持治疗患者的生存接受维持治疗患者的生存Taxmen 12:Kaplan-Meier评估 接受维最后最后 泰素每周方案维持治疗可明显改善生存泰素每周方案维持治疗可明显改善生存(76.6 周周 vs.49.6 周周,P=0.016)-扮演什么角色扮演什么角色?这个概念能通过应用其它药物得到验证吗这个概念能通过应用其它药物得到验证吗?转移性肺癌转移性肺癌最后 转移性肺癌贝伐单抗贝伐单抗+化疗化疗靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌向前飞跃的一大步向前飞跃的一大步贝伐单抗+化疗靶向药物联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌R RA ANND DOOMMI IZ ZE E入组标准入组标准入组标准入组标准:化疗初治化疗初治化疗初治化疗初治 Stage IIIB or Stage IIIB or IVIV 非鳞癌非鳞癌非鳞癌非鳞癌 ECOG PS 0-1 ECOG PS 0-1 无脑转移无脑转移无脑转移无脑转移卡铂卡铂卡铂卡铂:AUC=6:AUC=6紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇:200 mg/m:200 mg/m2 2 Q 3 weeks Q 3 weeks卡铂卡铂卡铂卡铂:AUC=6:AUC=6紫杉醇紫杉醇紫杉醇紫杉醇:200 mg/m:200 mg/m2 2rhuMAb VEGFrhuMAb VEGF:15 mg/kg:15 mg/kgQ 3 weeksQ 3 weeksECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗贝伐单抗)联合化疗联合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLCSandler:LBA,ASCO 05Sandler:LBA,ASCO 05样本量样本量 842例患者例患者,80%置信检测中位生存置信检测中位生存 25%的改善的改善(8 to 10 mos.)R入组标准:卡铂:AUC=6卡铂:AUC=6患者特征患者特征(入组患者入组患者)90%91%白种人白种人50%58%男性男性40%38%ECOG PS 043%44%年龄年龄 6528%28%既往体重下降既往体重下降 5%91%91%可测量疾病可测量疾病13%14%Stage IIIB N=424N=431PCBPC患者特征(入组患者)90%91%白种人50%58%男性4非血液学毒性非血液学毒性 PC(%n)PCB(%n)Grade 3 Grade 3 p-value出血出血 3(0.7)19(4.5).001咳血咳血 1(0.2)8(1.9)0.04CNS04(1.0)0.03GI2(0.5)5(1.2)NSOther1(0.2)4(1.0)NS高血压高血压 3(0.7)25(6.0).001静脉血栓静脉血栓13(3.0)16(3.8)NS动脉血栓动脉血栓4(1.0)8(1.9)NS非血液学毒性 PC(%n)PCB(%6 mo.1 yr33%6%55%15%缓解缓解(病例病例)PC(383)PCB(391)CR0.3%1.3%PR9%24%CR/PR9%25%*p0.0001p0.0001Sandler:abstract#ASCO 05Sandler:abstract#ASCO 05ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗贝伐单抗)联合化疗联合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC0.00.20.40.60.81.0无进展生存无进展生存ProbabilityPCPCBP 0.0001061218243036MonthsMedians:4.5,6.46 mo.1 yr缓解PCPCBCR0.3%1.3%P MST 1y 2 yr 10.2 44%17%12.5 52%22%Sandler:ASCO 05Sandler:ASCO 05ECOG Trial(E4599):rhuMab VEGF(贝伐单抗贝伐单抗)联合化疗联合化疗治疗非鳞型治疗非鳞型 NSCLC MST 1y 2 y根据性别分层的疗效结果根据性别分层的疗效结果(亚组分析亚组分析)男性男性女性女性OS(HR)0.69 p=0.0030.96 P=0.80PFS(HR)0.53P=0.00010.68P=0.002RR(%)12.2 vs 23.5 p=0.0067.4 vs 31.7P0.0001?chance根据性别分层的疗效结果(亚组分析)男性女性OS(HR)0靶向治疗联合化疗治疗晚期靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC一个飞跃但具有极大的含意一个飞跃但具有极大的含意未回答问题未回答问题贝伐单抗能和其他方案联合应用吗贝伐单抗能和其他方案联合应用吗?贝伐单抗的治疗周期如何贝伐单抗的治疗周期如何?贝伐单抗是否可用于二线治疗贝伐单抗是否可用于二线治疗?贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的贝伐单抗的应用是否应仅局限于非鳞型且无脑转移的NSCLC患者患者?未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计未来的试验是否应根据鳞癌和非鳞癌进行不同的研究设计?其它国家是否同意泰素其它国家是否同意泰素/卡铂卡铂+贝伐单抗是非鳞型患者治疗的贝伐单抗是非鳞型患者治疗的新标准新标准?欧洲正在进行双氟胞苷欧洲正在进行双氟胞苷/顺铂顺铂+/-贝伐单抗的研究贝伐单抗的研究 靶向治疗联合化疗治疗晚期 NSCLC信息信息:含铂或含铂或非铂非铂两药方案是具有较佳两药方案是具有较佳PS患者一线治疗患者一线治疗的标准的标准Dilemmas:谁将在较佳谁将在较佳PS患者中转换应用非铂方案患者中转换应用非铂方案!在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的在选择的非鳞癌患者中化疗联合贝伐单抗的疗效优于标准化疗疗效优于标准化疗 转移性肺癌转移性肺癌信息:转移性肺癌FDA 批准的批准的NSCLC二线治疗选择二线治疗选择多西他赛多西他赛培美曲塞培美曲塞ErlotinibFDA 批准的NSCLC二线治疗选择多西他赛培美曲塞Erlo局部晚期无法切除局部晚期无法切除NSCLC综合治疗综合治疗局部晚期无法切除NSCLC综合治疗9.8Stage III NSCLC 生存改善生存改善1980s-2000s13.817.7Stage Stage IIIIII9.8Stage III NSCLC 生存改善13.817.Stage III 无法切除疾病无法切除疾病泰素每周方案联合卡铂同步放化疗泰素每周方案联合卡铂同步放化疗(+2-3 周期联合化周期联合化疗或多西他赛疗或多西他赛)是美国目前治疗是美国目前治疗III期期NSCLC的常规方案的常规方案 在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准在欧洲和加拿大序贯放化疗仍然是治疗标准 靶向药物靶向药物-Cetuximab,吉非替尼和贝伐单抗等已经吉非替尼和贝伐单抗等已经在临床试验中评估联合放疗的疗效在临床试验中评估联合放疗的疗效,但数据不成熟但数据不成熟同步放化疗是治疗标准同步放化疗是治疗标准Stage III 无法切除疾病泰素每周方案联合卡铂同步放SWOG 0023 初步结果初步结果:EP同步放化疗同步放化疗 多西他赛巩固化疗多西他赛巩固化疗 吉非替尼或安慰剂维持治疗吉非替尼或安慰剂维持治疗无法切除无法切除 Stage III NSCLCCDDP 50 mg/2 d 1,8,29,36VP-16 50 mg/m2 d1-5,29-33XRT 1.8-2 Gy/d 61 Gy多西他赛多西他赛 75 mg/m2 x 3 cycles安慰剂安慰剂吉非替尼吉非替尼500 mg/day250 mg/day(5-1-03)放化疗放化疗 巩固化疗巩固化疗 维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗Registration#1Registration#2Registration#3计划计划 840例患者例患者:入组入组 642 例患者例患者(80%)入组入组入组入组:620 pts :620 pts 574 pts(74%)574 pts(74%)263 pts(64%)263 pts(64%)Kelly:abstract#ASCO 05Kelly:abstract#ASCO 05SWOG 0023 初步结果:EP同步放化疗 多西他赛巩INT 0139 Update 潜在可切除潜在可切除 N2 Disease顺铂顺铂,50 mg/m2 IVPB d1,8,29,36足叶乙甙足叶乙甙,50 mg/m2 IVPB d1-5,29-33胸部放疗胸部放疗,45 Gy(1.8 Gy/d),begin d1评估无进展评估无进展 手术切除手术切除继续放疗至继续放疗至 61 Gy (无中断无中断)巩固化疗巩固化疗顺铂顺铂+足叶乙甙足叶乙甙X 2 cycles诱导放化疗诱导放化疗Albain KS et alASCO Abstract ASCO Abstract#7014#7014INT 0139 Update 潜在可切除 N2 DiseCT/RT/S 145/202CT/RT 155/194Logrank p=0.24Hazard ratio=0.87(0.70,1.10)%Alive0255075100Months from Randomization01224364860Dead/Total INT 0139 Update总生存总生存中位随访中位随访 81 月月CT/RT/S 145/202Logrank p=根据病理淋巴结状态分层的总生存根据病理淋巴结状态分层的总生存不手术不手术(n=38)病理病理 N0(n=76)病理病理 N1-3,unknown(n=88)p 2cm)IIA-IIB,T3N1NATCH(NATCH(泰素联合卡铂新辅助泰素联合卡铂新辅助/辅助临床研究辅助临床研究)早期肺癌Activated 4-00;N=513/6未回答问题未回答问题 化疗方案的选择化疗方案的选择 患者选择患者选择(老年和较差老年和较差 PS?)Stage IA?是否有一组患者不应该接受化疗是否有一组患者不应该接受化疗?新辅助治疗显示出明确的角色新辅助治疗显示出明确的角色或许其优于辅助化疗或许其优于辅助化疗!早期肺癌早期肺癌未回答问题早期肺癌 GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG 100EGFR 蛋白表达蛋白表达(免疫组化免疫组化)EGFR 基因拷贝数基因拷贝数(FISH)EGFR 突变状态突变状态EGFR 抑制剂患者的选择抑制剂患者的选择 GGCGGGCCAAACTGCTGGGTGCG 100EEGFR 生物标记研究结果的差异生物标记研究结果的差异研究患者的差异研究患者的差异患者特征患者特征:all NSCLC,BAC患者数量患者数量:结果差异结果差异:缓解缓解 或或 生存生存应用的方法学和阳性定义的差异应用的方法学和阳性定义的差异IHC:评分系统差异评分系统差异FISH:阳性阳性=高多体性高多体性+扩增扩增 或或 仅有扩增仅有扩增突变突变:所有突变均是被相同产生的吗所有突变均是被相同产生的吗?孤立的孤立的生物标记研究生物标记研究 vs 多基因分子特征多基因分子特征的预测基础的预测基础结论结论:“The jury is still out”EGFR 生物标记研究结果的差异研究患者的差异结论:“Th肺癌患者正生活的更长更好肺癌患者正生活的更长更好!Final Message肺癌患者正生活的更长更好!其它研发的新药其它研发的新药SAHAPXD101GW570216GARFT InhibitorPARP InhibitorHSP 90 agentsSU 11248PTK 987PS-341CetuximabSU11248PTK787ZD6474AEE788AG01736AMG-706Oral TaxaneAbraxane其它研发的新药SAHA预言预言“靶向治疗将使得肿瘤治疗产靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革生革命性的变革”预言“靶向治疗将使得肿瘤治疗产生革命性的变革”