耐革兰氏阳性菌的治疗方法课件

耐革兰氏阳性菌的治疗方法耐革兰氏阳性菌的治疗方法耐革兰氏阳性菌的治疗方法耐革兰氏阳性目录治疗耐药治疗耐药G+菌的策略菌的策略耐药耐药G+菌的概况菌的概况小结及思考小结及思考2目录治疗耐药G+菌的策略耐药G+菌的概况小结及思考2耐药耐药G+菌的概况菌的概况3耐药G+菌的概况3概况抗生素的发现被认为是医学最重要的突破之一，但是随着抗生素的广泛使用，一些菌株如革兰氏阳性菌中的耐甲氧西林金黄色葡萄球（MRSA）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）、革兰氏阴性菌种的耐万古霉素肠球（VRE）铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌开始出现多药耐药（MDR），甚至极高耐药性（XDR）和完全耐药性（TDR）,给临床带来治疗带来严重困难11.RossoliniGM,ArenaF,PecileP,etal.Updateontheantibioticresistancecrisis.CurrOpinPharmacol,2014,18:56-60.4概况抗生素的发现被认为是医学最重要的突破之一，Enterococcusfaecium;Staphylococcusaureus;Klebsiella;Acinetobacter;Pseudomonas;Enterobacter5CurrOpinPulmMed.2012May，18（3）：187-93.doi：10,1097BadBugs:ESKAPE5Enterococcusfaecium;5CurrOpi1.CHINET2011;2.CurrOpinpulmmed2012,18:187-19350.6%金色葡萄球菌及MRSA检出率居高不下35.6%BadBugs-MRSA1.CHINET2011;2.CurrOpinpulmmed2012,18:187-19361.CHINET2011;2.CurrOpinICU-MRSA感染部位分布HanbergerH.IntJANlimicrobAgents201110（38）：331-57ICU-MRSA感染部位分布HanbergerH.IntMRSA感染是ICU住院死亡的独立因素MRSA感染比MSSA死亡率高50%higherlikelihoodofhospitaldeathMRSA病死率：65-80%Eurrespirej2008;31:625-632Intjantimicrobagents2011;38:331-335.MRSA及预后8MRSA感染是ICU住院死亡的独立因素MRSA病死率：65-治疗耐药G+菌的策略9治疗耐药G+菌的策略9ICU耐药阳性菌感染治疗疗效=一切？疗效+安全性=一切？病人？器官？微生物？住院期间？长期？何谓“治愈”全局观治疗MRSA感染.10ICU耐药阳性菌感染治疗疗效=一切？全局观治疗MRSA感染治疗方案病人（宿主情况，伴随疾病）药物（抗菌谱、抗菌活性、PK/PD）致病菌（耐药性传播，基因型变化）起点治疗方案制定的基石11治疗方案病人（宿主情况，伴随疾病）药物（抗菌谱、抗菌活性、PMRSA感染重症患者特点病情危重，免疫力低下广谱抗生素应用各种侵入性操作机械通气器官功能障碍肾脏呼吸循环凝血l药物选择难度更大（器官平衡）l药代药效动力学的改变l治疗效果评价是难点12MRSA感染重症患者特点病情危重，免疫力低下药物选择难度更大l约80%和70%的MRSA对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感lMSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%l无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株CHINET2011病原菌13约80%和70%的MRSA对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感CH耐药G+感染药物治疗选择14耐药G+感染药物治疗选择14产品名称达托霉素替加环素利奈唑胺万古霉素替考拉宁上市时间2003200520001964none类别环酯肽类四环素类恶唑脘酮类糖肽类糖肽类抗菌类型快速杀菌抑菌抑菌慢性杀菌慢性杀菌作用位点细胞膜核糖体亚单位核糖体RNA细胞壁细胞壁妊娠分级BDCCC抗耐药的G+药物比较15产品名称达托霉素替加环素利奈唑胺万古霉素替考拉宁上市时间MinervaAnestesiol2011；77：821-827药物皮肤及软组织感染肺炎导管相关性血流感染血流感染万古霉素+替考拉宁+达托霉素+-+利奈唑胺+替加环素+-：不用于此适应症；+：二线替代药物；+：对此适应症为良药；+：对此适应症为极佳药物MRSA感染部位药物治疗选择16MinervaAnestesiol2011；77：821药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其及时间的关系Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)：反应抗菌药物在体外抗菌活性变化的过程MIC(最低抑菌浓度)MBC(最低杀菌浓度)PAE(抗生素后效应)MPC(防耐药突变浓度)PK/PDPK/PD研究有利于更真实反映药物在体内抗菌过程，指导临床用药只有将药代动力学和药效学(PK/PD)两者结合，才能制定有效的治疗方案，达到最佳的临床和细菌学疗效1.陈佰义.中华临床感染病杂志,2009;2(2):69-702.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版PK/PD治疗方案的重要参数17药代动力学(PK)：反应体内药物浓度变化及其及时间的关系药效达托霉素：负荷剂量及维持剂量浓度依赖性杀菌特性PD/PKCmax/MIC=100-400金葡菌：MIC=0.5mg/L，Cmax达到50-200mg/LCmax主要取决于剂量及Vd重症患者：Vd是正常的2-3倍3-8mg/kg：大多数重症患者不能达标剂量间隔时间取决于目标谷值浓度和清楚率谷浓度23.4mg/L，大多数患者CPK增高18达托霉素：负荷剂量及维持剂量浓度依赖性杀菌特性谷浓度23.利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之间，即可预测获得良好疗效RaynerCR,etal.ClinPharmacokinet.2003;42(15):1411-23.细菌清除可能概率1.00.80.60.40.200102030治疗天数(天)AUC/MIC105(n=40)AUC/MIC105(n=29)P=0.0280P=0.0067临床治愈可能概率AUC/MIC101001000菌血症下呼吸道感染PK/PD参数预测疗效19利奈唑胺AUC024h/MIC在80120之间，即可预测1.Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.2.MoisePAetal.AmJHealthSystPharm.200015;:S4-9.治疗金葡菌肺炎，万古霉素AUC24/MIC400时，细菌清除率低1治疗时间(天数)102030细菌培养阳性率(%)020406080100AUC24/MIC400(n=16)AUC24/MIC400(n=18)一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC及临床疗效关系的研究治疗成功率(%)AUC/MIC345 AUC/MIC345n=21n=32一项对70例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL，评价万古霉素AUC/MIC及临床疗效关系的研究治疗呼吸道感染，万古霉素AUC24/MIC345时，疗效显著降低2万古霉素需获得较高AUC/MIC，才能达到良好治疗效果PK/PD参数预测疗效201.Moise-BroderPAetal.Clin及糖肽类相比，利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更高累积反应率(%)600mgq12h400mgqd800mgqd1gq12h1gq8h采用Monte-Carlo模拟法评估利奈唑胺、替考拉宁和万古霉素治疗葡萄球菌感染时达到有效AUC/MIC值的累积反应率；设定利奈唑胺AUC/MIC82.9为有效，糖肽类则345为有效KutiJLetal.ClinMicrobiolInfect2008;14:116123.AUC/MIC值的累积反应率21及糖肽类相比，利奈唑胺获得有效AUC/MIC值的累积反应率更药物的组织浓度药物的靶组织浓度药物的组织浓度药物的总组织浓度药物的总组织浓度可能高估或低估药物的组织浓度药物的总组织浓度通过研磨组织或溶解组织获得由于不同组织是不同的分布室（胞间液、细胞、细胞内各种细胞器）药物不是以均质的方式分布的正确理解药物的组织浓度组织浓度：是指组织间隙中游离的药物浓度它是一个重要的药动学药效学模型参数,能够更好地说明抗菌药物的临床疗效1.MoutonJW,etal.J.AntimicrobChemother.2008Feb;61(2):235-7.2.胡晋红等.药学服务及研究.2005;5(4):321-324.药物组织浓度的认识误区药物组织浓度22药物的组织浓度药物的靶组织浓度正确理解药物的组织浓度Mou组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素脑脊液0-18%2.310%970%136.0%肺泡11-17%4,5132%450%139.3%组织液20-30%77%10104%1468.4%17肌肉30%640%1194%12-腹腔液20%740%1061%1535.1%17血栓组织-72.7%17关节液-70.0%181.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.16.Friederike2010;17.Steenbergen2005;18.N.D.Ritchie2010抗MRSA药物的组织浓度分布23组织万古霉素替考拉宁利奈唑胺达托霉素脑脊液0-18%2.3中点进阶考虑及个体化24中点进阶考虑及个体化24研究显示，当万古霉素治疗MRSA菌血症出现万古霉素1mg/L时，转换为达托霉素治疗，临床成功率高于继续使用万古霉素，住院时间、治疗时间、发热及菌血症的持续时间均低于继续使用万古霉素，并且花费相当N=100N=70临床成功率%治疗临床成功率治疗临床成功率P0.001期试验研究，对170例MRSA菌血症患者进行研究，70例患者在MIC1mg/L时继续采用万古霉素，100例患者转换为达托霉素，评估达托霉素治疗万古霉素MIC1mg/L的MRSA菌血症的疗效KullarR,etal.Pharmacotherapy.2013Jan;33(1):3-10.达托霉素治疗疗效优于万古霉素且退热时间更短万古霉素MIC1mg/L的MRSA菌血症25研究显示，当万古霉素治疗MRSA菌血症出现万古霉素1mg细菌外毒素多为蛋白质性质，可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素和神经毒素，是G+菌和某些G-菌感染的重要致病因子。金葡菌肠毒素在脓毒症及MODS发病中具有重要意义外毒素可导致蛋白质合成障碍造成细胞功能异常甚至破坏，对机体有广泛的毒性作用和损伤效应1.彭志齐等.中国急救医学.2000;20(4):253-254.2.姚咏明等.中华创伤杂志.2004;20(12):711-714.细菌外毒素是G+菌主要致病因子之一细菌毒素26细菌外毒素多为蛋白质性质，可分为肠毒素、细胞毒素、溶细胞毒素FuchsPC,BarryAL,etal.Journal of Antimicrobial Chemotherapy.(2002)49,467-470细菌暴露于达托霉素1小时后，出现异常过夜以后，细菌融合成团，数量减少细菌死亡，但仍保持完整。降低因细菌崩解释放外毒素引起的炎性反应或其它并发症的发生率减少细菌毒素的释放27FuchsPC,BarryAL,etal.JouMRSA感染本身引起的肾功能损害MRSA治疗导致的肾功能损害MRSA合并急性肾损伤患者感染时的治疗重症患者MRSA治疗及肾脏功能28MRSA感染本身引起的肾功能损害重症患者MRSA治疗及肾脏功万古霉素肾毒性机制动物研究提示：通过万古霉素的积聚，导致近端肾小管细胞坏死最新版希氏内科学,认为万古霉素肾毒性及急性间质性肾炎相关研究发现：在万古霉素诱导的肾毒性及补体激活之间有关联动物研究：氧化应激可能是万古霉素诱导的肾毒性发病机制的基础研究证明：糖肽类的肾脏毒性，不仅限于近端肾小管，也包含肾单位的髓质部分5糖肽类肾毒性机制，虽没有完全阐明，但有许多研究进行了探索，以万古霉素肾毒性机制为例：Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69LeMoyecLetal.CritCareMed.2002Jun;30(6):1242-5.6LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th糖肽类药物肾脏毒性的发生机制29动物研究最新版希氏内科学,认为万古霉素肾毒性及急性间质性肾炎1.注射用达托霉素说明书.2.Wenisch JM.J Antimicrob Chemother.2012;67(4):977-83.a：如可能，应在血液透析日完成血液透析后再给予本品；CAPD=连续不卧床腹膜透析；轻中度肝功能不全患者无需调整剂量肌酐清除率（CLCR）剂量方案复杂性皮肤及软组织感染金黄色葡萄球菌血流感染30ml/min每24小时4mg/kg每24小时6mg/kg30ml/min，包括血液透析和CAPD每48小时4mg/kga每48小时6mg/kga一项针对ICU接受连续静脉血液滤过(CVVHDF)患者的研究：6mg/kg每24h给药峰浓度和谷浓度均逐渐增高，有药物聚集的风险8mg/kg每48h给药，峰浓度和谷浓度稳定达托霉素可作为肝肾功能不全患者的治疗用药301.注射用达托霉素说明书.2.Wen急性肾损伤(AKI)诊断标准：48h内血肌酐上升26.5mol/l(0.3mg/dl)或血肌酐是原先水平的1.5倍及以上或尿量0.5ml/kg/h，持续6h以上急性肾损伤高危因素主要高危因素次要高危因素脓毒血症严重疾病循环性休克烧伤、创伤心脏外科手术或重大其他手术肾毒性药物造影剂有毒动植物脱水或血容量不足老年患者女性/黑人慢性肾脏病患者慢性疾病患者糖尿病肿瘤贫血AKI的管理：肾功能保护尽可能停用所有肾毒性药物ZEPHyR研究：万古霉素肾毒性发生率是利奈唑胺的2倍（18.2%vs8.4%）ZEPHyR研究中肾毒性评估标准：肌酐值增加0.5mg/dl(基线值正常的患者)或上升50%(基线值异常的患者)；该标准及AKI的诊断标准相符1.KDIGOClinicalpracticeGuidelineforacutekidneyinjury.20122.WunderinkRGetal.ClinicalInfectiousDiseases2012;54(5):6219.KDIGO指南：保护AKI患者肾功能31急性肾损伤(AKI)诊断标准：急性肾损伤高危因素主要高危因素病人整体转归临床疗效微生物学疗效（致病菌的清除/抑制）炎症/血象脏器功能性恢复.药物经济学More？终点长期预后和终极目标32病人整体转归终点长期预后和终极目标32P=0.007P=0.01无论万古霉素MIC，达托霉素治疗MRSA血流感染能减少临床失败和30日死亡率2016年9月美国人发表在AntimicrobAgentsChemother上的一项回顾性匹配队列研究使用万古霉素或达托霉素治疗的MRSABSIs患者队列在2010年1月至2015年3月间完成研究共纳入MRSA血流感染患者262例，其中万古霉素组131例，达托霉素组131例达托霉素治疗MRSA血流感染有效减少死亡率33P=0.007P=0.01无论万古霉素MIC，达托霉素治疗MA.-M.Chaftarietal./International Journal of Antimicrobial Agents 36(2010)182186患者百分比症状缓解时间（天）达托霉素万古霉素在导管相关血流感染的肿瘤患者中，达托霉素及万古霉素相比，有更快的临床和微生物学应答，并且伴有显著意义的较好的总体反应，及更少的肾毒性。-比较达托霉素6mg/kg治疗38例肿瘤病人的革兰阳性菌导管相关性血流感染及传统的万古霉素治疗的有效性及安全性-其中27例为血液系统肿瘤，11例为实体肿瘤-排除了肺炎的病例达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素34A.-M.Chaftarietal./Intern达托霉素治疗MRSA引起的菌血症及右心内膜炎前瞻性随机对照试验达托霉素n=45万古霉素/庆大霉素n=43达托霉素比万古霉素/庆大霉素总成功率高11.9%35达托霉素治疗MRSA引起的菌血症及右心内膜炎前瞻性随机对照试ChaftariAM,etal.IntJAntimicrobAgents.2010Aug;36(2):182-6.2006-2008年对一项前瞻性研究，达托霉素6mg/kg治疗38例癌症病人（70%为恶性血液病患者）的革兰阳性菌导管相关性血流感染及传统的万古霉素治疗40例比较起有效性及安全性。达托霉素起效快速,P0.001一项针对40例临床诊断或确诊的革兰阳性球菌导管相关血流感染患者的前瞻性研究结果显示：P0.04P0.003所纳入的癌症患者中，70%为恶性血液病患者微生物学缓解定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内血培养病原菌清除。临床反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗48h内，患者临床体征和症状缓解。总体反应定义为：初始恰当抗菌药物治疗72h内临床和微生物学缓解，且无复发、感染相关并发症或感染相关死亡证据。36ChaftariAM,etal.IntJAntiP0.01P0.01住院天数减少50%一项前瞻性开放性性研究，将cSSSI患者随机分入达托霉素治疗组（53例）和万古霉素治疗组（212例），结果表明，达托霉素治疗组起效更快，在第3、5天患者的临床成功率显著高于万古霉素组（90%vs.70%，98%vs.81%，p0.01）,且达托霉素治疗组需要抗菌药治疗的住院时间是万古霉素组的一半。DavisSL,etal.clinicalandeconomicoutcomes.Pharmacotherapy.2007,27(12):1611-1618.达托霉素起效更快且缩短住院时间37P0.01P0.01住院天数减少50%一项前瞻性开放性性Morefacets？Moreconsiderations？Moredata？要更好地实现治愈的终极目标38Morefacets？要更好地实现治愈的终极目标38小结及思考39小结及思考39ICU耐药菌感染病人病情严重，病死率高，治疗考虑要怀有全局观治疗方案的制定需以病人、致病菌和药物综合考虑作为出发点治疗过程中要重视病人脏器负担及细菌毒素等影响因素，使抗感染疗程快速、适当、安全临床治疗的最终目标不仅仅局限于致病菌的清除和感染征兆的消失，还应该着眼于病人整体转归，如器官机能的最大程度恢复和经验治疗的成功率，减少不必要的抗生素使用和后续治疗，提高药物经济学效益。小结及思考40ICU耐药菌感染病人病情严重，病死率高，治疗考虑要怀有全局观谢谢聆听THANK YOU FOR YOUR ATTENTIONTHANK YOU FOR YOUR ATTENTION41谢谢聆听THANKYOUFORYOURATTENTIThank You世界触手可及世界触手可及携手共携手共进，齐创精品工程精品工程Thank You世界触手可及携手共进，齐创精品工程