静脉化疗药物分类和不良反应课件

抗肿瘤药物概述抗肿瘤药物概述抗肿瘤药物概述1主要内容肿瘤化疗的历史与发展肿瘤化疗的历史与发展化疗药物分类和作用机制化疗药物分类和作用机制抗肿瘤化疗药物的临床应用抗肿瘤化疗药物的临床应用新型靶向药物新型靶向药物主要内容肿瘤化疗的历史与发展2肿瘤化疗的历史与发展肿瘤化疗的历史与发展3开端：开端：1943年氮芥治疗淋巴瘤。第二个里程第二个里程碑碑:1957年CTX和5-Fu的合成。第三个里程第三个里程碑碑:1967年阿霉素1969年DDP第三代化第三代化疗药物：物：紫杉类、吉西他宾、伊立替康、培美曲塞，等。抗体抗体类靶向治靶向治疗药物：物：1997年美罗华治疗淋巴瘤。小分子类靶小分子类靶向治疗药物：向治疗药物：2001年伊马替尼治疗慢粒。第一代化疗药物 第二代化疗药物第三代化疗药物靶向治疗药物近代肿瘤化疗药物的发展历史开端：1943年第二个里程碑:第三个里程碑:第三代化疗药物：4化疗辅助治疗的进展消化道反应消化道反应和和骨髓抑制骨髓抑制是化疗最常见和最重要的不良反应，是化疗最常见和最重要的不良反应，是限制化疗使用的最大障碍。是限制化疗使用的最大障碍。8080年代后期在肿瘤化疗不良反应方面，开发出年代后期在肿瘤化疗不良反应方面，开发出5-HT35-HT3拮抗拮抗剂和粒细胞集落刺激因子剂和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(G-CSF)，在，在止吐止吐和和升白细胞升白细胞方方面发挥其独特的疗效，为解决这些不良反应对推动肿瘤内面发挥其独特的疗效，为解决这些不良反应对推动肿瘤内科治疗的进步起了重要作用。科治疗的进步起了重要作用。化疗辅助治疗的进展消化道反应和骨髓抑制是化疗最常见和最重要的5化疗药物分类和作用机制化疗药物分类和作用机制6细胞周期动力学细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到到1 1或或2 2个子细胞有丝分裂结束之间的间个子细胞有丝分裂结束之间的间隔，细胞经过一个周期所需要的时间成隔，细胞经过一个周期所需要的时间成为细胞周期时间。有丝分裂产生的子代为细胞周期时间。有丝分裂产生的子代细胞，经过长短不一的间歇期，也称细胞，经过长短不一的间歇期，也称DNADNA合成前期（合成前期（G G1 1）期）期，进入，进入DNADNA合成合成（S S）期）期，完成，完成DNADNA合成倍增后，再经短合成倍增后，再经短暂的休息期，也称暂的休息期，也称DNADNA合成后期（合成后期（G G2 2）期）期，细胞又再进行细胞又再进行有丝分裂（有丝分裂（M M期）期），有时，有时候候G G1 1期明显延长，细胞长期处于静止的期明显延长，细胞长期处于静止的非增殖状态，常称为非增殖状态，常称为G G0 0期期。细胞G0G0期期细胞周期动力学细胞周期系指亲代细胞有丝分裂的结束到1或2个子7细胞周期动力学与化疗药物仅对处于细胞分裂周期中某一特定时相的肿瘤细胞产生杀伤作仅对处于细胞分裂周期中某一特定时相的肿瘤细胞产生杀伤作用的抗癌药物称为用的抗癌药物称为周期特异性药物周期特异性药物。代表性药物有。代表性药物有MTXMTX、5-Fu5-Fu、6-MP6-MP、Ara-CAra-C（S S期）和期）和VLBVLB、VCRVCR、VDSVDS、TaxolTaxol（M M期）等。期）等。能对处于细胞分裂周期中任一时相（包括能对处于细胞分裂周期中任一时相（包括G G0 0期）的肿瘤细胞均期）的肿瘤细胞均有杀伤作用的抗癌药物称为有杀伤作用的抗癌药物称为周期非特异性药物周期非特异性药物。代表性药物有。代表性药物有烷化剂，烷化剂，DDPDDP，亚硝脲类等。，亚硝脲类等。周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，能迅速杀死癌细周期非特异性药物对癌细胞的作用较强而快，能迅速杀死癌细胞，其杀伤能力随剂量的增加而增加。周期特异性药物作用较胞，其杀伤能力随剂量的增加而增加。周期特异性药物作用较弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。联合化疗方案中，弱而慢，需要一定时间才能发挥其杀伤作用。联合化疗方案中，常需两类药物共同作用才能取得较好的临床疗效。常需两类药物共同作用才能取得较好的临床疗效。细胞周期动力学与化疗药物仅对处于细胞分裂周期中某一特定时相的8化疗药物的分类烷化剂烷化剂抗代谢类药物抗代谢类药物抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤的植物类药物抗肿瘤的植物类药物铂类铂类其它其它化疗药物的分类烷化剂9化疗药物的分类及作用机制烷化剂：烷化剂：第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。第一个用于肿瘤治疗的化疗药物。具有活泼的烷化基团，能与许多基团形成共价键。具有活泼的烷化基团，能与许多基团形成共价键。细胞毒作用主要通过细胞毒作用主要通过直接与直接与DNADNA分子分子内鸟嘌呤的内鸟嘌呤的N-7N-7位和腺位和腺嘌呤嘌呤N-3N-3形成联结，或在形成联结，或在DNADNA和蛋白质之间形成交连和蛋白质之间形成交连，影响，影响DNADNA的复制和转录，导致细胞结构破坏而死亡。的复制和转录，导致细胞结构破坏而死亡。周期非特异性药物周期非特异性药物，对非增殖期细胞也敏感，因而对那些，对非增殖期细胞也敏感，因而对那些生长缓慢的肿瘤也有效。生长缓慢的肿瘤也有效。量效曲线表现为量效曲线表现为直线上升直线上升，故成为癌症超大剂量化疗的主，故成为癌症超大剂量化疗的主要药物。要药物。化疗药物的分类及作用机制烷化剂：10化疗药物的分类及作用机制常用的烷化剂有：常用的烷化剂有：氮芥类氮芥类:氮芥氮芥(NH2)(NH2)、环磷酰胺环磷酰胺(CTX)(CTX)、异环磷酰胺、异环磷酰胺(IFO)(IFO)、瘤可宁瘤可宁(TEM)(TEM)、苯丙氨酸氮芥、苯丙氨酸氮芥(PAM)(PAM)；亚硝脲类亚硝脲类:卡氮芥卡氮芥(BCNU)(BCNU)、环己亚硝脲、环己亚硝脲(CCNU)(CCNU)、甲环亚硝甲环亚硝脲脲(MeCCNU)(MeCCNU)、替莫唑胺替莫唑胺；三嗪类三嗪类:氮烯咪胺氮烯咪胺(dacarbazine)(dacarbazine)；磺酸酯类磺酸酯类:马利兰马利兰(BUS)(BUS)乙烯亚胺类乙烯亚胺类:噻替哌噻替哌(thiotepa)(thiotepa)、六甲嘧胺、六甲嘧胺(HMM)(HMM)。化疗药物的分类及作用机制常用的烷化剂有：11化疗药物的分类及作用机制抗代谢类药物：抗代谢类药物：与体内某些代谢物相似与体内某些代谢物相似，但不具有功能但不具有功能，以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用。以此而干扰核酸、蛋白质的生物合成和利用。氨甲蝶吟氨甲蝶吟是叶酸的拮抗物，抑制二氢叶酸还原酶。是叶酸的拮抗物，抑制二氢叶酸还原酶。5-Fu5-Fu：一生成氟脲三磷：一生成氟脲三磷(FUTP)(FUTP)，干扰，干扰RNARNA的功能；另一生的功能；另一生成成“氟去氧脲一磷氟去氧脲一磷(FdUMP)”(FdUMP)”，抑制胸苷酸合成酶而阻止，抑制胸苷酸合成酶而阻止肿瘤细胞的肿瘤细胞的DNADNA合成。合成。阿糖胞苷阿糖胞苷在体内转化为在体内转化为“阿糖胞三磷阿糖胞三磷(Ara-CTP)”(Ara-CTP)”阻止阻止DNADNA链的延长和引起链断裂。链的延长和引起链断裂。6-6-巯基嘌呤和巯基嘌呤和6-6-硫尿嘌吟能分别阻断次黄嘌呤转变为腺硫尿嘌吟能分别阻断次黄嘌呤转变为腺嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸，阻断核酸的合成。嘌呤核苷酸及鸟嘌呤核苷酸，阻断核酸的合成。吉西他宾吉西他宾转化成转化成dFdCDPdFdCDP及及dFdCTPdFdCTP抑制抑制DNADNA合成。合成。化疗药物的分类及作用机制抗代谢类药物：与体内某些代谢物相似，12化疗药物的分类及作用机制抗肿瘤抗生素类：作用机制不一，抗肿瘤抗生素类：作用机制不一，与与DNADNA结合嵌入结合嵌入DNADNA，可直，可直接损伤接损伤DNADNA模板，或抑制依赖模板，或抑制依赖DNADNA的的RNARNA聚合酶聚合酶。蒽环类蒽环类：包括阿霉素、表阿霉素、米托葸醌等。与：包括阿霉素、表阿霉素、米托葸醌等。与DNADNA结结合后，发生嵌入作用而抑制依赖于合后，发生嵌入作用而抑制依赖于DNADNA的的RNARNA合成。合成。博莱霉素博莱霉素是直接损害是直接损害DNADNA模板，使模板，使DNADNA单链断裂；单链断裂；丝裂霉素能与丝裂霉素能与DNADNA的双螺旋形成交联，抑制的双螺旋形成交联，抑制DNADNA的复制；的复制；化疗药物的分类及作用机制抗肿瘤抗生素类：作用机制不一，与DN13化疗药物的分类及作用机制植物类药物植物类药物:长春花碱类（长春花碱类（长春新碱长春新碱），作用靶点是），作用靶点是微管微管，抑制微管的，抑制微管的聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。聚合，使分裂的细胞不能形成纺锤体，核分裂停止于中期。紫杉紫杉类类(紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂质体质体)，能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝，能促进微管聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止。分裂停止。鬼臼乙叉甙（鬼臼乙叉甙（VP-16VP-16）和鬼臼噻吩甙，主要抑制拓扑异构）和鬼臼噻吩甙，主要抑制拓扑异构酶酶的作用，阻止的作用，阻止DNADNA的复制。的复制。喜树碱类（喜树碱类（伊立替康伊立替康），抑制拓扑异构酶），抑制拓扑异构酶I I的活性而阻止的活性而阻止DNADNA的复制。的复制。化疗药物的分类及作用机制植物类药物:14化疗药物的分类及作用机制铂类：主要是铂类：主要是与与DNADNA双链形成交叉连结双链形成交叉连结，呈现其细胞毒作用。，呈现其细胞毒作用。顺铂顺铂卡铂卡铂草酸铂草酸铂化疗药物的分类及作用机制铂类：主要是与DNA双链形成交叉连结15化疗药物的分类及作用机制其它其它 甲基苄肼，形成活性甲基与甲基苄肼，形成活性甲基与DNADNA起烷化作用起烷化作用 左旋门冬酰胺酶，使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬左旋门冬酰胺酶，使肿瘤细胞缺乏合成蛋白质必须的门冬酰胺，使蛋白质的合成受阻。酰胺，使蛋白质的合成受阻。化疗药物的分类及作用机制其它16抗肿瘤化疗药物的临床应用抗肿瘤化疗药物的临床应用17化疗的目的姑息性化疗姑息性化疗：原则是延长生存，提高生存质量，减轻痛苦、原则是延长生存，提高生存质量，减轻痛苦、缓解并发症。缓解并发症。根治性化疗根治性化疗：对象是对化疗敏感的肿瘤，目的是尽可能杀对象是对化疗敏感的肿瘤，目的是尽可能杀灭肿瘤，并采用巩固和强化化疗，以期达到治愈，如灭肿瘤，并采用巩固和强化化疗，以期达到治愈，如白血白血病、生殖细胞肿瘤病、生殖细胞肿瘤。辅助化疗辅助化疗：目的是消灭术后或放疗后残留的肿瘤病灶或目的是消灭术后或放疗后残留的肿瘤病灶或亚临床微小转移灶，有助于减少术后或放疗后复发和转移，亚临床微小转移灶，有助于减少术后或放疗后复发和转移，提高治愈率。提高治愈率。新辅助化疗新辅助化疗：又称术前辅助化疗，是在手术前应用化疗使又称术前辅助化疗，是在手术前应用化疗使肿瘤缩小并降期，增加手术切除机会或缩小手术切除范围；肿瘤缩小并降期，增加手术切除机会或缩小手术切除范围；同时还可消灭亚临床灶及远处微小转移灶，减少局部复发同时还可消灭亚临床灶及远处微小转移灶，减少局部复发和全身转移机会。和全身转移机会。化疗的目的姑息性化疗：原则是延长生存，提高生存质量，减轻痛苦18制定化疗方案的原则确定治疗目标确定治疗目标：根治性化疗，姑息性化疗，（新）辅助化根治性化疗，姑息性化疗，（新）辅助化疗。疗。了解肿瘤类型及分期了解肿瘤类型及分期：进行临床或病理分期，对不同类型进行临床或病理分期，对不同类型和不同分期的肿瘤，制定化疗方案。和不同分期的肿瘤，制定化疗方案。了解患者的既往治疗了解患者的既往治疗：初治患者，应选用一线有效率较高初治患者，应选用一线有效率较高的化疗方案；对复治病人，应根据以前化疗方案的疗效和的化疗方案；对复治病人，应根据以前化疗方案的疗效和使用时间决定是否改用二线化疗方案。使用时间决定是否改用二线化疗方案。肿瘤化疗的个体化肿瘤化疗的个体化：考虑患者个体耐受性原因，不同个体考虑患者个体耐受性原因，不同个体的肿瘤细胞分子表型。的肿瘤细胞分子表型。联合化疗联合化疗：在患者身体状况允许的前提下，尽可能采用联在患者身体状况允许的前提下，尽可能采用联合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。合化疗以提高疗效，延缓耐药性，减少药物毒性的重叠。制定化疗方案的原则确定治疗目标：根治性化疗，姑息性化疗，（新19化疗的时机和使用周期使用时机：姑息化疗和新辅助化疗应尽早开始；辅助化使用时机：姑息化疗和新辅助化疗应尽早开始；辅助化疗根据手术部位不同，乳腺癌辅助化疗可于术后疗根据手术部位不同，乳腺癌辅助化疗可于术后1-21-2周内周内开始，肺癌和胃肠道癌一般可于术后开始，肺癌和胃肠道癌一般可于术后3-43-4周内开始，腹腔周内开始，腹腔内化疗则可早至术后内化疗则可早至术后7-107-10天内进行天内进行 间隔时间：多数静脉化疗方案为间隔时间：多数静脉化疗方案为3 3周，根据所用药物也有周，根据所用药物也有2 2周、周、4 4周、周、6 6周者；腔内注射根据情况一般每周周者；腔内注射根据情况一般每周1-31-3次次使用周期数：辅助化疗有明确的使用周期；姑息化疗无使用周期数：辅助化疗有明确的使用周期；姑息化疗无固定的使用周期，新辅助化疗多为固定的使用周期，新辅助化疗多为2 26 6个周期个周期化疗的时机和使用周期使用时机：姑息化疗和新辅助化疗应尽早开始20间歇给药连续给药口服给药静脉给药静脉推注静脉滴注持续静脉滴注胸腔注射腹腔注射心包腔注射鞘内注射膀胱内注射瘤内注射局部给药动脉给药动脉推注选择性动脉灌注+栓塞持续动脉滴注化疗的给药途径化疗的给药途径间歇给药连续给药口服给药静脉给药静脉推注静脉滴注持续静脉滴注21化疗的观察肿瘤的观察肿瘤的观察疗效疗效评价评价耐受性的观察耐受性的观察不良不良反应反应生活质量的观察生活质量评分生活质量的观察生活质量评分其它其它化疗的观察肿瘤的观察疗效评价22疗效评价WHOWHO的实体瘤疗效评价标准：已不再使用的实体瘤疗效评价标准：已不再使用RECISTRECIST（Response Evaluation Criteria In Solid Response Evaluation Criteria In Solid TumorsTumors）实体肿瘤客观疗效评估标准（）实体肿瘤客观疗效评估标准（1.01.0版和版和1.11.1版）版）ChoiChoi标准，标准，PET-RECISTPET-RECIST：新型标准，未通同：新型标准，未通同 疗效评价23实体瘤客观疗效评定标准完全缓解（完全缓解（CRCR）部份缓解（部份缓解（PRPR）病情稳定（病情稳定（SDSD）病变进展（病变进展（PDPD）总缓解率总缓解率：CR+PRCR+PR注意：只针对有病灶的肿瘤评估！实体瘤客观疗效评定标准完全缓解（CR）注意：只针对有病灶的肿24RECIST标准RECIST标准25RECIST标准RECIST标准26化疗药物的不良反应胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制心、肺毒性心、肺毒性肝、肾功能损害肝、肾功能损害神经毒性神经毒性泌尿生殖系统毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应过敏及其它的不良反应化疗药物的不良反应胃肠道反应27化疗毒副反应的评价化疗毒副反应的评价通常按化疗毒副反应的评价通常按NCI CTC v3.0 NCI CTC v3.0 标准评价标准评价毒性反应分级如下：毒性反应分级如下：0 0级级 无毒性反应无毒性反应1 1级级 轻度毒性反应轻度毒性反应2 2级级 中度毒性反应中度毒性反应3 3级级 重度毒性反应重度毒性反应4 4级级 威胁生命的毒性反应威胁生命的毒性反应一般出现一般出现3 34 4级不良反应的时候下一周期应考虑给予预防级不良反应的时候下一周期应考虑给予预防处理或剂量调整。处理或剂量调整。化疗毒副反应的评价化疗毒副反应的评价通常按NCICTCv28体能状态评分有关日常体能状态有关日常体能状态 (Performance Status scale,PS)(Performance Status scale,PS)评估，评估，一般有两种评估的方法，一是一般有两种评估的方法，一是ECOGECOG，二是，二是KarnofoskyKarnofosky。体能状态评分有关日常体能状态(PerformanceSt29生活质量评分生活质量（生活质量（Quality of lifeQuality of life，QoLQoL）的定义和内容常难以）的定义和内容常难以准确界定。一般而言，准确界定。一般而言，QOLQOL是指人对其身心健康与社会总是指人对其身心健康与社会总的满意度。具体来说，其主要内容包括：躯体功能；情绪的满意度。具体来说，其主要内容包括：躯体功能；情绪或心理机能；社会职能；疾病本身及其治疗引起的症状和或心理机能；社会职能；疾病本身及其治疗引起的症状和体征。体征。目前常采用目前常采用WHOWHO的生活质量评分量表进行评价。的生活质量评分量表进行评价。生活质量评分30化疗过程中的注意事项须在有经验医师的指导下进行，根据病情变化和毒副反应须在有经验医师的指导下进行，根据病情变化和毒副反应调整及处理。调整及处理。密切观察血象、肝肾功能和心电图变化，定期检查血象，密切观察血象、肝肾功能和心电图变化，定期检查血象，一般每周检查一般每周检查1 12 2次次，肝肾功能于每周期之前查肝肾功能于每周期之前查1 1次次，疗程，疗程结束时检查结束时检查1 1次；心电图根据情况复查。次；心电图根据情况复查。年龄年龄7070岁以上或一般状况较差者或合并有其它系统疾病时岁以上或一般状况较差者或合并有其它系统疾病时候应酌情减量、减药使用或不用。候应酌情减量、减药使用或不用。有骨髓转移者应密切注意观察。有骨髓转移者应密切注意观察。既往化疗、放疗后骨髓抑制严重者用药应注意既往化疗、放疗后骨髓抑制严重者用药应注意。全骨盆放疗后病人应注意血象，并根据情况掌握用药。全骨盆放疗后病人应注意血象，并根据情况掌握用药。严重贫血的病人应先纠正贫血。严重贫血的病人应先纠正贫血。化疗过程中的注意事项须在有经验医师的指导下进行，根据病情变化31化疗过程中的营养饮食问题化疗期间的水分和热量的保证很重要化疗期间的水分和热量的保证很重要化疗期间应适当让患者吃一些他愿意吃的东西，不管是一些化疗期间应适当让患者吃一些他愿意吃的东西，不管是一些营养成分高或者清淡的饮食，只要患者觉得想吃的东西，就营养成分高或者清淡的饮食，只要患者觉得想吃的东西，就应该鼓励患者进食，但一般少吃辛辣刺激以及酸性食物，进应该鼓励患者进食，但一般少吃辛辣刺激以及酸性食物，进食宜消化的食物。食宜消化的食物。化疗间歇期或化疗后，应注意给予充足的营养。如果白细胞化疗间歇期或化疗后，应注意给予充足的营养。如果白细胞下降，更应注重营养补充，宜补充动物肝脏、骨髓、猪脚爪、下降，更应注重营养补充，宜补充动物肝脏、骨髓、猪脚爪、瘦肉、鱼类、红枣、桂园、赤豆、鹌鹑、蘑菇、鹅血、鲨鱼、瘦肉、鱼类、红枣、桂园、赤豆、鹌鹑、蘑菇、鹅血、鲨鱼、核桃、甲鱼等有抗癌和升白细胞的食品及中药等。核桃、甲鱼等有抗癌和升白细胞的食品及中药等。病人出现食欲不振、消化不良、便秘等症状时，可给健脾胃病人出现食欲不振、消化不良、便秘等症状时，可给健脾胃之食物。之食物。化疗过程中的营养饮食问题化疗期间的水分和热量的保证很重要32化疗过程中的心理问题烦躁情绪：被诊断癌症的精神打击，病痛的折磨，对未来烦躁情绪：被诊断癌症的精神打击，病痛的折磨，对未来丧失信心，目睹别的病人治疗期间的各种化疗药物的副反丧失信心，目睹别的病人治疗期间的各种化疗药物的副反应。应。忧虑心理：医院环境的不熟悉，对治疗计划不了解，担心忧虑心理：医院环境的不熟悉，对治疗计划不了解，担心化疗的毒副反应，担心治疗效果等。化疗的毒副反应，担心治疗效果等。恐惧心理：恐惧心理：特别是晚期病人，听说或看见化疗的不良反应，特别是晚期病人，听说或看见化疗的不良反应，或者经历过严重的不良反应者。或者经历过严重的不良反应者。依赖心理：期望值过高，对化疗产生盲目的依赖性，要求依赖心理：期望值过高，对化疗产生盲目的依赖性，要求加大化疗药物的剂量，缩短治疗周期等。加大化疗药物的剂量，缩短治疗周期等。抗药心理：害怕化疗药物对身体影响大，自己难以适应化抗药心理：害怕化疗药物对身体影响大，自己难以适应化疗药物引起的痛苦，以及对化疗药物的疗效缺乏信心等。疗药物引起的痛苦，以及对化疗药物的疗效缺乏信心等。化疗过程中的心理问题烦躁情绪：被诊断癌症的精神打击，病痛的折33肿瘤靶向治疗药物肿瘤靶向治疗药物34肿瘤内科治疗的新亮点靶向治疗二十世纪九十年代后期开始，以抗体和小分子靶向药物为代二十世纪九十年代后期开始，以抗体和小分子靶向药物为代表的肿瘤靶向治疗得以迅速发展表的肿瘤靶向治疗得以迅速发展19971997年年 美罗华美罗华 低度恶性或滤泡性低度恶性或滤泡性B B细胞细胞NHLNHL20012001年年 伊马替尼伊马替尼 慢性粒细胞白血病。慢性粒细胞白血病。肿瘤内科治疗的新亮点靶向治疗二十世纪九十年代后期开始，以抗35肿瘤分子靶向治疗的概念肿瘤分子靶向治疗的肿瘤分子靶向治疗的概念概念：通过阻断或抑制肿瘤细胞生长、：通过阻断或抑制肿瘤细胞生长、增殖依赖的信号传导通路以治疗肿瘤的手段。增殖依赖的信号传导通路以治疗肿瘤的手段。它是建立在肿瘤它是建立在肿瘤分子生物学分子生物学基础上，以基础上，以肿瘤生长关键通路肿瘤生长关键通路及其相关特异分子为靶点，利用靶分子特异制剂或药物阻及其相关特异分子为靶点，利用靶分子特异制剂或药物阻断肿瘤细胞的生长。断肿瘤细胞的生长。肿瘤分子靶向治疗的概念肿瘤分子靶向治疗的概念：通过阻断或抑制36分子靶向治疗与传统放化疗分子靶向治疗与传统放化疗37常用的肿瘤靶向药物常用的肿瘤靶向药物38肿瘤靶向治疗药物常见不良反应分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞生长所需的某一信号传导分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞生长所需的某一信号传导通路分子或细胞分裂周期中某一调控因子作用的抗肿瘤治通路分子或细胞分裂周期中某一调控因子作用的抗肿瘤治疗方法疗方法/药物。药物。分子靶向治疗从作用机制，药代药动学，不良反应，以及分子靶向治疗从作用机制，药代药动学，不良反应，以及使用特点等均与传统的化疗药物有较大的区别。使用特点等均与传统的化疗药物有较大的区别。常见不良反应：皮肤反应，乏力，腹泻，高血压，骨髓抑常见不良反应：皮肤反应，乏力，腹泻，高血压，骨髓抑制。制。肿瘤靶向治疗药物常见不良反应分子靶向治疗是指针对肿瘤细胞生长39吉非替尼吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)(EGFR)酪氨酸激酶酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。适应症：非小细胞肺癌适应症：非小细胞肺癌推荐使用：推荐使用：250mg po Qd250mg po Qd主要不良反应：腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥。主要不良反应：腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥。吉非替尼吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨40吉非替尼痤疮样皮疹痤疮样皮疹痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的不良反应，主要分布于头痤疮样皮疹是吉非替尼最常见的不良反应，主要分布于头面、颈部、后背和前胸部，一般无瘙痒感。发生率为面、颈部、后背和前胸部，一般无瘙痒感。发生率为40408080，多在用药后，多在用药后1 1 周内出现，程度比较轻，为周内出现，程度比较轻，为级，级，病人一般能耐受。病人一般能耐受。患者如有不适或较为严重的皮疹，可用常规的抗过敏药物患者如有不适或较为严重的皮疹，可用常规的抗过敏药物如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）如氯苯那敏、阿司咪唑（息斯敏）、氯雷他定（开瑞坦）等加维生素等加维生素C C处理。处理。吉非替尼痤疮样皮疹41吉非替尼腹泻腹泻腹泻是吉非替尼常见的不良反应，发生率约腹泻是吉非替尼常见的不良反应，发生率约6.9-72.5%6.9-72.5%，但，但程度轻微，多为程度轻微，多为级，病人能耐受；级，病人能耐受；对于个别对于个别、级的腹泻患者，可采取对症治疗的方法，只级的腹泻患者，可采取对症治疗的方法，只须短期停药，不必长期停药。常用处理方法：须短期停药，不必长期停药。常用处理方法：进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；避免进对胃肠道有刺激性食物；避免进对胃肠道有刺激性食物；多休息；多休息；用止泻药物，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）；用止泻药物，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）；需要时静脉补充液体和电解质。需要时静脉补充液体和电解质。吉非替尼腹泻42吉非替尼 皮肤干燥皮肤干燥 间质性肺炎间质性肺炎吉非替尼43索拉非尼多吉美是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗多吉美是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制肿瘤作用，一方面通过抑制RAF/MEK/ERKRAF/MEK/ERK信号传导通路直信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制VEGFVEGF和血小板衍生和血小板衍生生长因子生长因子(PDGF)(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细胞的生长。地抑制肿瘤细胞的生长。适应症：肾癌，原发性肝癌适应症：肾癌，原发性肝癌推荐剂量：推荐剂量：0.4 po bid0.4 po bid主要不良反应：主要不良反应：高血压高血压、手足综合征手足综合征，乏力，腹泻，等，乏力，腹泻，等索拉非尼多吉美是一种新型多靶点抗肿瘤药物，它具有双重的抗肿瘤44索拉非尼皮肤反应：皮肤反应：皮疹皮疹1.1.穿宽松的衣服以减少摩擦病灶，避免热水，避免直接日晒。穿宽松的衣服以减少摩擦病灶，避免热水，避免直接日晒。2.2.可使用炉甘石洗剂，胶状燕麦乳液和氧化锌等止痒。可使用炉甘石洗剂，胶状燕麦乳液和氧化锌等止痒。3.3.可加用口服抗组胺药治疗。可加用口服抗组胺药治疗。4.4.应用润肤霜保护病变皮肤。应用润肤霜保护病变皮肤。手足综合征手足综合征1.1.穿软底鞋同时穿棉袜防止足部受压，勿长时间站立。穿软底鞋同时穿棉袜防止足部受压，勿长时间站立。2.2.使用硫酸镁湿热敷或侵泡，尿素软膏或芦荟汁涂患处。使用硫酸镁湿热敷或侵泡，尿素软膏或芦荟汁涂患处。索拉非尼皮肤反应：45索拉非尼腹泻：腹泻：一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需一般可通过食用少渣、低纤维、易消化饮食来缓解，不需要调整治疗药物的剂量。要调整治疗药物的剂量。服药期间告诫患者避免食用辛辣食品和奶制品以免会加重服药期间告诫患者避免食用辛辣食品和奶制品以免会加重腹泻。腹泻。若腹泻次数多，可考虑使用口服止泻药，如盐酸洛哌丁胺，若腹泻次数多，可考虑使用口服止泻药，如盐酸洛哌丁胺，等。等。必要时加用粘膜保护剂，如思密达等。必要时加用粘膜保护剂，如思密达等。索拉非尼腹泻：46索拉非尼高血压：如果血压升高明显（血压高血压：如果血压升高明显（血压160/100mmHg160/100mmHg）或出现）或出现相应症状，需要降压治疗。相应症状，需要降压治疗。1.1.应尽量避免应用抑制应尽量避免应用抑制CYP3A4CYP3A4代谢通路的钙离子拮抗剂代谢通路的钙离子拮抗剂2.2.降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂治疗。部分对降压治疗最好选用血管紧张素转换酶抑制剂治疗。部分对血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管血管紧张素转换酶抑制剂过敏或不能耐受的患者可应用血管紧张素紧张素受体阻滞剂治疗。受体阻滞剂治疗。3.3.对使用降压药物后血压不能控制者，需请心内科医师指导对使用降压药物后血压不能控制者，需请心内科医师指导治疗并考虑减量或停用索拉非尼治疗。治疗并考虑减量或停用索拉非尼治疗。骨髓抑制骨髓抑制 多数为轻度，严重者按化疗后骨髓抑制处理。多数为轻度，严重者按化疗后骨髓抑制处理。索拉非尼高血压：如果血压升高明显（血压160/100mmH47化疗药物的化疗药物的常见常见毒副作用及处理毒副作用及处理化疗药物的常见毒副作用及处理48肿瘤化疗药物的作用特点“不辨善恶”化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。不同药物有特殊的损伤靶器官不良反应类型中除局部刺激性外其实与那种用药途径关系不大据美国的统计，因化疗副反应及并发症引起的死亡率为3%10%。肿瘤化疗药物的作用特点“不辨善恶”49分类方式类别内容按时间急性用药后12周内的毒副作用亚急性用药后2周至3个月的毒副作用慢性超过3个月的毒副作用按转归可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常不可逆性毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态按后果致死性重要脏器功能进行性受损可能导致死亡非致死性停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应按系统血液毒性白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘心脏毒性心肌损害、心律失常、心功能异常肺毒性间质性肺炎、肺纤维化肝、肾毒性肝、肾功能不同程度损害神经毒性末梢和中枢神经毒性粘膜损害口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎过敏症状呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速化疗不良反应的分类化疗不良反应的分类按时间按转归按后果按系统化疗不良反应的分类50几个与化疗反应相关的概念剂量限制性毒性：化疗药物的剂量和疗效之间存在陡直的线性关系，即在一定范围内增加一倍的剂量可获得数倍的疗效。但化疗药物大多数因为严重副作用如：心脏毒性、肺脏毒性、肝肾毒性以及更多的骨髓抑制等副作用，而限制化疗药物的使用剂量。其中，某些主要的毒副作用成为限制继续增大化疗药物剂量的主要原因，这些毒副作用即为化疗药物的剂量限制性毒性常见毒性：大多数抗肿瘤化疗药物都有特殊毒性：某些药物所特有的毒性几个与化疗反应相关的概念剂量限制性毒性：化疗药物的剂量和疗效51最常见的不良反应胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制心、肺毒性心、肺毒性肝、肾功能损害肝、肾功能损害神经毒性神经毒性泌尿生殖系统毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应过敏及其它的不良反应最常见的不良反应胃肠道反应52化疗毒副反应的评价化疗毒副反应的评价化疗毒副反应的评价通常按化疗毒副反应的评价通常按NCI CTC v3.0 NCI CTC v3.0 标准评价标准评价（20032003年）年）毒性反应分级如下：毒性反应分级如下：0 0级级 无毒性反应无毒性反应1 1级级 轻度毒性反应轻度毒性反应2 2级级 中度毒性反应中度毒性反应3 3级级 重度毒性反应重度毒性反应4 4级级 威胁生命的毒性反应威胁生命的毒性反应5 5级级 死亡死亡一般出现一般出现3 34 4级不良反应的时候下一周期应考虑给予预防级不良反应的时候下一周期应考虑给予预防处理或剂量调整。处理或剂量调整。化疗毒副反应的评价化疗毒副反应的评价通常按NCICTCv53造血系统毒性反应血液学0度度度度度血红蛋白(g/L)110100109809965794.033.92.02.91.01.92.01.51.91.01.40.50.910075995074254925出血无瘀点轻度出血严重失血出血致衰弱造血系统毒性反应血液学0度度度度度血红蛋54消化系统毒性反应胃肠道0度度度度度胆红素10NSGOT/SGPT10N碱性磷酸酶10N口腔无红斑、疼痛红斑、溃疡、可进食溃疡，只进流食不能进食呕吐无1次/24H2-5次/24H，静脉补液6次/24H,静脉补液或TPN24h危及生命腹泻无4次/天46次/天，静脉补液24小时7次，失禁，静脉补液24小时危及生命消化系统毒性反应胃肠道0度度度度度胆红素55泌尿系统毒性反应肾、膀胱0度度度度度尿素氮6.0N肌酐6.0N蛋白尿无+或0.15-1.0g/24h+至+或1.0-3.5g/24h+或3.5g/24h肾病综合征血尿无镜下血尿严重血尿严重血尿伴血块泌尿道梗阻铂类药物、环玲酰胺或异环磷酰胺或抗血管生成靶向药物如贝伐单抗多见铂类药物、环玲酰胺或异环磷酰胺或抗血管生成靶向药物如贝伐单抗多见泌尿系统毒性反应肾、膀胱0度度度度度尿素56发热（药物所致）0度度度度度发热（无粒缺情况下）无38-39394040不超过24h40超过24h平阳霉素、博来霉素、吉西他滨等多见平阳霉素、博来霉素、吉西他滨等多见发热（药物所致）0度度度度度发热（无粒缺情57变态反应0度度度度度变态反应或超敏反应（包括药物热）无一过性潮红或皮疹，药物热38C皮疹、潮红、呼吸困难，荨麻疹，药物热38C有支气管痉挛的症状，有或无荨麻疹；需要胃肠外的药物治疗，变态反应相关性水肿或血管神经性水肿低血压过敏反应紫衫类、博来霉素紫衫类、博来霉素、门冬酰胺酶、吉西他滨、单克隆抗体类靶向药物等常见、门冬酰胺酶、吉西他滨、单克隆抗体类靶向药物等常见变态反应0度度度度度变态反应或超敏反应（包58皮肤0度度度度度痤疮样皮疹无不需要治疗需要治疗伴随疼痛、毁容、溃疡或脱皮-靶向药物常见，如易瑞沙、特罗凯、多吉美、索坦、西妥昔单抗等靶向药物常见，如易瑞沙、特罗凯、多吉美、索坦、西妥昔单抗等皮肤0度度度度度痤疮样皮疹无不需要治疗需要59脱发0度度度度度脱发无轻度或斑片状完全-脱发0度度度度度脱发无轻度或斑片状完全-60心血管系统心脏0度度度度度高血压正常无症状的一过性（20mmHg(舒张压)，或150/100mmHg(以往正常范围)，不需治疗复发性或顽固性（24hrs）或有症状的升高20mmHg(舒张压)，或150/100mmHg(以往正常范围)，不需治疗需治疗或需比以往更强烈的治疗危及生命（如高血压危象）紫衫类、阿霉素类和抗血管生成靶向药物如贝伐单抗、索坦等紫衫类、阿霉素类和抗血管生成靶向药物如贝伐单抗、索坦等心血管系统心脏0度度度度度高血压正常无症状61神经系统神经系统0度度度度度周围神经炎正常感觉异常及或腱反射减退严重感觉异常及或轻度无力不能耐受的感觉异常及或显著运动障碍瘫痪神经系统神经系统0度度度度度周围神经炎正常62临床上化疗用药的指针教科书：血液学毒性为0级，非血液学毒性为I级，部分可为2级（脱发等）临床试验：血液学毒性为I级，非血液学毒性为I级，部分可为2级（脱发等）临床实际：有主管医生根据自己的能力执行以上两个标准之一临床上化疗用药的指针教科书：血液学毒性为0级，非血液学毒性为63肿瘤化疗常见不良反应处理肿瘤化疗常见不良反应处理64化疗恶心呕吐的处理化疗恶心呕吐的处理65化疗药物胃肠道嗜铬细胞与5-HT3受体结合5-羟色胺（5-HT）呕吐信号通过迷走神经呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、内脏躯体运动核）破坏恶心呕吐恐惧、焦虑等情绪血小板摄取胃肠道延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体直接刺激化疗引起恶心呕吐的机制化疗引起恶心呕吐的机制化疗药物胃肠道嗜铬细胞与5-HT3受体结合5-羟色胺（5-H66恶心呕吐的过程及类型三期三期恶心恶心 (Nausea)(Nausea)干呕干呕 (Retching and Vomiting)(Retching and Vomiting)呕吐后期呕吐后期 (Post-Vomiting)(Post-Vomiting)类型类型急性呕吐急性呕吐 (Acute Vomiting)(Acute Vomiting)：化疗后：化疗后2424小时内，小时内，5-65-6小时为高峰小时为高峰迟发性呕吐迟发性呕吐 (Delayed Vomiting)(Delayed Vomiting)：化疗：化疗2424小时后发小时后发生，生，48-7248-72小时为高峰小时为高峰预期性呕吐预期性呕吐 (Anticipatory Vomiting)(Anticipatory Vomiting)：尚未化疗，：尚未化疗，化疗前引起的条件反射化疗前引起的条件反射恶心呕吐的过程及类型三期67化疗药物致吐分级化疗药物致吐分级68化疗药物致吐分级化疗药物致吐分级69化疗药物致吐分级化疗药物致吐分级70化疗药物致吐分级化疗药物致吐分级71常用抗癌药致吐强度分级和持续时间常用抗癌药致吐强度分级和持续时间72迟发性呕吐化疗后化疗后2424小时以后发生，往往持续小时以后发生，往往持续2 24 4天，高峰期大约在天，高峰期大约在48487272小时，可能有小时，可能有202093%93%出现。出现。最常出现迟发性呕吐的药物：最常出现迟发性呕吐的药物：DDPDDP最明显，含有最明显，含有IFOIFO、CTXCTX的方案亦常见到。的方案亦常见到。迟发性呕吐化疗后24小时以后发生，往往持续24天，高峰期大73预期性呕吐以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及多由条以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及多由条件反射引起。件反射引起。条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。条件刺激：光线、味道、声音、护士的衣着颜色。可能有长期存在的现象可能有长期存在的现象(2(2年后仍可有年后仍可有50%50%病人持续病人持续)预期性呕吐以往经历过多个疗程的化疗，尤其有过严重呕吐及多由条74药物作用机制作用部位疗效副作用激素类不明一般消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠潴留抗组胺类（非那根）抗血清素周围系统及CNS一般口干、嗜睡、肌注引起局部疼痛吩噻嗪类（氯丙嗪）抗-DOPACTZ和周围系统较好低血压、体温降低、中枢受抑、肝功能损害胃复安抗-DOPA及抗5-HT3周围系统及CNS较好嗜睡、乏力、锥体外系综合征苯二氮卓类（安定）抗血清素大脑皮层一般嗜睡、乏力、便秘、心悸5-HT受体结抗剂抗5-HT3CTZ和周围系统最好头痛、便秘、轻度的转氨酶升高常用止吐药物分类及作用机理常用止吐药物分类及作用机理副作用激素类不明一般消化道溃疡、糖尿、类皮质醇增多症、水钠755-HT3受体拮抗剂止吐机理5-HT5-HT3 3受体拮抗剂高选择的与受体拮抗剂高选择的与5-HT5-HT3 3受体相结合受体相结合5-TH5-TH3 3受体拮抗剂不与受体拮抗剂不与5-HT5-HT1 1、5-HT5-HT2 2、多巴胺多巴胺D D1 1、D D2 2型受体、型受体、毒覃硷受体及组织胺毒覃硷受体及组织胺H H1 1 受体均无结合受体均无结合5-HT3受体拮抗剂止吐机理5-HT3受体拮抗剂高选择的与5765-HT3受体拮抗剂 通用名通用名 恩丹西酮恩丹西酮 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼 帕洛诺司琼帕洛诺司琼半衰期半衰期1.5-3h1.5-3h 5 5小时小时7-107-10小时小时3030小时小时除帕洛诺司琼可以用于迟发型呕吐外，其他用于急性呕吐除帕洛诺司琼可以用于迟发型呕吐外，其他用于急性呕吐的预防和治疗，合理运用情况先止吐效果并无差异的预防和治疗，合理运用情况先止吐效果并无差异5-HT3受体拮抗剂通用名半衰期除帕洛诺司琼可以用于77恶心呕吐的评价标准恶心呕吐的评价标准恶心恶心(病人的主观感觉病人的主观感觉)：VAS 4VAS 4度测定度测定无恶心无恶心 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 严重恶心严重恶心呕吐呕吐 0 240 24小时内无呕吐小时内无呕吐 1 1 24 24小时内小时内1 1次呕吐次呕吐 2 2 24 24小时内小时内2-52-5次呕吐，需要输液次呕吐，需要输液24h55次呕吐，需要输液次呕吐，需要输液24h24h 4 4 生命威胁生命威胁一次呕吐发作：一次呕吐发作：2424小时内小时内1 1次呕吐或干呕，连续呕吐或干呕次呕吐或干呕，连续呕吐或干呕之间间隔时间小于之间间隔时间小于1 1分钟应算作分钟应算作1 1次呕吐发作。次呕吐发作。恶心呕吐的评价标准恶心(病人的主观感觉)：VAS4度测定78止吐治疗原则止吐治疗原则分级评估、分时段管理、预防为主分级评估、分时段管理、预防为主对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对轻、中度致吐药和分段放疗，单药使用已足够对重度致吐或全身放射治疗，需联合使用止吐药物对重度致吐或全身放射治疗，需联合使用止吐药物联合用药时考虑不同作用方式的药物。联合用药时考虑不同作用方式的药物。选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受选择止吐药物时应考虑病人的年龄及对此药物的接受能力能力止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用止吐药物应在化、放疗前合适时间预防性使用5-HT5-HT3 3受体拮抗剂为基础，联合或不联合其他机制的止受体拮抗剂为基础，联合或不联合其他机制的止吐药物吐药物止吐治疗原则分级评估、分时段管理、预防为主79呕吐处理急性呕吐：-高致吐：5-HT 5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂+激素激素+多巴胺受体抑制剂（胃复安）多巴胺受体抑制剂（胃复安）/安定安定类类+神经肽抑制剂（阿瑞匹坦），神经肽抑制剂（阿瑞匹坦），用药至化疗结束后用药至化疗结束后48-7248-72小时小时-中致吐：中致吐：5-HT 5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂+激素激素+多巴胺受体抑制剂（胃复安）多巴胺受体抑制剂（胃复安）/安定安定类类+/-+/-神经肽抑制剂（阿瑞匹坦），用药至化疗结束后神经肽抑制剂（阿瑞匹坦），用药至化疗结束后48-7248-72小时小时-低致吐：激素低致吐：激素+多巴胺受体抑制剂（胃复安）多巴胺受体抑制剂（胃复安）/安定类，用药至化疗结束安定类，用药至化疗结束后后48-7248-72小时小时-微致吐：微致吐：不进行预防呕吐治疗，不进行预防呕吐治疗，24小时内恶心呕吐，按低致吐处理小时内恶心呕吐，按低致吐处理呕吐处理急性呕吐：80呕吐处理迟发型呕吐迟发型呕吐-无特效处理方法，普通的无特效处理方法，普通的5-HT5-HT3 3受体拮抗剂一般无效，建议受体拮抗剂一般无效，建议:多巴胺受体抑制剂（胃复安）多巴胺受体抑制剂（胃复安）+激素或激素或+长效长效5-HT5-HT3 3受体拮受体拮抗剂（帕洛诺司琼）或神经肽受体抑制剂（阿瑞匹坦）抗剂（帕洛诺司琼）或神经肽受体抑制剂（阿瑞匹坦）-处理焦虑情绪处理焦虑情绪呕吐处理迟发型呕吐81化疗相关性腹泻化疗相关性腹泻化疗相关性腹泻82容易引起腹泻的常见药物容易引起腹泻的常见药物氟尿嘧啶（5-FU）伊立替康（CPT-11）羟基喜树碱（HCPT）希罗达（Xeloda）多西紫杉醇（Taxtere）针对EGFR的分子靶向药物（易瑞沙、爱必妥等）容易引起腹泻的常见药物氟尿嘧啶（5-FU）83抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短糖类等食物肠内发酵消化功能障碍肠内渗透压增加吸收障碍细胞间质外液体渗透至肠腔腹泻肠痉挛肠胀气化疗引起腹泻的机制化疗引起腹泻的机制发生率发生率75%抗肿瘤药物粘膜完整性破坏小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘84NCI CTC V3.0的分级的分级1级：大便次数增加4次/日，排出物量轻度增加；2级：大便次数增加46次/日，排出物量中度增加，不影响日常生活；3级：大便次数增加7次/日，失禁，需24h静脉补液，需住院治疗，排出物量重度增加，影响日常生活；4级：危及生命（如血液动力学衰竭）；5级：死亡。NCICTCV3.0的分级1级：大便次数增加4次/日，85止泻药物的分类止泻药物的分类肠蠕动抑制剂：易蒙停、苯乙哌啶、阿片类，等；抗分泌制剂：生长抑素、脑啡肽抑制剂，等；黏膜保护剂：思密达、硫糖铝，等；微生态制剂：培菲康、整肠生，等；收敛止泻剂：药用碳、铋剂、鞣酸蛋白，等。止泻药物的分类肠蠕动抑制剂：易蒙停、苯乙哌啶、阿片类，等；86腹泻的预防腹泻的预防化疗前：停用所有抗便秘制剂（缓泻剂）；化疗后：避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；不推荐预防性应用抑制肠蠕动类止泻药物如易蒙停来预防腹泻。腹泻的预防化疗前：停用所有抗便秘制剂（缓泻剂）；87腹泻的治疗腹泻的治疗评估评估Uncomplicated CTIDUncomplicated CTID 无合并症的无合并症的1212级的腹泻级的腹泻Complicated CTIDComplicated CTID 3434级腹泻级腹泻 1212级的腹泻合并下列情况级的腹泻合并下列情况:-中重度腹痛中重度腹痛 -恶心呕吐恶心呕吐2 2级级 -PS-PS评分下降评分下降 -发热发热 -白细胞下降白细胞下降 -血便血便 -脱水脱水腹泻的治疗评估UncomplicatedCTID88腹泻的治疗腹泻的治疗无并发症的无并发症的-停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物-8-10大杯清水/日-少食多餐易消化吸收食物-嘱患者记录大便数量、伴随症状并随时报告-2级腹泻应停止抗肿瘤治疗直至症状消失-下一周期治疗酌情降低剂量腹泻的治疗无并发症的-停止所有含乳糖、乙醇及高渗性食物89腹泻的治疗腹泻的治疗无并发症的无并发症的药物治疗：易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；若48h后腹泻仍未停止，按有并发症的腹泻处理。腹泻的治疗无并发症的药物治疗：90腹泻的治疗有并发症停止化疗和诱发、加重因素住院，监测、评估补液监测血常规、大便常规、电解质继续止泻治疗奥曲肽100150ug SC q8h 或2550ug/h CIV 若症状明显可加量至500ug q8h 可以使用抗生素如喹诺酮类、头孢类用药至腹泻停止24h腹泻的治疗有并发症停止化疗和诱发、加重因素91伊立替康（伊立替康（CPT-11CPT-11）导致腹泻的机理）导致腹泻的机理CPT-11通过两种机制引起腹泻：早发性腹泻，治疗后就发生，与胆碱机制有关；迟发严重腹泻，发生在治疗后数日，与血液中CPT-11的代谢物SN-38峰值浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有关，因此这种腹泻包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。伊立替康（CPT-11）导致腹泻的机理CPT-11通过两种机92乙酰胆碱综合症乙酰胆碱综合症以下症状统称急性乙酰胆碱综合症（由于CPT-11抑制了胆碱酯酶，使体内乙酰胆碱积聚，从而出现的一系列症状）：早发性腹泻（24h内，多数较轻，且迅速消失）出汗流涎视力模糊腹痛流泪等乙酰胆碱综合症以下症状统称急性乙酰胆碱综合症（由于CPT-193乙酰胆碱综合症的处理乙酰胆碱综合症的处理应使用阿托品治疗（0.25mg-0.5mg皮下/肌肉注射），有禁忌证者除外；对哮喘的患者应小心谨慎；有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使用阿托品。乙酰胆碱综合症的处理应使用阿托品治疗（0.25mg-0.5m94迟发性腹泻的特点迟发性腹泻的特点迟发性腹泻发生中位时间5-8天，一般只会持续几天，无蓄积性，而且在第一个疗程之后很少发生；仅有2%的患者由于迟发性腹泻而停止治疗；发生率与白细胞减少症的发生率相关。与代谢酶UGT1A1的基因型有关，突变型易导致腹泻迟发性腹泻的特点迟发性腹泻发生中位时间5-8天，一般只会持95伊立替康所致迟发腹泻的治疗伊立替康所致迟发腹泻的治疗饮食调节：减少蛋白、纤维素摄入，停止脂食减少肠蠕动，增加水、电解质吸收-易蒙停，复方苯乙哌啶:减少肠上皮细胞分泌水分及电解质-奥曲肽-COX2抑制剂（抑制血栓烷A2，使其刺激肠上皮细胞分泌氯原子及水分的作用下降）-Acetorphan、Racecadotril(脑啡肽抑制剂)保证能量和水分摄入伊立替康所致迟发腹泻的治疗饮食调节：减少蛋白、纤维素摄入，停96迟发性腹泻处理的注意事项迟发性腹泻处理的注意事项以下情况患者需立即联络医护人员，接受进一步治疗：如腹泻伴有发热或呕吐若腹泻48小时内未缓解；若腹泻并伴有严重绞痛、血便或腹泻超过一天10次以上。其他注意事项：服用易蒙停中途不得更改剂量；不要连续服用易蒙停超过48小时；如果患者没有腹泻，不要擅自服用止泻药；早期干预事半功倍。迟发性腹泻处理的注意事项以下情况患者需立即联络医护人员，接受97骨髓抑制的处理骨髓抑制的处理-粒细胞减少、血小板减少症粒细胞减少、血小板减少症骨髓抑制的处理-粒细胞减少、血小板减少症98造血细胞集落细胞刺激因子造血细胞集落细胞刺激因子G-CSFG-CSF、GM-CSFGM-CSF临床应用临床应用G-CSFG-CSF：粒细胞集落细胞刺激因子；：粒细胞集落细胞刺激因子；