糖皮质激素的常见不良反应演示课件

糖皮质激素的常见不良反应 糖皮质激素的常见不良反应 主要内容主要内容糖皮质激素发展史糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则主要内容糖皮质激素发展史p1855年，英国医生年，英国医生Thomas Addison及其同事报导了及其同事报导了 Addisons病。病。p1920s 年，认识到肾上腺皮质激素的存在和重要性。年，认识到肾上腺皮质激素的存在和重要性。p1942年化学家们从肾上腺皮质中提取了年化学家们从肾上腺皮质中提取了28种甾体化合物，种甾体化合物，其中包括氢化可的松和可的松。其中包括氢化可的松和可的松。p1949年年Hench首先用它治疗首先用它治疗RA并获得神奇效果。并获得神奇效果。p1950年后，通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各种年后，通过对天然皮质激素的化学修饰，产生了各种不同的合成糖皮质激素用于临床。不同的合成糖皮质激素用于临床。糖皮质激素的临床应用史糖皮质激素的临床应用史1855年，英国医生Thomas Addison及其同事报导 糖皮质激素的认识过程糖皮质激素的认识过程p5050年代对照试验表明糖皮质激素疗效肯定年代对照试验表明糖皮质激素疗效肯定,副作副作用巨大用巨大p60-7060-70年代年代 糖皮质激素应用谨慎糖皮质激素应用谨慎,能不用则不用能不用则不用p80-9080-90年代年代 新的用药方法新的用药方法(早期迅速减量早期迅速减量,长期小长期小剂量维持剂量维持)p近来新认识近来新认识尽管它在临床应用已近半个世纪，尽管它在临床应用已近半个世纪，关于它的风险和效益的争论一直持续不断。关于它的风险和效益的争论一直持续不断。糖皮质激素的认识过程50年代对照试验表明糖皮质激素疗效肯定主要内容主要内容糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则主要内容糖皮质激素发展史肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素l肾上腺皮质激素 肾上腺皮质细胞合成激素的总称。l调节 负反馈负反馈 主要受下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(HPA)调节。6肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素6球状带球状带束状带束状带网状带网状带性激素性激素糖皮质激素糖皮质激素氢化可的松氢化可的松盐皮质激素盐皮质激素醛固酮醛固酮球状带束状带网状带性激素糖皮质激素盐皮质激素 AB DC肾上腺皮质激素的基本结构肾上腺皮质激素的基本结构AB DC肾上腺皮质激素的基本结构构效关系构效关系（1）C3的的酮酮基基，C4-5的的双双键键及及C20的的羰羰基基是是保保持持生生理理功功能所必须的基团；能所必须的基团；（2）糖皮质激素的）糖皮质激素的C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH；（3）盐盐皮皮质质激激素素的的C17上上无无-OH，C11上上无无=O或或有有O与与C18相联；相联；构效关系（4）C1-2有双键或有双键或C6引入引入-CH3则抗炎则抗炎作用增强作用增强,水盐代谢降低。如泼尼松龙；水盐代谢降低。如泼尼松龙；（5）C9引引入入-F，C16引引入入-CH3或或-OH则则抗抗炎炎作作用用更更强强，水水盐盐代代谢谢更更弱弱。如如地地塞塞米松、曲安西龙。米松、曲安西龙。（6）C6,C9同同时时引引入入-F，抗抗炎炎作作用用和和水盐代谢作用都明显。如氟轻松。水盐代谢作用都明显。如氟轻松。（4）C1-2有双键或C6引入-CH3则抗炎作用增强,水盐代分类分类u按来源：按来源：天天 然：可的松，氢化可的松然：可的松，氢化可的松人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松人工合成：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松 曲安西龙，倍他米松，氟轻松等曲安西龙，倍他米松，氟轻松等u按作用时间长短：按作用时间长短：短短 效：可的松，氢化可的松效：可的松，氢化可的松 8-12小时小时中中 效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙效：泼尼松，泼尼松龙，曲安西龙 12-36小小时时长长 效：地塞米松，倍他米松效：地塞米松，倍他米松作作36-54小时小时分类按来源：天 然：可的松，氢化可的松按作用时可的松可的松C11C11位羟化位羟化 糖皮质激素活性糖皮质激素活性 内源性内源性糖皮质激素糖皮质激素可的松C11位羟化 外外源源性性糖糖皮皮质质激激素素糖皮质激素活性糖皮质激素活性 4 4盐皮质激素活性盐皮质激素活性 0.80.8C1=C2C1=C2双键结构双键结构无需肝脏活化无需肝脏活化亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性糖皮质活性2020盐皮质活性盐皮质活性0 0糖皮质活性糖皮质活性盐皮质活性盐皮质活性亲脂性增加亲脂性增加亲脂性增加亲脂性增加糖皮质活性糖皮质活性 5 5盐皮质活性盐皮质活性 0.50.5外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4C1=C2双键结构无需肝脏类 别药物物对受体受体的的亲和和力力*水水盐代代谢（比（比值）糖代糖代谢（比（比值）抗炎抗炎作用作用（比（比值）等效等效剂量量（mgmg）半衰期半衰期（分）（分）半效期半效期（小（小时）一次口服一次口服常用量常用量（mgmg）短效短效氢化可的松氢化可的松11.01.01.020908121020可的松可的松0.010.80.80.8259081212.525中效中效泼尼松泼尼松0.050.63.53.5520012362.510泼尼松龙泼尼松龙2.20.64.04.0520012362.510甲泼尼龙甲泼尼龙11.90.55.05.0420012362.08曲安西龙曲安西龙(去炎去炎松松)1.905.05.0420012362.08长效长效地塞米松地塞米松7.1030300.7530036540.751.5倍他米松倍他米松5.40303525350.6030036540.61.2外用外用氟氢可的松氟氢可的松3.512512氟轻松氟轻松140常用糖皮质激素类药物的比较常用糖皮质激素类药物的比较类 药物对受体的亲和力*水盐代谢（比值）糖代谢（比值）药代动力学药代动力学脂溶性高，口服注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率；可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用；蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），10%是游离的。肝病时CBG，作用；肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用16药代动力学脂溶性高，口服注射均可吸收，化学结构微小变化，显著生理效应：生理效应：影响物质代谢影响物质代谢药理作用：药理作用：抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制激素激素生理效应：药理作用：激素糖皮质激素生理作用糖皮质激素生理作用n允许作用：GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素发挥作用创造有利条件，称为允许作用。如GCS可增强儿茶酚胺的血管收缩作用和胰高血糖素的血糖升高作用。应激情况激情况n对代谢的四大影响：升糖，解蛋，分脂，保钠升糖，解蛋，分脂，保钠糖皮质激素生理作用允许作用：GCS对有些组织细胞无直接效应，1919糖皮质激素是机体主要的糖皮质激素是机体主要的升糖激素升糖激素之一之一刺激肝脏葡萄糖异生刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解为减慢葡萄糖分解为COCO2 2的氧化过程的氧化过程p减少机体组织对葡萄糖的利用减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用糖代谢糖代谢糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一糖皮质激素的生理作用糖p 糖糖皮皮质质激激素素促促进进蛋蛋白白质质的的分分解解代代谢谢，抑抑制制蛋白质的合成，导致负氮平衡蛋白质的合成，导致负氮平衡p 长长期期过过量量的的糖糖皮皮质质激激素素可可引引起起严严重重的的肌肌肉肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用蛋白质代谢蛋白质代谢 糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负p 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素 等的脂肪分解作用来等的脂肪分解作用来促进脂肪分解促进脂肪分解、增加游离脂、增加游离脂 肪酸并进入血中产生作用；肪酸并进入血中产生作用；p 因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂 肪合成，使身体内总的脂肪量增多。肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。形成满月脸和向心性肥胖。糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用脂肪代谢脂肪代谢 糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素糖皮质激素的生理p皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；p皮质醇过多时，大量皮质醇可使皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱羟类固醇脱 氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾 离子丢失；离子丢失；p糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组 织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。糖皮质激素的生理作用糖皮质激素的生理作用水和电解质代谢水和电解质代谢皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，糖皮质激素的生理糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用p抗炎作用抗炎作用p免疫抑制作用免疫抑制作用p抗毒作用抗毒作用p抗休克作用抗休克作用p糖皮质激素的药理作用抗炎作用N Engl J Med2005,353:1711N Engl J Med糖皮质激素糖皮质激素抗炎作用抗炎作用增加血管收缩力，降低血管通透性，拮抗组胺等炎性介质对血管的扩张作用，减轻局部充血，减少白细胞和体液的渗出 稳定溶酶体膜，减少因为溶酶体破裂而造成的组织蛋白酶和水解酶释放，减少组织分解和炎性介质释放 抑制中性白细胞、单核细胞和巨噬细胞向炎性部位募集 抑制磷脂酶A2的活性，减少膜磷脂向花生四烯酸的转化，而花生四烯酸正是很多炎性介质如前列腺素、白三烯，血小板活化因子的生物合成前体。抑制白介素，肿瘤坏死因子，干扰素等与免疫反应相关的细胞因子的合成与释放 抑制成纤维细胞DNA合成和毛细血管增生，阻碍胶原沉积，抑制肉芽组织形成 糖皮质激素抗炎作用增加血管收缩力，降低血管通透性，拮抗组糖皮质激素作为抗炎药物糖皮质激素作为抗炎药物下调促炎因子：下调促炎因子：IL-1、IL-1淋巴毒素淋巴毒素IL-8IFN-、IFN-Mcp24上调抑制促炎因子：上调抑制促炎因子：pTGF-TGF-pIL-10IL-10、IL-10RIL-10RpIL-1RIL-1R 抑制炎症抑制炎症糖皮质激素作为抗炎药物下调促炎因子：上调抑制促炎因子：抑制炎糖皮质激素糖皮质激素免疫抑制免疫抑制p抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用p调节淋巴细胞数量和分布的变化调节淋巴细胞数量和分布的变化p干扰和阻断淋巴细胞的识别干扰和阻断淋巴细胞的识别p阻碍补体成分附于细胞表面阻碍补体成分附于细胞表面p抑制炎症因子的生成抑制炎症因子的生成p抑制抗体反应抑制抗体反应p糖皮质激素免疫抑制抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用糖皮质激素抗休克作用抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗糖皮质激素抗休克作用扩张血管，增强心肌收缩力糖皮质激素其他作用其他作用刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少减少淋巴细胞及淋巴细胞及 嗜酸性粒细胞；嗜酸性粒细胞；大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝大剂量使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝 血时间血时间提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠；可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡30糖皮质激素其他作用刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含糖皮质激素的常见不良反应演示课件糖皮质激素疗效及不良反应差异糖皮质激素疗效及不良反应差异p与GR多态性有关 -GR：GC发挥活性 -GR：内源性GC抑制物糖皮质激素疗效及不良反应差异与GR多态性有关主要内容主要内容糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的常见不良反应及注意事项糖皮质激素的临床应用原则主要内容糖皮质激素发展史糖皮质激素糖皮质激素作用广泛适应症广泛副作用广泛AB DC糖皮质激素作用广泛AB DC3535糖皮质激素的不良反应糖皮质激素的不良反应药源性激素增多撤药综合征糖皮质激素的不良反应医源性肾上腺皮质功能亢进医源性肾上腺皮质功能亢进过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的结果。表现为：满月脸、水牛背、向心性肥胖、皮肤单薄、多毛、浮肿、低血钾、高血压、糖尿病等。医源性肾上腺皮质功能亢进过量激素引起物质代谢和水盐代谢紊乱的糖皮质激素的常见不良反应演示课件对策对策停药后症状可自行消失。主要为对症支持治疗：监测电解质情况 利尿 降血压药物 补充电解质 胰岛素 低糖低盐高蛋白饮食对策停药后症状可自行消失。感染或加重感染感染或加重感染长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及抗过敏能力）减低，诱发感染或使体内潜在的病灶扩散，还可使原来静止的结核病灶扩散、恶化。据报道：强的松20 mg/d以上将使SLE并发感染的相对危险度增加 1倍。孙可淳等报道了应用糖皮质激素及细胞毒类药物治疗300 例肾病患者的结果，继发感染90例中 85例为医院感染医院感染率高达 28.3，远远高于我国总的医院感染率，表明了这类患者是 医院感染的高发人群。感染或加重感染长期应用激素可使机体防御功能（抗炎、免疫及抗过感染或加重感染感染或加重感染朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而诱发各种结核病变57例，认为某些结核性变态反应性表现如发热、多关节炎、结节性红斑、皮下结节等酷似某些结缔组织病的临床表现因此而常被误诊。长期给予糖皮质激素治疗，极易使原有静止结核病变再活动以至播散，而且在糖皮质激素疗程中诱发的结核病常缺乏明显的中毒症状常在全身播散或病情恶化时才获诊断，因而更易延误病情，造成严重危害。感染或加重感染朱燕彬等报道了不适当使用糖皮质激素而诱发各种结关于强的松治疗关于强的松治疗ITP患者继发感染的报道患者继发感染的报道强的松的剂量：0.5-1mg/kg.d在 98例长期应用糖皮质激素治疗的ITP患者中有21例发生感染，其中肺部感染 12例，泌尿系感染 9例。有证据的细菌感染16例；细菌与真菌混合感染2例；另有3例患者有呼吸系统症状及X光影象学改变，但无细菌学检查证据。感染的发生时间集中发生在用药后4周以后,疗程与感染程度呈正相关。关于强的松治疗ITP患者继发感染的报道强的松的剂量：0.5糖皮质激素与感染糖皮质激素与感染n对2108例多关节炎应用GC后感染发生率是正常人的2.8倍n美国1千6百万人3年半研究发现，医源性肺炎提高1.7倍，其中5mg/d的RR是1.4,1015mg/d的RR是2.3n英国一项关于结核的研究：15mg/d大于1个月，患结核提高7.7倍糖皮质激素与感染对2108例多关节炎应用GC后感染发生率是正风湿风湿“金律金律”(golden rule)当一个患者出现多系统累及的临床表现，应考虑到风湿病的可能；当一个已经确诊了系统性风湿病(包括SLE，通常意味着接受了GC等免疫抑制治疗)的患者出现发热等系统性表现，应首先排除感染。风湿“金律”(golden rule)当一个患者出现多系统累对策 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗 生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警生素来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警 惕感染的发生。惕感染的发生。对策：对策：一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择 敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减敏感的药物进行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减 皮质激素的用量。皮质激素的用量。对策 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗 骨骼和肌肉骨骼和肌肉骨质疏松肌病骨缺血性坏死骨骼和肌肉骨质疏松骨质疏松骨质疏松骨质疏松，特别是脊椎骨腰背痛，压缩性骨折。抑制成骨细胞的活力，减少骨中胶原的合成，促进胶原和骨基质的分解，促使钙自尿中排出。通常认为7.5 mg/d以上的 GC就可引起可测量到的骨质疏松。骨质疏松骨质疏松，特别是脊椎骨腰背痛，压缩性骨折。骨质疏松的对策骨质疏松的对策强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于强调激素使用尽可能小剂量，短疗程。对于GIOP发生无安全剂量。发生无安全剂量。GIOP应该尽早进行干预以预防骨折的发生。应该尽早进行干预以预防骨折的发生。钙剂和维生素D作为防治GIOP的基本用药,提出凡接受激素治疗 者,每天均要维持摄入钙剂10001500mg 和维生素D800Iu(可通过食物或药物补充)。绝经期后女性和绝经期后女性和50岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素岁以上男性，除骨折低危人群中预期激素6000mg的18例，发生坏死16例。股骨头坏死的发生率随激素用量的增加而增加。39例SARS患者股骨头坏死激素与39例SARS患者股骨头缺对策对策应用病情允许的最低 GC剂量和早期诊断是防治的重要环节。当治疗中出现髋关节区域或膝关节隐痛不适，需注意此可能。同时予减轻负重。股骨头缺血性坏死较早期尚未出现不可逆转的塌陷之前，通过抗凝、改善骨内微循环，纠正高凝低纤溶状态，可逆转、阻止或延缓股骨头坏死的过程。低分子量肝素(包括那曲肝素、依诺肝素等)作为抗凝药广泛在临床上应用。抗血小板聚集药物理疗的干预治疗：主要包括高频振荡波、脉冲电磁场、高压氧治疗。必要时行髓腔减压术；晚期多需要全髋关节置换术。对策中枢神经系统中枢神经系统减少脑中氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。引起欣快、激动、失眠、精神失常、抑郁、癫痫发作和良性颅内压增高等。偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变。儿童应用大剂量激素时可引起惊厥GC在40 mg/d以上增加诱发精神神经症状 的风险，而80 mg/d以上其风险明显增加，且多出现 在治疗开始的1周之内；应与神经精神狼疮、合并中枢感染、原发性或境遇性精神疾患相鉴别。对策：有危险因素患者慎用，出现症状可予镇静药物。如安定、苯巴比妥钠等。中枢神经系统减少脑中氨基丁酸浓度，提高中枢兴奋性。引起欣中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统中枢神经系统Keenan 等对25例有全身疾病但无中枢神经系统受累者,应用泼尼松5 40mg/d,至少1年,并有25例对照者作海马依赖性明晰记忆试验,结果发现应用激素的病人该试验完成得更差,记忆障碍多在激素治疗后3 个月开始。中枢神经系统Keenan 等对25例有全身疾病但无中枢神经系中枢神经系统中枢神经系统Kershner等报告长期应用泼尼松20mg/d也可发生精神病,而90%的病人随着激素剂量的减少可以逆转,另10%需用抗精神病药物治疗。Chau(2003)对SLE病人的研究指出,如病人的血清白蛋白的水平很低,预告可能会发生激素诱发的精神病。中枢神经系统Kershner等报告长期应用泼尼松20mg/胃肠道系统胃肠道系统可增加胃蛋白酶分泌,抑制成纤维细胞活力和粘液分泌可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等。偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡，可引起消化道出血或穿孔(往往不易被发现)具有下列因素的患者诱发消化道溃疡的危险性较高：激素与非甾体抗炎药同服；总剂量大于1000mg强的松等效量；用药期超过30天；有消化道溃疡家族史等。胃肠道系统可增加胃蛋白酶分泌,抑制成纤维细胞活力和粘液分泌急性胰腺炎急性胰腺炎诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中，患者出现腹胀、腹痛，应警惕本病的可能。如强的松如强的松20mg/d 并超过并超过3 个月个月以上时，此并发症的机会明显增多。以上时，此并发症的机会明显增多。罕见，机制不清楚。可能与激素能增加胰腺分泌和胰液黏稠度,导致微细胰管阻塞,胰腺泡扩大及胰酶溢出,同时激素可导致高脂血症及全身感染等因素而引起胰腺炎。有人总结40例糖皮质激素诱发急性胰腺炎中发现，糖皮质激素的剂量和用药时间与急性胰腺炎无关。Derk 等(2004)的研究提出应用激素并不是引起胰腺炎的病因。急性胰腺炎诱发胰腺炎：在使用糖皮质激素过程中，患者出现腹胀、胃肠道系统胃肠道系统对策：对策：长期应用激素者可用联用制酸药或抗胆碱药;对同时服用非甾体类抗炎药、有消化道溃疡史或激素总量 相当于泼尼松1000mg者应予预防性治疗,包括抗酸药、胃粘膜保护药、H 2受体拮抗剂或质子泵抑制剂等。62胃肠道系统对策：62青光眼或眼压升高青光眼或眼压升高使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀，使房水的流通受阻，致眼压升高，尤其在有遗传倾向的、有高度近视或糖尿病患者，则可发生不可逆的青光眼或失明。发病率：18-36。几乎所有剂型的激素均可使眼压升高。开角型青光眼患者发生率高达46-92%.青光眼或眼压升高使眼前房角小梁网状结构的胶原束肿胀，使房水的激素性青光眼或眼压升高的特点激素性青光眼或眼压升高的特点起病缓慢，眼压升高致视物模糊，眼胀，偶有头痛，眼痛，一般可耐受，再者原发病的病情及症状相对关注多，眼部症状往往被患者及家属忽视，直至自觉症状明显，视力下降，视野明显缺损时，才来院就诊。患者多为年轻人。激素性青光眼或眼压升高的特点起病缓慢，激素性青光眼或眼压升高的预防激素性青光眼或眼压升高的预防合理应用糖皮质激素，对有青光眼病史及家族史、高度近视、青少年患者，特别是部分屈光不正的患者行激光矫正术后，必须使用糖皮质激素时，应谨慎用药。对长期用药的患者，要定期复查和检测眼压的变化。局部应用，不超过24周。激素性青光眼或眼压升高的预防合理应用糖皮质激素，对有青光眼病激素性白内障激素性白内障长期应用糖皮质激素可导致白内障。据报道,强的松每日用量超过10mg,连续一年,可使晶体后部出现碎片状或空泡状混浊,即晶体后囊下混浊（PSO）。激素性白内障的发病率：报道多样化，6.6%-96均有报道。激素性白内障长期应用糖皮质激素可导致白内障。激素性白内障的特点激素性白内障的特点激素性白内障的特点激素性白内障的防治激素性白内障的防治避免应用糖皮质激素是预防GIC最有效方法。应该密切观察视力及晶状体情况 保证原发病治疗的前提下，尽量减少激素的用量及持续时间并尽可能使用激素替代药物治疗。治疗：无有效方法。主要是抗氧化剂和自由基清除剂，如谷胱甘肽，白内停、法可林、维生素E、维生素C与聚乙二醇的混合物、阿斯匹林。激素性白内障的防治避免应用糖皮质激素是预防GIC最有效方法。生长发育生长发育激素可抑制生长激素分泌，对抗生长激素，长期接受糖皮质激素治疗的肾病综合征患儿存在不同程度的生长发育迟缓。与骨骺、软骨的增殖受抑制，成骨细胞和新骨形成受抑制有关。有报道：诊断肾病综合征后两年，患儿平均身长为相应年龄正常平均值的 70 。Foote曾报告 80例肾病综合征患儿经平均1.9年糖皮质激素治疗后，平均身高在同龄组的第 37百分位，平均身高标准差积分（SDS）下降0.29。必要时予生长激素治疗。生长发育激素可抑制生长激素分泌，对抗生长激素，长期接受糖皮质伤口愈合延缓伤口愈合延缓激素促进蛋白质分解，延缓肉芽组织形成，故有使伤口愈合延缓的危害，所以在创伤修复期，骨折、角膜溃疡、手术后等情况时不宜应用，必须用时，同时增加高蛋白饮食，随时观察伤口变化。伤口愈合延缓激素促进蛋白质分解，延缓肉芽组织形成，故有使伤口心血管系统心血管系统 主要由主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 对策：对策：定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充 钾盐钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发 展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制 高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处高脂饮食，警惕冠心病的发生，并及时给予相应的处 理理心血管系统 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起心血管系统心血管系统对策：应用病情允许的最低 GC剂量，控制体重、戒烟、控制血压、控制血糖、抗血 小板；当低密度脂蛋白 3.4mmol/L应给予他汀类降 脂药物。有心血管危险因素的患者应避免使用NSAIDs。心血管系统对策：n静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应,包括面部、鼻包括面部、鼻黏膜、眼睑肿胀黏膜、眼睑肿胀,荨麻疹荨麻疹,气短气短,胸闷胸闷,哮喘哮喘,甚至过敏性休克。罕见。甚至过敏性休克。罕见。n对胎儿的影响对胎儿的影响 1%的胎儿发生腭裂畸形的胎儿发生腭裂畸形，是弱的致畸药。，是弱的致畸药。n吸入疗法的副作用吸入疗法的副作用 常见为诱发口咽和食道的霉菌感染常见为诱发口咽和食道的霉菌感染 偶可发生声嘶偶可发生声嘶 使用使用储雾器（储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉菌感染其它不良反应静脉迅速给予大剂量激素可能发生全身性过敏反应,包括面部、鼻停撤药相关的不良反应停撤药相关的不良反应肾上腺皮质萎缩或功能不全长期大剂量应用糖皮质激素，可反馈性抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统，导致肾上腺的萎缩。激素减量过快或突然停药可引起肾上腺皮质功能不全。少数病人在遇到应激时可发生肾上腺危象，表现为恶心、呕吐、肌肉无力、低血糖、低血压、休克、昏迷等。肾上腺皮质功能不全一般需1年或更长时间才能恢复。期间遭受任何应激（外伤、手术、感染等）都需临时加用激素。停撤药相关的不良反应肾上腺皮质萎缩或功能不全Gc 对 下 丘 脑一垂 体一肾 上 腺 皮 质(HPA)轴的外源性抑制作用除了与剂量和疗程呈正相关外，不同的给药方式对 HPA轴的抑制程度为一 日多次给药 每晚单剂给药 每早单剂给药 隔日给药。Gc 对 下 丘 脑一垂 体一肾 上 腺 皮 质(HPA)轴反跳现象反跳现象长期应用糖皮质激素类药物,症状已完全控制、缓解,但因突然停药或减量过大过快,可见原发病复发或恶化现象称为反跳现象。多由患者对激素产生依赖,体内激素浓度突然下降所致。这时可再使用激素。为防止停药反跳现象，强的松减量间期要合适，减至15mg/d时需维持较长时间再慢慢减量。反跳现象长期应用糖皮质激素类药物,症状已完全控制、缓解,停用综合征停用综合征是指突然停撤药后出现一些原来没有的临床征候群,如肌痛、关节痛、肌强直、疲乏无力、发热、情绪低落或无欲状态,少数患者可致虚脱,为下丘脑-垂体-肾上腺轴系统暂时性机能紊乱所致。此时应及时恢复原来使用激素种类和剂量,待症状平衡后缓慢减量,逐步停药。停用综合征是指突然停撤药后出现一些原来没有的临床征候群,如糖皮质激素的常见副作用糖皮质激素的常见副作用糖皮质激素的常见副作用7979pWhypWhatpHow糖皮质激素糖皮质激素Why糖皮质激素？主要内容主要内容糖皮质激素发展史糖皮质激素的结构、作用及作用机制糖皮质激素的常见不良反及注意事项糖皮质激素的临床应用原则糖皮质激素的临床应用原则主要内容糖皮质激素发展史q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则 注意禁忌症糖皮质激素的用药原则 禁忌症禁忌症绝对禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症相对禁忌症过敏反应过敏反应现正患严重精神病和现正患严重精神病和癫痫（非癫痫（非AIDAID所致）所致）活动性消化性溃疡活动性消化性溃疡新近胃肠吻合术新近胃肠吻合术角膜溃疡（非角膜溃疡（非AIDAID所所致）致）抗菌药不能控制的抗菌药不能控制的 感染如感染如全身性霉菌全身性霉菌 感染感染 糖尿病糖尿病 严重严重高血压高血压 结核结核 精神病史精神病史 银屑病银屑病 禁忌症绝对禁忌症相对禁忌症过敏反应 糖尿病 严重高血压当适应症与禁忌症同时并存时，应全面分析，当适应症与禁忌症同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定权衡利弊，慎重决定 *一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量药或减量 *对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必对慢性疾病，尤其需要大量激素时，必须严格掌握适应症须严格掌握适应症原则原则当适应症与禁忌症同时并存时，应全面分析，权衡利弊，慎重决定原q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则 注意禁忌症糖皮质激素的用药原则u 大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法u 短程疗法短程疗法u 中程疗法中程疗法u 长程疗法长程疗法u 双倍剂量隔日疗法（双倍剂量隔日疗法（ADTADT）常用的给药方法常用的给药方法 大剂量冲击疗法常用的给药方法u 可用于可用于严重中毒性感染及各种休克重中毒性感染及各种休克u 各种自身免疫病活各种自身免疫病活动危及患者生命或危及患者生命或 重要器官的功能，如重要器官的功能，如SLESLE眼底出血、眼底出血、白塞病眼底病白塞病眼底病变等等大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 可用于严重中毒性感染及各种休克大剂量冲击疗法短程疗法短程疗法u适用于中毒情况适用于中毒情况较重、机体重、机体过敏性反敏性反应较强强、可能、可能造成造成严重器重器质性性损害的病例害的病例 结核性胸膜炎、核性胸膜炎、结核性核性脑膜炎、剥脱性皮炎、膜炎、剥脱性皮炎、交感性眼炎、交感性眼炎、强强柱的急性葡萄膜炎等柱的急性葡萄膜炎等u疗程一般小于程一般小于1 1个月个月u治治疗 1010天：可以突然停天：可以突然停药，不需减撤，不需减撤药短程疗法适用于中毒情况较重、机体过敏性反应较强、可能造成严重中程疗法中程疗法u 适用于某些病程适用于某些病程长、病、病变范范围广、伴有多广、伴有多 种器官受累的疾病种器官受累的疾病 如急性如急性风湿湿热等等u 疗程不超程不超过2 23 3个月个月中程疗法 适用于某些病程长、病变范围广、伴有多 u适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，如如SLE、RA、各种自身免疫病相关的反复发作的葡、各种自身免疫病相关的反复发作的葡萄膜萄膜 炎等炎等u剂量大小以病情的轻重决定剂量大小以病情的轻重决定 u疗程需半年至疗程需半年至1年或更久，以病情得到控制为准年或更久，以病情得到控制为准u选择能选择能1天天1次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松次使用的激素，如甲泼尼龙、泼尼松u一般合用其它免疫抑制剂一般合用其它免疫抑制剂 长程疗法长程疗法适用于反复发作、累及多种器官的慢性病，长程疗法中效激素中效激素对对HPA周的一直作用弱，服药周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常小时后即恢复正常中效激素对HPA周的一直作用弱，服药24小时后即恢复正常长效激素：地塞米松长效激素：地塞米松等效的地塞米松对等效的地塞米松对HPAHPA轴抑制强烈，且作用时间达轴抑制强烈，且作用时间达4848小时之久小时之久长效激素：地塞米松等效的地塞米松对HPA轴抑制强烈，且作用时双倍剂量隔日晨服（双倍剂量隔日晨服（ADTADT）n与内源与内源GCSGCS分泌分泌节律相似律相似n可保可保证疗效并减少不良反效并减少不良反应n仅用于中效用于中效GCSGCS如：甲如：甲泼尼尼龙、泼尼松尼松n此种此种给药难于控制某些疾病：于控制某些疾病：SLESLE血管炎等血管炎等双倍剂量隔日晨服（ADT）与内源GCS分泌节律相似q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则 注意禁忌症糖皮质激素的用药原则临床使用：选择合适的糖皮质激素临床使用：选择合适的糖皮质激素药物物作用持作用持续时间（小（小时）糖皮糖皮质激激素作用素作用盐皮皮质激激素作用素作用等效等效剂量量（mg）血血浆半衰期半衰期（分（分钟）短效短效 可的松可的松8-12 0.80.82530 氢化可的松化可的松8-12112090中效中效 强强的松的松12-3640.8560 强强的松的松龙12-3640.85200甲甲强强龙12-3650.54180长效效 地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300 倍他米松倍他米松36-5420-3000.6100-300临床使用：选择合适的糖皮质激素药物作用持续时间（小时）糖皮质皮质激素皮质激素抗炎强度抗炎强度等效剂量等效剂量氢化考的松氢化考的松120强的松强的松45强的松龙强的松龙45甲强龙甲强龙54氟羟强的松龙氟羟强的松龙54贝他米松贝他米松250.75地塞米松地塞米松250.75 糖皮质激素抗炎作用比较皮质激素抗炎强度等效剂量氢化考的松120强的松45强的松龙4糖皮质激素糖皮质激素盐皮质激素活性盐皮质激素活性氢化考的松氢化考的松2强的松强的松2强的松龙强的松龙1甲强龙甲强龙0氟羟强的松龙氟羟强的松龙0倍他米松倍他米松0地塞米松地塞米松0糖皮质激素水钠潴留和排钾作用的比较 潴钠潴钠 高血压高血压 水肿水肿 心衰心衰 排钾排钾 肌无力肌无力 代谢性碱中毒代谢性碱中毒糖皮质激素盐皮质激素活性氢化考的松2强的松2强的松龙1甲强龙激素激素血浆半衰期血浆半衰期(H)(H)生物半衰期生物半衰期(H)(H)短效(8-12H)可的松氢化可的松0.51.3-2.08-128-12中效(18-36H)强的松强的松龙去炎松甲强龙1.01.9-3.53.3+1.3-3.118-3618-3618-3618-36长效(36-54H)地塞米松倍他米松1.8-3.55.0+36-5436-54糖皮质激素的半衰期糖皮质激素的半衰期(血浆和生物血浆和生物)激素血浆半衰期(H)生物半衰期(H)短效可的松0.58-12选用何种糖皮质激素p短效糖皮质激素短效糖皮质激素(可的松可的松):):对对HPAHPA影响小影响小,但作但作用弱用弱,只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗只适合肾上腺皮质功能不全的替代治疗p中效糖皮质激素中效糖皮质激素(泼尼松泼尼松):):适合自身免疫性疾适合自身免疫性疾病的治疗病的治疗p长效糖皮质激素长效糖皮质激素(地塞米松地塞米松):):作用强作用强,对对HPAHPA影影响大响大,适合短期应用适合短期应用选用何种糖皮质激素短效糖皮质激素(可的松):对HPA影响小,特殊情况下的药代动力学特殊情况下的药代动力学-p肝脏疾病肝脏疾病 肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，肝脏疾病可影响强的松向强的松龙的转化，但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓但同时亦减少它的清除，总的效应是强的松龙浓度增加。度增加。p肾脏疾病肾脏疾病 GCSGCS在慢性肾功能不全的病人中浓度增加在慢性肾功能不全的病人中浓度增加。p老年人老年人 肝脏和肾脏对肝脏和肾脏对GCSGCS的清除与年龄成反比。的清除与年龄成反比。特殊情况下的药代动力学-肝脏疾病特殊情况下的药代动力学特殊情况下的药代动力学-妊娠和哺乳妊娠和哺乳p 胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母胎盘可把强的松龙转化为无活性的强的松，母体血与脐带血强的松龙浓度之比为体血与脐带血强的松龙浓度之比为10:110:1；地塞米；地塞米松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。松可顺利通过胎盘，母体血与脐带血浓度相似。p 强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低强的松和强的松龙在母乳中的浓度较低,不到新不到新生儿内源性皮质醇的生儿内源性皮质醇的1/101/10。p 孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松孕妇和哺乳期妇女可以应用强的松特殊情况下的药代动力学-妊娠和哺乳 糖皮质激素类药物体内相互作用糖皮质激素类药物体内相互作用主要考虑以下相关因素：主要考虑以下相关因素：不良反应的叠加不良反应的叠加致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致溃疡药物：非甾体解热镇痛药致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致感染药物：免疫抑制剂，疫苗致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致高血糖药物：噻嗪类利尿药：致精神症状药物：三环类抗抑郁药致精神症状药物：三环类抗抑郁药致水肿药物：蛋白质同化激素致水肿药物：蛋白质同化激素其他其他 糖皮质激素类药物体内相互作用联合用药对糖皮质激素代谢的影响联合用药对糖皮质激素代谢的影响GCGC增加清除增加清除%减少清除减少清除%甲泼尼甲泼尼龙龙卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英利福平利福平(哮喘者激素失效哮喘者激素失效)208208341341478478酮康唑酮康唑三乙酰竹桃霉素三乙酰竹桃霉素红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素口服避孕药口服避孕药606050-7050-7050-7050-7050-7050-705050泼尼泼尼松龙松龙利福平利福平抗酸药抗酸药(减少生物利用度减少生物利用度)卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥苯妥英苯妥英414179797676酮康唑酮康唑口服避孕药口服避孕药27275050联合用药对糖皮质激素代谢的影响GC增加清除%减少清除%甲泼尼q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则 注意禁忌症糖皮质激素的用药原则糖皮质激素的剂量范围糖皮质激素的剂量范围冲击量甲强龙：1530mg/kg 或1000mg/日 病情危重大剂量强的松：13mg/kg 或 40mg/日疾病活动期中剂量强的松：0.5mg/kg 或 30mg/日症状较轻小剂量强的松：0.10.25mg/kg 或 15mg/日 维持治疗糖皮质激素的剂量范围冲击量甲强龙：1530mg/kg 或11000mg 甲强龙，3-5天，可重复使用（1-2周后）原发病活动危及患者生命或重要器官功能：如SLE患者的脑病、肺出血、Plt急性下降、急性肾功不全、眼底血管炎等减量MP冲击疗法的使用冲击疗法的使用1000mg 甲强龙，3-5天，可重复使用（1-2周后）MP冲击疗法冲击疗法q 3L3L原则：原则：不要太晚使用不要太晚使用 不要太低剂量不要太低剂量 不要太长时限不要太长时限 q 用于抢救危重病人，如狼疮危象，疗程不超用于抢救危重病人，如狼疮危象，疗程不超过过5 5天天冲击疗法 3L原则：q n注意禁忌症注意禁忌症n适当的给药方法适当的给药方法n合适的种类合适的种类n恰当的剂量恰当的剂量n适时逐渐减量适时逐渐减量糖皮质激素的用药原则 注意禁忌症糖皮质激素的用药原则糖皮质激素撤药过程中的影响因素糖皮质激素撤药过程中的影响因素p疾病本身状况疾病本身状况p撤药综合征撤药综合征p肾上腺轴功能的恢复肾上腺轴功能的恢复p是否合用其它免疫抑制剂是否合用其它免疫抑制剂糖皮质激素撤药过程中的影响因素疾病本身状况糖皮质激素减量原则p疗程疗程1030mg 5-10mg/w20mg 2.5-5mg/2-4w10mg 1mg/w糖皮质激素减量原则疗程30mg 5卫办医政发卫办医政发卫办医政发卫办医政发【2011201120112011】23232323号号号号卫办医政发【2011】23号利剑双刃利剑双刃既能杀敌既能杀敌亦可伤己亦可伤己 -莎士比亚莎士比亚-谢谢！谢谢！利剑双刃谢谢！个人观点供参考，欢迎讨论！个人观点供参考，欢迎讨论！