糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展实用版课件

糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展1（优选）糖尿病肾病基础研究（优选）糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展及诊断治疗的某些进展（优选）糖尿病肾病基础研究及诊断治疗的某些进展2 微量白蛋白尿患病率研究微量白蛋白尿患病率研究TheMicroAlbuminuriaPrevalence(MAP)StudyA.Y.T.Wu,N.C.T.Kong,F.A.deLeon,etal.Diabetologia(2005)48:1726.微量白蛋白尿患病率研究TheMic3目的及方法目的及方法目的目的研究亚洲人群研究亚洲人群2 2型糖尿病伴高血压病人微量白蛋白尿患病率型糖尿病伴高血压病人微量白蛋白尿患病率方法方法横断面研究横断面研究1010个亚洲国家及地区的个亚洲国家及地区的103103个中心个中心2 2型糖尿病伴高血压的型糖尿病伴高血压的68016801名病人名病人采用采用stepwise logisticstepwise logistic回归模型分析微量及临床白蛋白尿回归模型分析微量及临床白蛋白尿 的危险因子的危险因子目的及方法目的4结果（结果（1）结果（1）5结论结论亚洲人群亚洲人群2 2型糖尿病伴高血压病人蛋白尿的型糖尿病伴高血压病人蛋白尿的患病率高达患病率高达58.6%58.6%，提示提示:亚洲不久可能会出现糖尿病亚洲不久可能会出现糖尿病 肾病和心血管事件的肾病和心血管事件的“流行流行”。结论亚洲人群2型6白蛋白尿的患病率白蛋白尿的患病率50.40%41.40%8.20%正常白蛋白尿正常白蛋白尿微量白蛋白尿微量白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿LuB,WenJ,SongXY,DongXH,YangYH,ZhangZY,ZhaoNQ,YeHY,MouB,ChenFL,LiuY,ShenY,WangXC,ZhouLN,LiYM,ZhuXX,HuRM.Highprevalenceofalbuminuriainpopulation-basedpatientsdiagnosedwithtype2diabetesintheShanghaidowntown.DiabetesResClinPract.2007Feb;75(2):184-92.白蛋白尿的患病率50.40%41.40%8.20%正常白蛋白72 2型糖尿病者容易合并其他代谢型糖尿病者容易合并其他代谢性疾病性疾病(代谢综合征患病率代谢综合征患病率)50.0%55.7%70.0%51.2%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%IDFATPIIIWHOCDS患病率患病率LuB,YangY,SongX,DongX,ZhangZ,ZhouL,LiY,ZhaoN,ZhuX,HuR.AnevaluationoftheInternationalDiabetesFederationdefinitionofmetabolicsyndromeinChinesepatientsolderthan30yearsanddiagnosedwithtype2diabetesmellitus.Metabolism.2006Aug;55(8):1088-96.鹿斌，宋晓艳，杨叶虹，董雪红，张朝云，赵耐青，胡仁明*.上海市中心城区成人2型糖尿病自然人群代谢综合征患病率及其危险因素分析.中国临床医学.2005,12(6suppl1):5557.2型糖尿病者容易合并其他代谢性疾病(代谢综合征患病率)50.8(Peroxynitrite,ONOO)0%(肾功明显减退时易发生低血糖)肾炎性尿沉渣（畸形RBC、多型性细胞管型）73m2)=186.因糖尿病症状进行首诊的糖尿病人仅占一半左右Kidney Int 2000;57Suppl 75:S714.Glomerular basement membrane thickening,mesangial expansion,microvascular changes+/探索更早期肾脏损害的特征，对推测预后和治疗的意义更大UKPDS控制血糖研究肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球高滤过(SPECT)减少细胞外基质形成，促进其分解每57天复查直至恢复至15%以内*Renal haemodynamics altered,glomerular hyperfiltration结果 强化组 常规组葡萄糖诱导的活性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统糖尿病并发/合并症较无并发/合并症者年人均直接卫生费用明显升高，约为1.氧化亚氮HbA1c血糖控制情况血糖控制情况(Peroxynitrite,ONOO-)HbA1c血9血压控制情况血压控制情况24.70%29.50%15.00%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%35.00%收缩压收缩压舒张压舒张压血压血压达标率达标率血压达标:血压90 mL/min/1.己在西方人群中证明有效的药物还须在中国人群中验证体内重要的活性氧和活性氮体内重要的活性氧和活性氮 类型类型自由基自由基非自由基非自由基活性氧活性氧(ROS)超氧阴离子超氧阴离子(Superoxide,O2-)过氧化氢过氧化氢(Hydrogenperoxide,H2O2)羟自由基羟自由基(Hydroxyl,OH)次氯酸次氯酸(Hydrochlorousacid,HOCl)烷过氧基烷过氧基(Peroxyl,LO2)氢过氧基氢过氧基(Hydroperoxyl,HO2-)活性氮活性氮(RNS)氧化亚氮氧化亚氮(Nitricoxide,NO)过氧亚硝酸盐过氧亚硝酸盐(Peroxynitrite,ONOO-)二氧化氮二氧化氮(Nitrogendioxide,NO2-)（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）类型29ROSROS通过激活聚（通过激活聚（ADPADP核糖基）聚核糖基）聚合酶合酶(PARP)(PARP)抑制抑制GAPDHGAPDHROS通过激活聚（ADP核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAP30合理设计研究合理设计研究ROSROS的方案的方案目前普遍认为反应性氧产物（目前普遍认为反应性氧产物（ROSROS）过多是造）过多是造成成DNDN各种损害的共同机制各种损害的共同机制导致导致ROSROS过多的原因除了高糖以外，还有包括过多的原因除了高糖以外，还有包括压力性应激、血管活性物质或炎症介质等多种压力性应激、血管活性物质或炎症介质等多种机制机制应仔细选择出可以区别上述各机制的信号蛋白应仔细选择出可以区别上述各机制的信号蛋白或其他指标或其他指标合理设计研究ROS的方案目前普遍认为反应性氧产物（ROS）过31正确理解正确理解DNDN动物研究的结果动物研究的结果 链佐霉素（链佐霉素（STZSTZ）可造成包括肾脏在内的全身）可造成包括肾脏在内的全身许多组织发生严重的氧化应激损伤，不能将结许多组织发生严重的氧化应激损伤，不能将结果片面归因于糖代谢紊乱果片面归因于糖代谢紊乱复合打击所诱发的复合打击所诱发的DN(DN(如如SHR/SHR/单肾切除单肾切除/注射阿注射阿霉素加上霉素加上STZ)STZ)由于影响因素众多，难以确定是由于影响因素众多，难以确定是DNDN的结论的结论遗传性遗传性DNDN的大鼠应注意造成病变直接机制主要的大鼠应注意造成病变直接机制主要在肾，或者是因该型大鼠骨髓干细胞存在缺陷，在肾，或者是因该型大鼠骨髓干细胞存在缺陷，以致修复障碍导致肾脏病变的产生以致修复障碍导致肾脏病变的产生转基因转基因/基因敲除的小鼠非常不易发生肾小球基因敲除的小鼠非常不易发生肾小球硬化，对研究硬化，对研究DNDN肾小球硬化的机制十分不利肾小球硬化的机制十分不利动物实验结果最终需经过临床试验证实动物实验结果最终需经过临床试验证实正确理解DN动物研究的结果链佐霉素（STZ）可造成包括肾脏32可能直接参与可能直接参与DNDN发生的多态性基因发生的多态性基因1.1.I I型型DN DN IVIV胶元，白介素胶元，白介素I I，心钠素，醛糖还元酶，血管紧张，心钠素，醛糖还元酶，血管紧张素系统（素系统（AGTT235AGTT235），血管紧张素），血管紧张素IIII受体（受体（AGT1R AGT1R C1166C1166），转脂蛋白），转脂蛋白E E（APOEAPOE），内皮素），内皮素A A受体，受体，22肾肾上腺能受体（上腺能受体（Trp6ArgTrp6Arg）等）等2.2.2 2型型DN DN 血管紧张素转换酶、血管紧张素元，转脂蛋白血管紧张素转换酶、血管紧张素元，转脂蛋白E E，肝，肝脏细胞核因子（脏细胞核因子（HNF1HNF1），白介素受体），白介素受体1 1拮抗物拮抗物（ILIRNILIRN），血浆舒缓素（），血浆舒缓素（KLK3KLK3）、基质金属蛋白酶）、基质金属蛋白酶（MMP9MMP9）等）等可能直接参与DN发生的多态性基因I型DN33研究研究DNDN易感染基因应注意的问题易感染基因应注意的问题1.1.筛选的基因是筛选的基因是DNDN的病因而非后果或差异基因的病因而非后果或差异基因2.2.研究人群数目应足够大、随访时间足够长，研究人群数目应足够大、随访时间足够长，以保证非以保证非DNDN组病人将来确实不发生组病人将来确实不发生DNDN3.3.注意研究对象在注意研究对象在DMDM类型和族种的均质性类型和族种的均质性4.4.特别注意糖代谢障碍后对肾脏损害可起保护特别注意糖代谢障碍后对肾脏损害可起保护作用的基因缺陷存在与否的研究作用的基因缺陷存在与否的研究5.5.必须经基因打靶及基因转染等手段证实必须经基因打靶及基因转染等手段证实研究DN易感染基因应注意的问题筛选的基因是DN的病因而非后34 三、三、DNDN的诊断及分期的诊断及分期三、DN的诊断及分期35早期诊断的必要性早期诊断的必要性1.1.I I型和型和IIII型型DMDM的发病机制不同，但肾脏的发病机制不同，但肾脏病变都可分为临床前病变都可分为临床前DNDN和临床和临床DNDN2.2.明显的临床期，特别是大量白蛋白尿或明显的临床期，特别是大量白蛋白尿或肾功能明显减退期（肾功能明显减退期（IVIV、V V期），诊断期），诊断虽然不难，但治疗已晚，效果欠佳虽然不难，但治疗已晚，效果欠佳3.3.探索更早期肾脏损害的特征，对推测预探索更早期肾脏损害的特征，对推测预后和治疗的意义更大后和治疗的意义更大早期诊断的必要性I型和II型DM的发病机制不同，但肾脏病变都36糖尿病肾病早期检查项目糖尿病肾病早期检查项目微量白蛋白尿（微量白蛋白尿（UMAlbUMAlb）21N21N乙酰乙酰 D D氨基葡萄糖苷酶氨基葡萄糖苷酶(NAG)(NAG)半乳糖苷酶（半乳糖苷酶（GALGAL）氨肽酶（氨肽酶（AAPAAP）转铁蛋白（转铁蛋白（TrTr）免疫球蛋白免疫球蛋白IgGIgG视黄醇结合蛋白（视黄醇结合蛋白（RBPRBP）22微球蛋白和微球蛋白和 1 1微球蛋白微球蛋白肾小球高滤过肾小球高滤过(SPECT)(SPECT)肾活检肾活检DMDM激发实验激发实验尿铜蓝蛋白尿铜蓝蛋白尿尿TammHorsfallTammHorsfall糖蛋白（糖蛋白（THPTHP）尿内皮素水平尿内皮素水平彩超检测肾脏高灌注低阻力改变彩超检测肾脏高灌注低阻力改变糖尿病肾病早期检查项目微量白蛋白尿（UMAlb）37早期诊断的若干进展早期诊断的若干进展1.1.肾脏局部血流动力学异常肾脏局部血流动力学异常 a.a.肾脏血流动力学对阻断肾脏血流动力学对阻断RASRAS的异常反应的异常反应 b.b.夜间血压与日间血压（夜间血压与日间血压（N/DN/D）比值变化）比值变化 2.2.尿生长激素，胰岛素样生长因子尿生长激素，胰岛素样生长因子 3.3.尿足突细胞（尿足突细胞（PCPC）检测）检测 4.4.NaNa+/Li/Li+逆向转运或逆向转运或NaNa+/H/H+转运子转运或转运子转运或活力过高，常提示肾脏受累活力过高，常提示肾脏受累5.5.皮肤纤维母细胞中与细胞周期调节有关皮肤纤维母细胞中与细胞周期调节有关的调节蛋白（如的调节蛋白（如P P1616蛋白等）测定蛋白等）测定早期诊断的若干进展肾脏局部血流动力学异常38尿尿GHGH和和IGFIGF对对I I型型DMDM的预测意义的预测意义1.1.在在I I型型DMDM中，肾脏病变大多在青春发育期以后中，肾脏病变大多在青春发育期以后出现出现2.2.许多研究发现这与许多研究发现这与GHGH分泌过多、分泌过多、NONO表达过高表达过高明显相关明显相关3.3.尿尿GHGH、IGFIGF较正常明显过高者，较正常明显过高者，MAMA的发生率较的发生率较正常者约升高正常者约升高2.52.5倍倍尿GH和IGF对I型DM的预测意义在I型DM中，肾脏病变大多392006,23(suppl 4):219卡托普利（captopril）75mg/dFBS 7.激活纤溶系统，防治肾毛细血管球微血栓形成。2006,23(suppl 4):219ACEI抑制醛固酮生成 醛固酮使组织纤维化or大于300mg/24小时临床蛋白尿 44%56%54%高糖蛋白糖基化产物可改变PC内与蛋白选择滤过相关的分子结构更 有 效 更 安 全 更 经 济肾小球内跨毛细血管压力过高Symposium speaker.5期肾衰竭，肾小球滤过率80%80%7.7.b.2b.2型型DM:DM:非非DNDN合并非合并非DNDN原因引起蛋白尿的比原因引起蛋白尿的比例例 30 308.8.6.6.部分部分MAMA病人经随访发现蛋白尿消失（病人经随访发现蛋白尿消失（2 2型型DNDN中尤中尤明显），应加强连续随访明显），应加强连续随访 确定MA存在时应注意的问题MA不仅提示肾小球毛细血管的损害41微量蛋白尿微量蛋白尿(MA)定义白蛋白大于定义白蛋白大于30ug/mg肌酐肌酐or大于大于20ug/分分or大于大于300mg/24小时小时方法方法ADA推荐推荐:清晨第一次尿清晨第一次尿A/Cr24h尿较正确，但要注意尿量尿较正确，但要注意尿量影响因素运动，尿感，严重高血压，影响因素运动，尿感，严重高血压，心衰，发热，短期高血糖等心衰，发热，短期高血糖等微量蛋白尿(MA)定义白蛋白大于30ug/mg肌酐42MA形成的机制形成的机制肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球内跨毛细血管压力过高肾小球滤过膜滤过屏障机制紊乱肾小球滤过膜滤过屏障机制紊乱MA与肾小球上皮足突细胞代谢紊乱与肾小球上皮足突细胞代谢紊乱肾小球上皮足突细胞减少，尿中足突细肾小球上皮足突细胞减少，尿中足突细胞排量增加胞排量增加MA形成的机制肾小球内跨毛细血管压力过高43DMDM患者的肾活检指征患者的肾活检指征1.1.MAMA出现之前的肾脏变化出现之前的肾脏变化 a.a.肾小球体积过大肾小球体积过大 b.b.系膜细胞数量系膜细胞数量 c.c.系膜基质增多系膜基质增多 d.d.基底膜厚度偏大基底膜厚度偏大2.2.此时临床进行肾脏活检并不现实此时临床进行肾脏活检并不现实3.3.推荐必须进行肾活检以确诊的情况推荐必须进行肾活检以确诊的情况a.a.肾炎性尿沉渣（畸形肾炎性尿沉渣（畸形RBCRBC、多型性细胞管型）、多型性细胞管型）b.b.既往曾有非既往曾有非DMDM的肾脏病史的肾脏病史c.c.短期内蛋白尿明显增加短期内蛋白尿明显增加d.24hrd.24hr蛋白尿蛋白尿5g5ge.e.有明显蛋白尿但无视网膜病变有明显蛋白尿但无视网膜病变 DM患者的肾活检指征MA出现之前的肾脏变化44DN诊断决策树模型诊断决策树模型复旦大学内分泌研究所不仅利用基因芯片观复旦大学内分泌研究所不仅利用基因芯片观察了察了2型糖尿病肾病患者肾组织基因表达谱，型糖尿病肾病患者肾组织基因表达谱，并利用并利用SELDITOFMS技术建立了技术建立了2型糖尿型糖尿病肾病患者血清及尿液蛋白质指纹图谱及病肾病患者血清及尿液蛋白质指纹图谱及诊断决策树模型诊断决策树模型DN诊断决策树模型45糖尿病肾病血清全蛋白芯片（糖尿病肾病血清全蛋白芯片（WCX芯片）芯片）糖尿病肾病尿液全蛋白芯片（糖尿病肾病尿液全蛋白芯片（IMAC-Cu2芯片）芯片）糖尿病肾病血清全蛋白芯片（WCX芯片）糖尿病肾病尿液全蛋白芯46糖尿病肾病尿液诊断决策树模型糖尿病肾病尿液诊断决策树模型糖尿病肾病尿液诊断决策树模型糖尿病肾病尿液诊断决策树模型（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）杨叶虹，胡仁明，等杨叶虹，胡仁明，等杨叶虹，胡仁明，等杨叶虹，胡仁明，等.中华内分泌杂志，中华内分泌杂志，中华内分泌杂志，中华内分泌杂志，20072007，2323：155-157 155-157 糖尿病肾病尿液诊断决策树模型杨叶虹，胡仁明，等.中华内分泌47决策树模型的准确性实际分组模型判断为非DN模型判断为DN正确判断错误判断非DN组(n=20)17(85.00%)3(15.00%)17(85.00%)3(15.00%)DN组(n=30)4(13.33%)26(86.67%)26(86.67%)4(13.33%)总例数(n=50)212943(86.00%)7(14.00%)决策树模型的准确性模型判断为非DN模型判断为DN正确判断错误48糖尿病肾病血清诊断决策树模型糖尿病肾病血清诊断决策树模型糖尿病肾病血清诊断决策树模型糖尿病肾病血清诊断决策树模型（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）（红色为非糖尿病肾病病人，蓝色为糖尿病肾病病人）Yang YH,Hu RM,et al.Diabetic Medicine(in press)Yang YH,Hu RM,et al.Diabetic Medicine(in press)糖尿病肾病血清诊断决策树模型YangYH,HuRM,49 决策树模型的准确性决策树模型的准确性实际分组模型判断为非DN模型判断为DN正确判断错误判断非DN组(n=28)25(89.29%)3(10.71%)25(89.29%)3(10.71%)DN组(n=22)2(9.09%)20(90.91%)20(90.91%)2(9.09%)总例数(n=50)272345(90.00%)5(10.00%)决策树模型的准确性实际分组模型判断为非DN模型判断为DN正50分期分期时间时间特点特点I增生高滤期增生高滤期诊断糖尿病诊断糖尿病2年以内年以内GFR升高升高血、尿化验正常血、尿化验正常肾血流量肾血流量(RPF)升高升高II无症状期无症状期2年年早期的形态学的损伤早期的形态学的损伤(基底膜基底膜增厚，系膜区扩张增厚，系膜区扩张)III早期肾病期早期肾病期10-20年年开始出现微量白蛋白尿开始出现微量白蛋白尿GFR正常正常 高血压高血压(50%)较显著的肾小球病变较显著的肾小球病变IV临床肾病期临床肾病期15-20年年显性肾病显性肾病 持续蛋白尿持续蛋白尿GFR下降下降 RPF下降下降高血压高血压(60%)V终末肾衰期终末肾衰期20-40年年GFR90mL/min/1.73m2伴有肾脏损伤证据伴有肾脏损伤证据2期肾小球滤过率期肾小球滤过率=6089mL/min/1.73m2伴有肾脏损伤证据伴有肾脏损伤证据3期肾小球滤过率中度降低，肾小球滤过率期肾小球滤过率中度降低，肾小球滤过率=3059mL/min/1.73m24期肾小球滤过率重度降低，肾小球滤过率期肾小球滤过率重度降低，肾小球滤过率=1529mL/min/1.73m25期肾衰竭，肾小球滤过率期肾衰竭，肾小球滤过率15mL/min/1.73m2或透析或透析CKD定义及分期52慢性肾脏病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患病情况正常白蛋白尿正常白蛋白尿 微量白蛋白尿微量白蛋白尿 大量白蛋白尿大量白蛋白尿CKD144(22.5%)418(65.4%)77(12.1%)CKD3-5期期144(44.3%)139(42.8%)42(12.9%)CKD1期期/73(82.0%)16(18.0%)CKD2期期/206(91.6%)19(8.4%)CKD3期期143(45.7%)135(43.1%)35(11.2%)CKD4期期1(9.1%)4(36.4%)6(54.5%)CKD5期期/1(100%)慢性肾脏病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患病情况正常白蛋白尿53AimsTo assess performances of the CockcroftGault and MDRD formulae in estimating glomerular filtration rate(GFR)in Chinese diabetic populationsTo assess their association with vascular risks Xuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press)AimsToassessperformancesof54TwoestimatedformulaeCockcroftGaultformula:Ccr(ml/min)=(140age)weight(kg)0.85(iffemale)/72(SCr)BSA(m2)=0.007184weigh(kg)0.425height(cm)0.725eGFR(ml/min/1.73m2)=(Ccr)0.841.73/BSAThesimplifiedMDRDformula:eGFR(ml/min/1.73m2)=186.3(SCr)1.154(age)0.2030.742(iffemale)XuehongDong,RenmingHuetalDiabeticMedicine(inpress)Twoestimatedformulae55Results(1)Results(1)56Results(2)Results(2)57ConclisionsHowever,the MDRD formula is minimally superior to the CockcroftGault formula given its higher specificity and PPV in predicting vascular risksUsing the current MDRD formula to screen for CKD in T2DM might be appropriate for the identification of subjects at higher vascular risk in ChinaXuehong Dong,Renming Hu et al Diabetic Medicine(in press)ConclisionsHowever,theMDRDf58 四四.糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗四.糖尿病肾病的治疗59（一）基本共识（一）基本共识1.1.控制血糖控制血糖 HbA1C 7.0%(HbA1C 7.0%(肾功明显减退时肾功明显减退时易发生低血糖易发生低血糖)2.2.控制血压是治疗控制血压是治疗DNDN的最关键措施的最关键措施 联合用药使联合用药使Bp 130/80(120/70)mmHgBp 130/80(120/70)mmHg3.3.饮食控制及其他饮食控制及其他4.4.a.a.限制蛋白摄入（限制蛋白摄入（0.60.8kg/0.60.8kg/天）可延天）可延缓缓DNDN进展进展5.5.b.b.纠正脂质代谢异常纠正脂质代谢异常,延缓心血管并发延缓心血管并发症的发生症的发生 6.6.c.c.戒烟，改变不良生活习惯等戒烟，改变不良生活习惯等7.7.CRFCRF患者的治疗原则患者的治疗原则 8.8.a.a.尽早给予尽早给予EpoEpo纠正贫血纠正贫血9.9.b.b.尽早进行透析治疗尽早进行透析治疗10.10.c.c.保护残余肾功能保护残余肾功能 （一）基本共识控制血糖HbA1C40mg/day）下降60%临床蛋白尿（300mg/day）下降54%糖尿病神经病变 下降64%结论胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM管和神经并发 症的发生和进展HbA1cMBG(mg/dl)FBG(mg/dl)强化组7.2155126常规组9.1230164DCCT结果强化组与常规组相比病64强化治疗组糖尿病肾病危险度下降（DCCT）一级预防组二级预防组合计1.微量白蛋白尿34%43%39%（UAE40mg/24h）2.持续（2次）56%61%60%微量白蛋白尿3.明显微量白蛋白尿39%56%51%（UAE100mg/24h）4.持续（2次）54%67%65%明显微量白蛋白尿5.临床蛋白尿44%56%54%（UAE300mg/24h）6.严重肾病强化组2例常规组5例（UAE300mg/24h.cr270mg/dl,加降糖药物结果 强化组 常规组HbA1c 7.0%7.9%FBS 7.3 9.0mmol/lUKPDS控制血糖研究强化控制血糖组FBS110mg/dl66UKPDS结果控制血糖强化治疗组总的糖尿病相关终点 12%微血管病变终点 25%白内障摘除 24%视网膜病变进展 21%微量白蛋白尿 33%UKPDS结果控制血糖强化治疗组67T1DM生存研究生存研究对于已经出现大量蛋白尿的患者，减少对于已经出现大量蛋白尿的患者，减少尿蛋白排泄的治疗可延缓终末期肾病或尿蛋白排泄的治疗可延缓终末期肾病或死亡的发生死亡的发生血脂紊乱加速糖尿病患者的肾功能减退，血脂紊乱加速糖尿病患者的肾功能减退，他汀类药物治疗可以显著改善这类患者他汀类药物治疗可以显著改善这类患者的肾功能的肾功能T1DM生存研究对于已经出现大量蛋白尿的患者，减少尿蛋白排泄68降压治疗防止糖尿病肾病在T1DM降压治疗正常肾小球滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间7年推迟到30年。糖尿病肾病患者血压控制标准为125/75mmHg以下。ACEI/ARB除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选。Ca2+通道阻滞剂小剂量能降压而不影响胰岛素分泌和糖代谢降压治疗防止糖尿病肾病69ACEI或ARB为首选药物，理由是在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用肾内RAS系统处于兴奋状态ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高纠正“三高”状态组织系膜细胞对大分子物质的吞噬减少蛋白尿减少细胞外基质形成，促进其分解改善肾小管间质病变ACEI或ARB为首选药物，理由是70ACEiACEi和和ARBARB研究中存在的主要问题研究中存在的主要问题1.1.对对DNDN的保护作用是单纯通过降压或降压以外的保护作用是单纯通过降压或降压以外作用，以及血压在何水平是通过非降压机制作用，以及血压在何水平是通过非降压机制发挥肾脏保护作用尚待澄清发挥肾脏保护作用尚待澄清2.2.探索可以判断出需要加量、以及作用充分与探索可以判断出需要加量、以及作用充分与否的客观指标否的客观指标 （判断肾脏局部（判断肾脏局部RASRAS兴奋状况兴奋状况指标、有效确定病变进展的分子病理学指标、指标、有效确定病变进展的分子病理学指标、以及判断某机制在该期起主导作用的指标等）以及判断某机制在该期起主导作用的指标等）3.3.己在西方人群中证明有效的药物还须在中国己在西方人群中证明有效的药物还须在中国人群中验证人群中验证ACEi和ARB研究中存在的主要问题对DN的保护作用是单纯通71应用ACEI中的几个问题*在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用*（HOPE study NEJM 2000，342145）*ACEI用于保护肾脏的剂量*雷米普利（ramipril）3mg/d*依钠普利（enalapril）5mg/d*苯那普利（benazepril）10mg/d*卡托普利（captopril）75mg/d应用ACEI中的几个问题在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用72ACEI与ARB联合应用*AA生成的非生成的非ACEACE途径途径 chymasechymase*ACEIACEI抑制缓激肽降解抑制缓激肽降解 缓激肽具有降压作用缓激肽具有降压作用*ACEIACEI抑制醛固酮生成抑制醛固酮生成 醛固酮使组织纤维化醛固酮使组织纤维化用用ACEIACEI后后 AA生成减少生成减少 有利于有利于ARBARB竞争竞争AT1AT1受体受体*ACEI+ARBACEI+ARB对对IgAIgA肾病具有更好的降蛋白尿作用肾病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD 1999AJKD 1999，3333：851851）ACEI与ARB联合应用A生成的非ACE途径chyma73ACEI/ARB临床应用及监测015%15%30%30%50%50%ACEI/ARB剂量调整不需不需不需不需减量减量停药停药建议监测GFR频率常规常规1014天后复查，如天后复查，如仍在仍在15%30%值内，值内，继续常规监测继续常规监测每每57天复天复查直至恢复查直至恢复至至30%以内以内每每57天复天复查直至恢复查直至恢复至至15%以内以内评估GFR下降原因不需不需不需不需需要需要需要需要K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：American Journal of Kidney Diseases,February2002GFRGFR下降下降ACEI/ARB临床应用及监测015%15%30%3074怡开与糖尿病肾病怡开与75怡开与糖尿病肾病预防和治疗糖尿病肾病的可靠选择预防和治疗糖尿病肾病的可靠选择 糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病肾病（DNDNDNDN）是糖尿病的严重并发症，是糖尿是糖尿病的严重并发症，是糖尿是糖尿病的严重并发症，是糖尿是糖尿病的严重并发症，是糖尿病重要死因之一病重要死因之一病重要死因之一病重要死因之一。怡开通过激活激肽系统怡开通过激活激肽系统怡开通过激活激肽系统怡开通过激活激肽系统：扩张扩张扩张扩张肾小球肾小球肾小球肾小球毛细血管，改善微循环，恢复肾毛细血毛细血管，改善微循环，恢复肾毛细血毛细血管，改善微循环，恢复肾毛细血毛细血管，改善微循环，恢复肾毛细血 管的正常功能管的正常功能管的正常功能管的正常功能。提高胶原水解酶活性，提高胶原水解酶活性，提高胶原水解酶活性，提高胶原水解酶活性，抑制系膜细胞增生抑制系膜细胞增生抑制系膜细胞增生抑制系膜细胞增生。水解胶原，防治基底膜的增厚水解胶原，防治基底膜的增厚水解胶原，防治基底膜的增厚水解胶原，防治基底膜的增厚。激活纤溶系统，防激活纤溶系统，防激活纤溶系统，防激活纤溶系统，防治治治治肾毛细血管球微血栓形成肾毛细血管球微血栓形成肾毛细血管球微血栓形成肾毛细血管球微血栓形成。从而达到防治糖尿病肾病的作用。从而达到防治糖尿病肾病的作用。从而达到防治糖尿病肾病的作用。从而达到防治糖尿病肾病的作用。怡开与糖尿病肾病预防和治疗糖尿病肾病的可靠选择糖尿病76更更有有效效更更安安全全更更经经济济药理研究发现药理研究发现药理研究发现药理研究发现1 1 1 1：链脲霉素（链脲霉素（链脲霉素（链脲霉素（STZSTZSTZSTZ）诱导的糖尿病大鼠，肾脏组织中激肽诱导的糖尿病大鼠，肾脏组织中激肽诱导的糖尿病大鼠，肾脏组织中激肽诱导的糖尿病大鼠，肾脏组织中激肽释放酶、尿液中激肽释放酶水平以及其释放酶、尿液中激肽释放酶水平以及其释放酶、尿液中激肽释放酶水平以及其释放酶、尿液中激肽释放酶水平以及其mRNAmRNAmRNAmRNA表达都明表达都明表达都明表达都明显低于正常对照值显低于正常对照值显低于正常对照值显低于正常对照值。尿中激肽释放酶水平的下降与蛋白尿程度之间为明尿中激肽释放酶水平的下降与蛋白尿程度之间为明尿中激肽释放酶水平的下降与蛋白尿程度之间为明尿中激肽释放酶水平的下降与蛋白尿程度之间为明显负相关。显负相关。显负相关。显负相关。怡开和卡托普利均可使尿蛋白减少，但怡开不产生怡开和卡托普利均可使尿蛋白减少，但怡开不产生怡开和卡托普利均可使尿蛋白减少，但怡开不产生怡开和卡托普利均可使尿蛋白减少，但怡开不产生血尿素氮（血尿素氮（血尿素氮（血尿素氮（BUNBUNBUNBUN）升高等不良反应，经统计学处理差异升高等不良反应，经统计学处理差异升高等不良反应，经统计学处理差异升高等不良反应，经统计学处理差异显著（显著（显著（显著（P P P P0.010.010.010.01）。）。）。）。参考文献：参考文献：（1）姚合斌姚合斌潘长玉潘长玉中华医学会第五次全国内分泌学术会议论文汇编中华医学会第五次全国内分泌学术会议论文汇编更有效更安全更经济药理研77更更有有效效更更安安全全更更经经济济大鼠肾功能的变化（大鼠肾功能的变化（XSx)XSx)更有效更安全更经济大鼠肾78更更有有效效更更安安全全更更经经济济怡开长期干预治疗对大白鼠尿白蛋白的影响怡开长期干预治疗对大白鼠尿白蛋白的影响怡开长期干预治疗对大白鼠尿白蛋白的影响怡开长期干预治疗对大白鼠尿白蛋白的影响更有效更安全更经济怡开长79更更有有效效更更安安全全更更经经济济 第二军医大学长海医院、长征医院第二军医大学长海医院、长征医院第二军医大学长海医院、长征医院第二军医大学长海医院、长征医院 、上海医科大学华山医院、第、上海医科大学华山医院、第、上海医科大学华山医院、第、上海医科大学华山医院、第二医科大学仁济医院等九家医院研究结果表明：胰激肽原酶对治疗糖二医科大学仁济医院等九家医院研究结果表明：胰激肽原酶对治疗糖二医科大学仁济医院等九家医院研究结果表明：胰激肽原酶对治疗糖二医科大学仁济医院等九家医院研究结果表明：胰激肽原酶对治疗糖尿病肾病性尿白蛋白有较好的疗效。尿病肾病性尿白蛋白有较好的疗效。尿病肾病性尿白蛋白有较好的疗效。尿病肾病性尿白蛋白有较好的疗效。对对对对125125125125例糖尿病肾病治疗前后的生化指标例糖尿病肾病治疗前后的生化指标例糖尿病肾病治疗前后的生化指标例糖尿病肾病治疗前后的生化指标 时期时期时期时期血糖血糖血糖血糖mmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/LHbalc%Hbalc%Hbalc%Hbalc%尿白蛋白尿白蛋白尿白蛋白尿白蛋白mg/24hmg/24hmg/24hmg/24h甘油三酯甘油三酯甘油三酯甘油三酯mmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/L胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇mmol/Lmmol/Lmmol/Lmmol/L0 08.98.92.32.38.08.01.81.82912914844842.062.061.631.635.325.321.271.273 3个月个月个月个月8.48.41.91.98.48.41.91.91771773413411.901.901.801.805.095.091.131.136 6个月个月个月个月8.28.22.42.48.38.32.02.01251252562561.681.680.930.935.005.001.201.20P P P P值值值值：3 3 3 3与与与与0 0 0 0月月月月6 6 6 6与与与与0 0 0 0月月月月6 6与与与与3 3月月月月 0.050.050.050.050.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.0010.020.020.050.050.050.050.020.020.020.020.050.050.020.020.020.020.0010.0010.0010.0010.050.05更有效更安全更经济第801 1、DNDN患患者者KKSKKS活活性性低低，单用用ACEIACEI有有时效效果果不明不明显。2 2、内内源源性性药物物不不会会对已已有有病病变的的肾脏产生生可能的可能的药源性源性损伤。3 3、不不会会抑抑制制激激肽代代谢，避避免免产生生刺刺激激性性咳咳嗽的副作用。嗽的副作用。怡开治疗怡开治疗DN和和ACEI相比有如下优点：相比有如下优点：更更有有效效更更安安全全更更经经济济1、DN患者KKS活性低，单用ACEI有时效果不明显。怡开81钙离子拮抗剂应用说明*非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用*短效双氢吡啶类硝苯地平不宜用，加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响*长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率明显降低钙离子拮抗剂应用说明非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用82饮食治疗限制蛋白质摄入量益处减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，减慢GFR下降，延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者 1.01.2 g/kgday早期DN患者 0.8 1.0 g/kgday临床DN患者 0.6 0.8 g/kgdayDN尿毒症者 0.6 g/kgday蛋白质种类以优质蛋白为宜，应占50%饮食治疗限制蛋白质摄入量益处减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，83