适应性免疫应答的特点及其机制课件

特异性免疫特异性免疫应答的特点及其机制答的特点及其机制第第 十十 三三 章章.特异性免疫应答的特点及其机制第 十 三 章.1*免疫免疫应答的特异性答的特异性*免疫免疫应答的答的记忆性性*免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容.*免疫应答的特异性主 要 内 容.2.3*BCR、TCR 基因基因结构构*BCR、TCR基因重排基因重排*BCR、TCR多多样性的机制性的机制免疫免疫应答的特异性答的特异性.*BCR、TCR 基因结构免疫应答的特异性.5 组成成TCR和和BCR的每条的每条肽链均由可均由可变区（区（V区）和恒定区（区）和恒定区（C区）区）组成，分成，分别由分布于不同染色体的多个不由分布于不同染色体的多个不连续基因基因片段所片段所编码。*BCR胚系基因胚系基因结构及其多构及其多样性性*TCR基因基因结构及其多构及其多样性性 BCR、TCR 基因基因结构构.组成TCR和BCR的每条肽链均由可变区（6（30）（50）.（30）（50）.7 肽链 染色体定位染色体定位 基因片段及排列基因片段及排列 l l 22号号长臂臂 V30-(J-C)7 k k 2号短臂号短臂 V50-J5-C H 14号号长臂臂 V65-D30-J6-C9 (5-m m、d d、g3g3、g1g1、a1a1、g2g2、g4g4、e e、a2-3a2-3)上述基因的随机排列上述基因的随机排列组合，使合，使Ig的数目达的数目达1011以上。以上。BCR基因基因结构及其多构及其多样性性.BCR基因结构及其多样性.8.10TCR基因基因结构及其多构及其多样性性肽链 染色体定位染色体定位 基因片段及排基因片段及排列列 a a 14号号长臂臂 V100-J100-C b b 7号号长臂臂 V57-(D-J7-C)2 g g 7号短臂号短臂 V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2 d 14d 14号号长臂臂 V5-D2-J6-C 上述基因的随机排列上述基因的随机排列组合，使合，使TCR的数目达的数目达1015 1018.TCR基因结构及其多样性肽链 染色体定位11*BCR、TCR 基因基因结构构*BCR、TCR基因重排基因重排*BCR、TCR多多样性的机性的机制制免疫免疫应答的特异性答的特异性.*BCR、TCR 基因结构免疫应答的特异性.12免疫球蛋白基因重排免疫球蛋白基因重排.免疫球蛋白基因重排.13n V/D/J/CV/D/J/C基因群中各基因群中各选择一个片段，一个片段，组成成单个个IgIg或或TCRTCR的的编码基因，再基因，再转录翻翻译成功能性成功能性IgIg。n BCR基因重排：基因重排：胚系胚系B细胞胞 VH基因基因(D-J V-DJ)重排重排 轻链基因基因(V/J)重排（先是重排（先是k k，重，重组失失败，l l基因重排）基因重排）转录为初始初始RNA RNA剪接剪接 VDJ或或VJ基因基因与与C基因基因连接，形成接，形成mRNA 翻翻译为重重链和和轻链 以二硫以二硫键组合成合成Ig（一）（一）BCR 基因重排基因重排.V/D/J/C基因群中各选择一个片段，组成单个Ig或TCR15na a（g g）链是是V/J基因重排，基因重排，b b（d d）链基基因因V/D/J(/C b b)重排；重排；C基因基因编码TCR的的C区、胞外区和跨膜区区、胞外区和跨膜区n重排重排顺序：在胸腺内的前序：在胸腺内的前T细胞胞TCR b b链的的D-J连接接DJ-V b b连接接 a a链的的V/J重重排排各自与各自与C片段片段连接接功能性功能性TCR a a、b b基因基因转录翻翻译合成合成a a、b b链随机随机组合合产生多生多样性性TCRabab（二）（二）TCR基因重排基因重排.a（g）链是V/J基因重排，b（d）链基因V/D/J(/C 18*BCR、TCR 基因基因结构构*BCR、TCR基因重排基因重排*BCR、TCR多多样性的机性的机制制免疫免疫应答的特异性答的特异性.*BCR、TCR 基因结构免疫应答的特异性.19*组合多合多样性性*连接多接多样性性*体体细胞高胞高频突突变（B细胞）胞）三、三、BCR、TCR 多多样性的机制性的机制.三、BCR、TCR 多样性的机制.20 （一）（一）BCR多多样性性产生的机制：生的机制：1.组合多合多样性：性：V/D/J/的的组合及合及轻重重链的的组合合 肽链 组合多合多样性性 连接多接多样性性 VH VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk k Vk k50 x Jk k5=250 Vl l Vl l30 x Jl l4=120 L 250+120=370 H+L 2.5 x 108 3 x 107 总计 1014.（一）BCR多样性产生的机制：1.组合多样性：V/212.连接多接多样性性：发生于胚系基因生于胚系基因 CDR3区位于区位于V/J或或V/D/J片段片段连接接处，两个片，两个片段之段之间的的连接点不同或接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒失或插入数个核苷酸及倒转。3.体体细胞高突胞高突变造成的多造成的多样性：性：成熟成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生胞在受到抗原刺激后，在生发中心中心发生体生体细胞高突胞高突变，多，多发生在生在Ig的的CDR区，若干核苷区，若干核苷酸替酸替换突突变，利于提高抗体与抗原的，利于提高抗体与抗原的亲和力。和力。.2.连接多样性：发生于胚系基因.22（二）（二）TCR多多样性性产生的机制生的机制n组合造成的多合造成的多样性：性：TCR VTCR V与与J J基因片段多于基因片段多于BCRBCR，如，如发生生V/D/JV/D/J无效重排后，无效重排后，还可再行重排，可再行重排，从而增加了有效重排的机会；从而增加了有效重排的机会；n连接造成的多接造成的多样性：性：N N区插入多于区插入多于BCRBCR，a a链V-JV-J片段、片段、b b链V-DV-D、D-JD-J之之间都有都有N N插入插入;而而BCRBCR则只只有重有重链才有才有N N插入；插入；n没有体没有体细胞高胞高频突突变。.（二）TCR多样性产生的机制组合造成的多样性：TCR V与J28多多样性机制性机制 a b g da b g d V 70 52 10 7 D 0 2 0 2 J 61 13 2 2组合多合多样性性 4.3x103 1.4x103 20 28 N序列插入序列插入 5.5x103 3.0 x107 5.5x103 1.6x1011V区基因数区基因数 5.8x106 6x102连接多接多样性性 2x1011 1013总 计 1018 1015TCRTCR多多样性性产生机制生机制.多样性机制 a 29*免疫免疫应答的特异性答的特异性*免疫免疫应答的答的记忆性性*免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容.*免疫应答的特异性主 要 内 容.30免疫免疫应答的答的记忆性性n 概念：概念：机体机体对抗原抗原产生初次生初次应答后，所接受的活答后，所接受的活化信息及化信息及产生的效生的效应信息可存留于免疫系信息可存留于免疫系统，当再，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地烈、持久地发生生应答。答。n免疫免疫记忆的物的物质基基础：记忆T/B细胞，胞，亲和力增和力增强的特异性的特异性BCR，增，增强的抗原提呈能力等。再次免疫的抗原提呈能力等。再次免疫应答答仅由由记忆淋巴淋巴细胞介胞介导。n生物学意生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要机体抵抗病原体多次入侵有重要意意义，是，是预防接种的免疫学基防接种的免疫学基础。.免疫应答的记忆性 概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活31记忆T细胞胞的的产生生.记忆T细胞的产生.32.33 T记忆细胞特征胞特征nTmTm比比TnTn更易激活，所需抗原更易激活，所需抗原浓度度较低；低；nTmTm对协同刺激信号的依同刺激信号的依赖性性较TnTn低；低；nTmTm分泌的分泌的CKCK更多，且更多，且对CKCK更敏感；更敏感；nTnTn寿命短，寿命短，TmTm寿命寿命长,表达更多的表达更多的bcl-2bcl-2，CK(IL-15)CK(IL-15)维持其生存；持其生存；n记忆CD8CD8+T T细胞的胞的维持无需持无需CD4CD4+T T细胞胞辅助。助。.T记忆细胞特征Tm比Tn更易激活，所需抗原浓度较35B记忆细胞特征胞特征nBmBm再次受到抗原刺激，其数量增再次受到抗原刺激，其数量增长为BnBn的的1010 100100倍；倍；n产生抗体的量及其生抗体的量及其亲和力增高；和力增高；n抗体抗体类型型转换，BmBm表达膜表达膜IgGIgG、IgAIgA、IgE;IgE;n抗原抗原递呈能力增呈能力增强：BmBm表达表达MHCIIMHCII类分子分子较BnBn高，高，BCRBCR亲和力和力；nFDCFDC表面捕表面捕获的的ICIC是是维持持B B细胞胞记忆的重要分子基的重要分子基础。.B记忆细胞特征Bm再次受到抗原刺激，其数量增长为Bn的1036*免疫免疫应答的特异性答的特异性*免疫免疫应答的答的记忆性性*免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容.*免疫应答的特异性主 要 内 容.37*免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的免疫耐受的诱导条件条件*免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意研究免疫耐受的意义免疫免疫应答的耐受性答的耐受性.*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性.38.39Medawar胚胎胚胎诱导耐受耐受实验(1953年年).Medawar胚胎诱导耐受实验(1953年).40免免 疫疫 耐耐 受受 (Immune tolerance)指在一定条件下，机体免疫系指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所接触某种抗原后所产生的生的对该抗原的抗原的特异性弱特异性弱应答或无答或无应答状答状态。*免疫抑制：无抗原特异性，免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗所有抗 原均呈无原均呈无应答或低答或低应答。答。.免 疫 耐 受.42免疫原免疫原耐受原耐受原免疫原免疫原免疫原免疫原免疫反免疫反应 +4-6周周4-6周周7-14天天7-14天天免疫正免疫正应答答免疫免疫负应答答.免疫原耐受原免疫原免疫原免疫反应 +4-6周4-643免疫正免疫正应答和免疫耐受的异同答和免疫耐受的异同 免疫正免疫正应答答 免疫耐受免疫耐受抗原刺激抗原刺激 需要需要 需要需要潜伏期潜伏期 有有 有有抗原特异性抗原特异性 +免疫免疫记忆 +免疫反免疫反应 强 无或弱无或弱效效 应 排斥异己排斥异己 保保护自身自身 .免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答 44*免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的免疫耐受的诱导条件条件*免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意研究免疫耐受的意义免疫免疫应答的耐受性答的耐受性.*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性.45（一）抗原方面1.抗原的性抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、耐受原：小分子、可溶性、单体、体、免疫原：大分子、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体粒性、聚合体2.抗原抗原剂量量T I 抗原：高抗原：高剂量量 B细胞耐受胞耐受TD抗原：高抗原：高剂量量 T、B细胞耐受（高胞耐受（高带耐受）耐受）低低剂量量 T细胞耐受（低胞耐受（低带耐受）耐受）.（一）抗原方面1.抗原的性质.46.47 T细胞胞耐受与耐受与B细胞耐受的主要区胞耐受的主要区别T细胞耐受胞耐受 B细胞耐受胞耐受耐受原耐受原 TD抗原抗原 TD、TI抗原抗原抗原抗原剂量量 高或低高或低 高高诱导时间 较短短(24h)较长(1-2周周)持持续时间 较长(数月数月)较短短(数周数周)耐受的形成耐受的形成 较易易 较难耐受的完全性耐受的完全性 多多为完全耐受完全耐受 多多为部分耐受部分耐受.T细胞耐受与B细胞耐受的主要区别T细胞耐受 49（一）抗原方面3.抗原免疫途径抗原免疫途径 静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射4.其他因素其他因素 是否用佐是否用佐剂等等.（一）抗原方面3.抗原免疫途径.50（二）机体方面*免疫系免疫系统的成熟程度（年的成熟程度（年龄）胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期*动物的种属和品系（物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄兔、有蹄类、灵、灵长类*机体生理状机体生理状态 用用免免疫疫抑抑制制剂破破坏坏成成熟熟淋淋巴巴细胞胞，造造成成类似似新新生生期期免疫不成熟状免疫不成熟状态，有利于，有利于诱导免疫耐受。免疫耐受。.（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）.51*免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的免疫耐受的诱导条件条件*免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意研究免疫耐受的意义免疫免疫应答的耐受性答的耐受性.*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性.52*中枢性免疫耐受中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系胚胎期免疫系统未成熟的未成熟的T T、B B细胞在中枢性免疫器官接触抗原所胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受外周性免疫耐受 成熟的成熟的T T、B B细胞在外周淋巴器官胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制自身免疫耐受的机制.*中枢性免疫耐受自身免疫耐受的机制.53Central and peripheral tolerance.Central and peripheral toleran54 胚胚胎胎期期免免疫疫系系统接接触触特特定定抗抗原原后后，针对该抗抗原原的的特特异异性性细胞胞克克隆隆即即被被清清除除或或被被“禁禁闭”，机机体体将将该抗抗原原视为自自身身成成份份，出出生生后后将将不不对此抗原此抗原产生生应答。答。中枢免疫耐受：克隆清除学中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonal deletion theory）.胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆55中枢免疫耐受中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性克隆清除机制（阴性选择）自自身身反反应性性T、B细胞胞在在胸胸腺腺与与骨骨髓髓发育育过程程中中，其其TCR及及BCR分分别与与微微环境境基基质细胞胞表表面面表表达达的的自自身身抗抗原原肽-MHC分分子子/自自身身抗抗原原肽呈呈高高亲合合力力结合合，从从而而启启动细胞胞程程序序性性死死亡，致克隆清除。亡，致克隆清除。.中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）.56外周免疫耐受外周免疫耐受自身反自身反应性性T及及B细胞逃避中枢耐受的原因胞逃避中枢耐受的原因 n胸腺及骨髓基胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器胞不表达某些外周器官的官的组织特异性抗原或机体成熟后表达特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；的抗原；n自身抗原表达水平太低或与自身抗原表达水平太低或与TCR/BCRTCR/BCR的的亲和力低。和力低。.外周免疫耐受自身反应性T及B细胞逃避中枢耐受的原因胸腺及骨髓60外周免疫耐受机制外周免疫耐受机制*自身反自身反应性淋巴性淋巴细胞克隆清除（胞克隆清除（AICD）*自身反自身反应性淋巴性淋巴细胞克隆失能（共刺激信号缺乏）胞克隆失能（共刺激信号缺乏）*自身反自身反应性淋巴性淋巴细胞克隆忽略（信号胞克隆忽略（信号转导通路关通路关闭）*自身反自身反应性淋巴性淋巴细胞克隆抑制（抑制性胞克隆抑制（抑制性调节细胞）胞）.外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除（AICD）.61Clonal deletion:Activation-induced cell death.Clonal deletion:.62.63T cell anergy.T cell anergy.64缺缺乏乏Th细胞胞的的辅助助.缺乏Th细胞的辅助.65T cell mediated suppression.T cell mediated suppression.67Role of cytokines in suppression of cell-mediate immune response.Role of cytokines in suppress68免疫耐受的生物学意免疫耐受的生物学意义免疫耐受是机体免疫系免疫耐受是机体免疫系统识别自己与自己与非己的基非己的基础，即免疫系，即免疫系统在建立在建立对自身抗自身抗原耐受的基原耐受的基础上，才能上，才能识别并排斥异己抗并排斥异己抗原，从而原，从而维持自身持自身环境的境的稳定。定。.免疫耐受的生物学意义免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的72免免 疫疫 耐耐 受受超敏反超敏反应自身免疫病自身免疫病移植排斥移植排斥反反应某些感染某些感染肿 瘤瘤免疫耐受的免疫耐受的临床意床意义+-.免 疫 耐 受超敏反应移植排斥某些感染肿 瘤免疫耐受的73*免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的免疫耐受的诱导条件和形成机制条件和形成机制*免疫耐受的建立、免疫耐受的建立、维持和持和终止止*研究免疫耐受的意研究免疫耐受的意义免疫免疫应答的耐受性答的耐受性.*免疫耐受的概念及特性免疫应答的耐受性.74.75*耐受原的持耐受原的持续存在是最重要的因素存在是最重要的因素*免疫系免疫系统的成熟程度的成熟程度*免疫抑制免疫抑制剂的的应用用免疫耐受的免疫耐受的维持持.*耐受原的持续存在是最重要的因素免疫耐受的维持.76*耐受原的清除耐受原的清除*自身抗原自身抗原结构构发生改生改变*隐蔽抗原的蔽抗原的释放放*交叉抗原的侵入交叉抗原的侵入免疫耐受的免疫耐受的终止止.*耐受原的清除免疫耐受的终止.77