转移性乳腺癌内分泌治疗策略探讨课件

晚期乳腺癌不再是一个疾病多个芯片平台腔面A型、腔面A型、2阳性和基底样乳腺癌的中文翻译不同转移部位的预后也不一样骨转移，2年；肺转移，1年；肝转移，6个月；脑转移，3个月虽有改善，但规律仍在晚期乳腺癌不再是一个疾病晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标u46%的乳腺癌患者诊断时即为晚期乳腺癌1u接受辅助治疗的早期患者中3040%会发展为晚期乳腺癌2u根据预后因素，最多30%的淋巴结阴性和70%的淋巴结阳性患者会复发1u晚期乳腺癌自诊断起的中位生存期2-3年，只有约5-10%的患者可生存超过5年21.F,.2011;22(S6)2530.2.JB.2009;4:367-372.晚期乳腺癌很难治愈，延长生存是主要治疗目标46%的乳腺癌患晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的1.2.中华医学杂志2011;91(2):73-75.缓解患者症状提高生活质量延长患者生存期晚期乳腺癌的治疗目的2WHO：慢性病的后果1晚期乳腺癌作为慢性病的治疗目的缓解患者症状晚期乳腺癌 到需要使用化疗的时间国内现状，喜欢用化疗推荐内分泌治疗的理由腔面A型对化疗不敏感内分泌治疗一旦获益，维持的时间更长。化疗一般7-9个月，内分泌治疗10-14个月。到需要使用化疗的时间晚期乳腺癌和/或 阳性和或阴性2阳性化疗+靶向治疗2 阴性化疗（+靶向？）疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移伴有症状的内脏转移对内分泌治疗无效内分泌治疗化疗1.中华医学杂志2011;91(2):73-75.2.乳腺癌指南32013.疾病进展或内分泌失败后晚期乳腺癌的治疗策略晚期乳腺癌和/或阳性和或阴性2阳性2阴性疾病发展缓慢、无药物氟维司群孕酮类药物+依维莫斯药物激素受体状态改变，该如何制定治疗策略？例如：患者接受辅助内分泌治疗时激素受体为阳性复发或转移后复查激素受体转阴如何选择下一步治疗？?激素受体状态改变，该如何制定治疗策略？例如：患者接受复发或转*：在受体状态一致的患者中改变治疗方案是由于疾病出现进展受体状态(原发肿瘤和肝转移肿瘤)例数治疗方案例数(比例)一致*183改变内分泌治疗方案或疾病进展后开始化疗77(42.1%)不一致37改变内分泌治疗方案21(56.8%)阳性转阴性26停止内分泌治疗17(65.0%)阴性转阳性11开始内分泌治疗2(18.0%)2一致*116改变治疗方案24(20.7%)2不一致20改变治疗方案10(50.0%)阳性转阴性14停止曲妥珠单抗治疗继续曲妥珠单抗联合化疗2(14.3%)2(14.3%)阴性转阳性6曲妥珠单抗治疗6(100.0%)受体的再评估对临床治疗方案的影响 G,.,2011,22:22272233.*：在受体状态一致的患者中改变治疗方案是由于疾病出现进展受体临床处理推荐受体阳性转阴性，停用内分泌治疗多；受体阴性转阳性，使用内分泌治疗少,但是在临床上进展慢，无明显症状的病例，仍然优先考虑继续内分泌治疗如患者疾病进展很快，有严重的内脏转移，肿瘤负荷大，选择化疗临床处理推荐受体阳性转阴性，停用内分泌治疗多；受体阴性转阳性氟维司群剂量的选择氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素受体。大剂量（指500）使用能够延缓耐药性的产生。临床前的证据研究和研究曲线均在6个月左右开始分开研究下调能力更强影响选择大剂量的氟维司群和常规剂量氟维司群的因素？循证医学的证据够吗？经济因素氟维司群剂量的选择氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体1.00.80.60.40.204812162024283236404448 ()21619916314411385906054353725191212473312100362374 :500 250 0.0 A .J 2010;28:4594-4600.500 250 (95%):0.80(0.68,0.94);0.006 ()500 6.5 250 5.5 1.00.80.60.40.204812162024283211:,06121824303642480.00.20.40.60.81.0 ()1027465524534206 0103695539302182 0 500 1 =0.6695%(0.47,0.92)0.01 500 102(%)1 103(%)(%)63(61.8)79(76.7)()23.413.1 500 1 .2010:,06121824303642480.12临床前证据依维莫司克服内分泌耐药的作用:乳腺癌细胞中观察到依维莫司与来曲唑具有协同作用1:,B;,.*P .001.1.A,.2005;11(14):5319-5328;2.M,.2007;18(8):1323-1328.依维莫司+来曲唑联合用药作用于7细胞系（激素受体阳性乳腺癌细胞系）来曲唑剂量增加，抑制效果增强依维莫司剂量增加，抑制效果增强临床前证据依维莫司克服内分泌耐药的作用:乳腺癌细胞中观察到2:首要研究终点联合显著延长患者:,;,;,;,;,.,.2012;559PFS中央评估HR=0.38(95%CI,0.31-0.48)Log-rank P .0001Kaplan-Meier medians依维莫司+依西美坦:11.0 mo安慰剂+依西美坦:4.1 moEVE+EXEPBO+EXEPatients at risk0612182430364248546066727884909610210848523942717935911429276239562113916631140271081677136294863242111801101005000Censoring timesEVE 10 mg+EXE(n/N=188/485)PBO+EXE(n/N=132/239)020406080100Probability of Event,%Time,wk2:首要研究终点联合显著延长患者:,;,;,2:客观缓解率与临床获益率:,;,.,.2012;559P .0001+P .0001,%2:客观缓解率与临床获益率:,;,.P2:常见安全性分析+(n=482),%+(n=238),%分级分级12341234总体100740449912636235口腔炎59292280129210皮疹392991075200疲乏3718144127161010腹泻34266211914410恶心31219112921710食欲减退31191010138410体重降低2810162073500咳嗽2621410128300肺炎a16763000000高糖血症a14455121110a25%,.:,;,;,;,.2:常见安全性分析+(n=482),%+:至疾病进展时间=0.54(95%=0.36,0.81)P=.002()他莫昔芬他莫昔芬:4.5 他莫昔芬他莫昔芬+依维莫司依维莫司:8.6 0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34时间时间,月月:,;,;,.T,.J .2012 7 .:至疾病进展时间=0.54(95%=0.36,17:根据内分泌耐药情况分层分析 原发内分泌耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430 继发内分泌耐药0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00612182430 时间,月时间,月=0.70(95%=0.40,1.21)P=他莫昔芬:3.8 他莫昔芬+依维莫司:5.4 =0.46(95%=0.26,0.83)P=.0087 他莫昔芬:5.5 他莫昔芬+依维莫司:14.8:,;,;,;,.T,.J .2012 7 .:根据内分泌耐药情况分层分析 原发内分泌耐药0.00.1018耐药定义 6 6 .6 6 .辅助治疗，1年后和5年后复发，都称为原发耐药？耐药定义66耐药定义原发性耐药和继发性耐药前者发生时间较短或根本就不敏感（内分泌治疗，:6个月内:1年内；化疗；：未达到或的患者：1年），不再考虑既往的或与既往类似的治疗，应该采取如内分泌治疗改为化疗、或更换化疗方案。继发性耐药往往是指在一段时间内对治疗敏感，内分泌治疗，:6个月:2年；化疗，:达到或的患者:1年。注意：辅助内分泌治疗停用12年内复发的患者，应判定为内分泌耐药，但是无法区分是原发性抑或继发性耐药。耐药定义原发性耐药和继发性耐药结论没有获益首推大剂量氟维司群内分泌获益人群一般情况差、年龄大的患者也可选择首推依维莫斯内分泌耐药人群不宜用于肝功能差的患者结论没有获益辅助治疗使用复发的患者结论均来自于亚组分析氟维司群依西美坦他莫昔芬根据复发距手术的时间来定辅助治疗使用复发的患者结论均来自于亚组分析转移性乳腺癌内分泌治疗的可能策略,.J 2005;41:346-356.v2.2011.辅助治疗使用AI疾病复发氟维司群疾病进展内分泌治疗联用?只针对于LminalA型未经内分泌治疗的患者?内分泌+CDK4-6抑制剂?需要三期临床的验证PI3K/MTOR抑制剂+内分泌疾病进展疾病进展化疗转移性乳腺癌内分泌治疗的可能策略,.J2005总结不可治愈的疾病。氟维司群适用于进展缓慢的晚期乳腺癌患者，并且越早使用疗效越好。一线治疗的是23.4个月，二线治疗为6.5个月。氟维司群的作用机制：阻断雌激素、干扰二聚体形成和降解雌激素受体。大剂量使用能够延缓耐药性的产生。联合抑制剂的适应证是既往非甾体类治疗后进展的患者，并且前期接受多线内分泌治疗并不影响抑制剂的疗效，是亚组分析的结果。但是副作用较大。总结不可治愈的疾病。谢 谢！谢谢！