药理学抗帕金森药和治疗阿尔茨海默病课件

第十三章第十三章 抗帕金森病药和治疗阿抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药尔茨海默病药第十三章 抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药1第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 o帕金森病帕金森病(Parkinsons disease,PD）又又称震颤麻痹称震颤麻痹（paralysis agitans）o主主要要发发生生病病变变锥锥体体外外系系黒黒质质-纹纹状状体体通通路路功能障碍。功能障碍。第一节 抗帕金森病药 帕金森病(Parkinsons d2机制o黑黑质质中中的的多多巴巴胺胺能能神神经经元元发发出出上上行行纤纤维维到到达达纹纹状状体体，并并释释放放DA；同同时时纹纹状状体体内内存存在在ACh能能神神经经元元释释放放ACh。正正常常时时二二者者处于平衡，共同调节运动神经功能。处于平衡，共同调节运动神经功能。oPD病病患患者者黑黑质质病病变变，DA合合成成释释放放减减少少，使使ACh能能神神经经功功能能相相对对增增强强，因因此此出出现现肌肌张力增高的症状。张力增高的症状。机制黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，并释放DA3治疗治疗PD的药物分类的药物分类p中枢胆碱受体阻断药：苯海索中枢胆碱受体阻断药：苯海索p中枢多巴胺能神经增强药中枢多巴胺能神经增强药n左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、恩恩他卡朋、溴他卡朋、溴隐亭、金刚烷胺隐亭、金刚烷胺治疗PD的药物分类中枢胆碱受体阻断药：苯海索4左旋多巴左旋多巴【体内过程体内过程】n吸吸收收：口口服服后后主主要要在在小小肠肠经经主主动动转转运运系系统统而而迅迅速速吸吸收收，食食物物可可影影响响吸吸收收。进进入入中中枢枢的的量量不到不到1%。n代代谢谢：99%在在外外周周经经脱脱羧羧酶酶脱脱羧羧后后换换化化为为DA，不不能能进进入入中中枢枢，也也是是引引起起不不良良反反应应的的主要原因。主要原因。n若若与与外外周周多多巴巴脱脱羧羧酶酶抑抑制制剂剂（卡卡比比多多巴巴）合合用用，可可增增效效并并减减少少不不良良反反应应，还还可可减减少少左左旋旋多巴的用量。多巴的用量。左旋多巴【体内过程】5【药理作用及药理作用及作用机制作用机制】左旋多巴为左旋多巴为DA的前体药，本无药理活性的前体药，本无药理活性n在在脑脑内内转转化化为为DA后后补补充充了了纹纹状状体体中中DA的的不不足足n提提高高中中枢枢DA神神经经功功能能，抑抑制制胆胆碱碱能能神神经经功功能，产生抗震颤麻痹的作用。能，产生抗震颤麻痹的作用。左旋多巴左旋多巴【药理作用及作用机制】左旋多巴6【药理作用及药理作用及作用机制作用机制】1、治疗、治疗PDn广广泛泛用用于于各各型型PD，吩吩噻噻嗪嗪类类抗抗精精神神病病药药所所致帕金森综合症无效。特点：致帕金森综合症无效。特点：n显显效效慢慢，2-3周周开开始始起起效效，1-6个个月月后后疗疗效效最强，最初疗效与疗程有关最强，最初疗效与疗程有关n年轻、轻症者疗效好年轻、轻症者疗效好n对对肌肌肉肉僵僵直直及及运运动动困困难难疗疗效效较较好好，对对肌肌肉肉震震颤症状疗效差，对痴呆症状无效。颤症状疗效差，对痴呆症状无效。左旋多巴左旋多巴【药理作用及作用机制】左旋多巴7n肝肝昏昏迷迷病病人人，由由于于肝肝功功能能障障碍碍，血血中中苯苯乙乙胺胺、酪酪胺胺升升高高，在在神神经经细细胞胞内内经经-羟羟化化酶酶作作用用生生成成苯苯乙乙醇醇胺胺和和羟羟苯苯乙乙醇醇胺胺（鱆鱆胺胺)属属于于伪伪递递质质，加重患者意识障碍。加重患者意识障碍。nL-DA在在脑脑内内可可转转化化为为去去甲甲肾肾上上腺腺素素，取取代代伪伪递递质质，恢恢复复正正常常神神经经功功能能，病病人人逐逐渐渐转转为为清醒。清醒。2 2、肝性脑病、肝性脑病左旋多巴左旋多巴肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞8合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）,减少左旋多巴用量（7080%）；第十三章 抗帕金森病药和治疗阿尔茨海默病药第二代可逆性酶抑制剂，半衰期长70h，对假性胆碱酯酶无效，对中枢选择性高，用于轻中度病人，改善认知功能，用量小，毒性低，相对价廉。抑制DA再摄取 直接激动DA受体较弱的中枢抗胆碱作用。合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）,减少左旋多巴用量（7080%）；总体表现为多巴胺受体激动药的作用。目前已知选择性最高的M1受体激动剂，对皮质和纹状体选择性高。若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴）合用，可增效并减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。在脑内转化为DA后补充了纹状体中DA的不足主要发生病变锥体外系黒质-纹状体通路功能障碍。生物利用度高，强效可逆性抑制剂，还有拟胆碱活性，改善记忆功能和认知能力。【早期不良反应早期不良反应】多是由于多是由于L-DOPA在外周生成在外周生成DA所致。所致。o胃肠道反应胃肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。厌食、恶心、呕吐、腹部不适。o心心血血管管反反应应30%可可出出现现体体位位性性低低血血压压少少数数病病人人可可致致心心律律失失常常（DA兴兴奋奋心心脏脏1受受体体所所致）。致）。左旋多巴左旋多巴合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）,减少左旋多巴用量（709【长期不良反应长期不良反应】o不不自自主主异异常常运运动动，如如咬咬牙牙、吐吐舌舌、点点头头、做做怪怪相相及及舞舞蹈蹈样样动动作作，发发生生率率约约4080%，多多在在长长期期用药后出现。用药后出现。o开开-关关现现象象：用用药药超超过过3年年，开开时时活活动动可可正正常常，关关时时转转为为全全身身性性或或肌肌强强直直性性运运动动不不能能（PD症症状状加加重重），二二者者交交替替出出现现，与与DA储储存存能能力力下下降降有有关。可合用卡比多巴、司来吉兰。关。可合用卡比多巴、司来吉兰。o精神障碍精神障碍：出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。左旋多巴左旋多巴【长期不良反应】左旋多巴10【药物相互作用药物相互作用】以下药物不能同左旋多巴合用。以下药物不能同左旋多巴合用。n维维生生素素B6：是是多多巴巴脱脱羧羧酶酶的的辅辅酶酶，可可增增强强左左旋多巴在外周转化为旋多巴在外周转化为DA，增加副作用。，增加副作用。n抗抗精精神神病病药药：（吩吩噻噻嗪嗪类类和和丁丁酰酰苯苯类类）能能引引起起药药源源性性PD，又又能能阻阻断断中中枢枢多多巴巴胺胺受受体体，能能降降低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。n利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。左旋多巴左旋多巴【药物相互作用】左旋多巴111、脱羧酶抑制药、脱羧酶抑制药 卡比多巴卡比多巴 和和 苄丝肼苄丝肼 不不易易通通过过血血脑脑屏屏障障，抑抑制制外外周周脱脱羧羧酶酶。单单独独应应用用对对PD无无治治疗疗作作用用，主主要要与与左左旋旋多多巴巴制制成成复复方方制制剂使用。例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。剂使用。例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。n合合用用的的优优点点：提提高高左左旋旋多多巴巴疗疗效效（增增效效）,减减少少左左旋旋多多巴巴用用量量（7080%）；减减少少外周副作用；外周副作用；左旋多巴增效药左旋多巴增效药1、脱羧酶抑制药左旋多巴增效药12金刚烷胺金刚烷胺 最初为最初为抗病毒药。后发现有抗抗病毒药。后发现有抗PD作用作用。机机制制：促促进进黑黑质质纹纹状状体体DA神神经经末末稍稍释释放放DA。抑抑制制DA再再摄摄取取 直直接接激激动动DA受受体体较较弱弱的的中中枢枢抗抗胆胆碱碱作作用用。总总体体表表现现为为多多巴巴胺胺受受体体激激动动药药的作用。的作用。特特点点：对对PD的的肌肌肉肉强强直直、震震颤颤、运运动动障障碍碍缓缓解解作用强，但不及左旋多巴。作用强，但不及左旋多巴。促多巴胺能神经递质释放药促多巴胺能神经递质释放药金刚烷胺促多巴胺能神经递质释放药13苯海索（安坦）苯海索（安坦）机机制制：中中枢枢抗抗胆胆碱碱作作用用强强，主主要要用用于于抗抗精精神神病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。特点：特点：不能使用左旋多巴的病人可用。不能使用左旋多巴的病人可用。抗抗震震颤颤效效果果好好抗抗精精神神病病药药引引起起的的锥锥体体外外系系综综合合征征有有效效。也也有有部部分分外外周周抗抗胆胆碱碱作作用用，为为阿托品的阿托品的1/31/10，故副作用与阿托品相同。，故副作用与阿托品相同。中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药苯海索（安坦）中枢抗胆碱药14第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药o老年痴呆症老年痴呆症原发性痴呆原发性痴呆（Alzheimers disease,AD)血管性痴呆血管性痴呆表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。发病机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。发病机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。病理变化：细胞外病理变化：细胞外-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。第二节 治疗阿尔茨海默病药原发性痴呆血管性痴呆表现为：记忆力15早期：学习记忆早期：学习记忆 思维能力思维能力中期：中期：躯体感觉躯体感觉 语言和理解力语言和理解力晚期：晚期：广泛退化广泛退化发病的进程发病的进程早期：学习记忆中期：躯体感觉晚期：广泛退化发病的进程16发病的机理发病的机理o解剖基础：海马组织结构的萎缩解剖基础：海马组织结构的萎缩o功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障碍、碍、乙酰胆碱递质缺乏乙酰胆碱递质缺乏发病的机理解剖基础：海马组织结构的萎缩17常用的治疗阿尔茨海默病药常用的治疗阿尔茨海默病药o增加中枢胆碱能神经功能增加中枢胆碱能神经功能n胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药nM受体激动药受体激动药n促进脑代谢的药物促进脑代谢的药物常用的治疗阿尔茨海默病药增加中枢胆碱能神经功能18胆碱酯酶抑制药他克林（他克林（tacrine)体体内内过过程程口口服服注注射射均均可可，脂脂溶溶性性高高，分分布布广广，半半衰衰期短，肝脏灭活期短，肝脏灭活药药理理作作用用可可逆逆性性抑抑制制剂剂，增增加加ACh含含量量发发挥挥激激动动胆胆碱碱受受体体作作用用，对对真真性性（中中枢枢）和和假假性性（血血浆浆）胆胆碱碱酯酯酶酶均均有有抑抑制制。也也可可直直接接激激动动胆胆碱碱受受体体，对对M比比对对N亲亲和和力力高高，促促进进Ach释释放放。还还能能增增加加脑脑内内NMDA、5-HT等等神神经经递递质质的的浓浓度度。目目前前最最有有效效的的治治疗疗AD药药物物，能能提提高高认认知知和自理能力。和自理能力。不良反应不良反应肝毒性。胃肠道反应。肝毒性。胃肠道反应。胆碱酯酶抑制药他克林（tacrine)19胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil)n第第二二代代可可逆逆性性酶酶抑抑制制剂剂，半半衰衰期期长长70h，对对假假性性胆胆碱碱酯酯酶酶无无效效，对对中中枢枢选选择择性性高高，用用于于轻轻中中度度病病人人，改改善善认认知知功功能能，用用量量小小，毒毒性性低低，相相对对价价廉廉。不不良良反反应应较较轻轻。（利利斯斯的的明明，加兰他敏）加兰他敏）石杉碱甲（石杉碱甲（huperzine A,哈伯因）哈伯因）n生生物物利利用用度度高高，强强效效可可逆逆性性抑抑制制剂剂，还还有有拟拟胆胆碱碱活活性性，改改善善记记忆忆功功能能和和认认知知能能力力。老老年年记忆减退也可使用。记忆减退也可使用。胆碱酯酶抑制药多奈哌齐（donepezil)20病理变化：细胞外-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。卡比多巴 和 苄丝肼开-关现象：用药超过3年，开时活动可正常，关时转为全身性或肌强直性运动不能（PD症状加重），二者交替出现，与DA储存能力下降有关。促多巴胺能神经递质释放药例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。解剖基础：海马组织结构的萎缩最初为抗病毒药。不易通过血脑屏障，抑制外周脱羧酶。以下药物不能同左旋多巴合用。维生素B6：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左旋多巴在外周转化为DA，增加副作用。抑制DA再摄取 直接激动DA受体较弱的中枢抗胆碱作用。石杉碱甲（huperzine A,哈伯因）石杉碱甲（huperzine A,哈伯因）抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。主要发生病变锥体外系黒质-纹状体通路功能障碍。帕金森病(Parkinsons disease,PD）又称震颤麻痹（paralysis agitans）卡比多巴 和 苄丝肼M胆碱受体激动药占诺美林占诺美林n目目前前已已知知选选择择性性最最高高的的M1受受体体激激动动剂剂，对对皮皮质质和和纹纹状状体体选选择择性性高高。明明显显改改善善认认知知功功能能和和行行为为能能力力。口口服服容容易易引引起起胃胃肠肠道道反反应应和和心心血血管问题。管问题。病理变化：细胞外-淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。M胆碱21促进脑代谢的药物o阿尔茨海默病患者局部存在葡萄糖利用下降和异常氧代谢o 常用药物：尼麦角林、吡拉西坦、尼莫地平促进脑代谢的药物阿尔茨海默病患者局部存在葡萄糖利用下降和异常22药理学抗帕金森药和治疗阿尔茨海默病课件23药理学抗帕金森药和治疗阿尔茨海默病课件24