药理学总论医学宣教课件

资料仅供参考,不当之处，请联系改正。教学要求教学要求一、掌握药效学、药动学概念。一、掌握药效学、药动学概念。二、熟悉药物含意。二、熟悉药物含意。三、了解药理学的性质，在医学教三、了解药理学的性质，在医学教学中的地位，药理学的发展史。学中的地位，药理学的发展史。Pharmacology教学要求Pharmacology1资料仅供参考,不当之处，请联系改正。一、药理学的性质与任务一、药理学的性质与任务 药理学（药理学（Pharmacology）：）：药物药物药效学药效学 机体机体(病原病原体体)药动学药动学药理学的两个核心内容药理学的两个核心内容药效学（药效学（Pharmacodynamics）药动学（药动学（Pharmacokinetics）药物（药物（drug）：）：是指可以改变或查明机体的生理功能及病是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以预防、治疗和诊断疾病的化学物质。理状态，用以预防、治疗和诊断疾病的化学物质。Pharmacology一、药理学的性质与任务 药理学（Pharmacol2资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物效应动力学药物效应动力学（Pharmacodynamics）药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）作用、作用机制作用、作用机制吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄药物效应动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetic3资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药理学的任务药理学的任务 Pharmacology阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药提阐明药物的作用及作用机制，为临床合理用药提供理论依据供理论依据 研究开发新药不可缺少的临床前研究的重要环节研究开发新药不可缺少的临床前研究的重要环节为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据为其他生命科学的研究探索提供重要的科学依据和研究方法和研究方法基础医学基础医学基础医学基础医学临床医学临床医学临床医学临床医学 桥梁学科桥梁学科桥梁学科桥梁学科 医学医学医学医学药学药学药学药学 理论科学理论科学理论科学理论科学 实践科学实践科学实践科学实践科学学科特点学科特点:药理学的任务 Pharmacology阐明药物的作4资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Pharmacology实验性学科：实验性学科：不同于其他药学学科不同于其他药学学科(药物化学等药物化学等),以机体为对以机体为对象象,以生理、生化、病理学等为基础。以生理、生化、病理学等为基础。实验方法：实验方法：（1）实验药理学方法：用健康整体、离体组织、）实验药理学方法：用健康整体、离体组织、细胞等观察药物作用。细胞等观察药物作用。（2）实验治疗学方法：用动物病理模型、器官，）实验治疗学方法：用动物病理模型、器官，在体内外观察药物作用在体内外观察药物作用。（3）临床药理学方法：以人为研究对象，评价药）临床药理学方法：以人为研究对象，评价药物的有效性和安全性。物的有效性和安全性。安全性。安全性。Pharmacology实验性学科：实验方法：5资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、药物与药理学的发展史二、药物与药理学的发展史 1.上古时代上古时代 2.公元公元1世纪前后世纪前后 3.明代明代 4.19世纪初世纪初 5.迄今迄今Pharmacology三、新药开发与研究三、新药开发与研究.新药：新药：二、药物与药理学的发展史Pharmacology三、新药开发6资料仅供参考,不当之处，请联系改正。一、临床前研究一、临床前研究 药学研究：药学研究：工艺路线、理化性质、质量工艺路线、理化性质、质量 标准、稳定性标准、稳定性 药效学研究药效学研究 毒理学研究毒理学研究二、临床研究二、临床研究 一期临床一期临床 二期临床二期临床 三期临床三期临床三、上市后药物监测（四期）三、上市后药物监测（四期）Pharmacology.新药研究过新药研究过程程一、临床前研究Pharmacology.新药研究过7资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第二节第二节药物效应动力学药物效应动力学 pharmacodynamics 第二节 pharmacodynamics 8资料仅供参考,不当之处，请联系改正。pharmacodynamics 教学要求教学要求一、一、掌握掌握药物的不良反应、副作用、毒性作用、药物的不良反应、副作用、毒性作用、治疗指数、受体激动剂、阻断剂、竞争性拮抗、治疗指数、受体激动剂、阻断剂、竞争性拮抗、非竞争性拮抗、安全范围、效价强度、效能等概非竞争性拮抗、安全范围、效价强度、效能等概念及含义。念及含义。二、二、熟悉熟悉量效关系、半数有效量、半数致死量、量效关系、半数有效量、半数致死量、药物的作用机制、受体、亲和力等的含义。药物的作用机制、受体、亲和力等的含义。pharmacodynamics 教学要求9资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物的基本作用Basic Effects of Drugs一、药物作用和药理效应(Drug action&Pharmacological effect)1.药物作用:药物对机体细胞的初始作用（动因）特异性（specificity）化学反应的专一性选择性（selectivity）药物的基本作用一、药物作用和药理效应(Dru10资料仅供参考,不当之处，请联系改正。2.药理效应：引起的机体反应（结果）机体器官原有功能水平的改变兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低二、治疗效果（疗效，therapeutic effect）有利于改变病人生理、生化和病理过程，使机体恢复正常的结果。1.对因治疗（etiological treatment）2.对症治疗（symptomatic treatment）pharmacodynamics2.药理效应：引起的机体反应（结果）pharmaco11资料仅供参考,不当之处，请联系改正。三、不良反应（三、不良反应（Adverse reaction）adverse reaction定义：与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应定义：与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应药源性疾病（药源性疾病（drug-induced disease）1.副反应副反应（side reaction）药物在治疗剂量出现的与用药目的无关的作用药物在治疗剂量出现的与用药目的无关的作用 治疗剂量，固有作用，选择性低，可预料不可避免，随用药目的不同而治疗剂量，固有作用，选择性低，可预料不可避免，随用药目的不同而改变改变2.毒性反应（毒性反应（toxic reaction）药物在剂量过大或在体内蓄积过多时发生的药物在剂量过大或在体内蓄积过多时发生的危害性反应危害性反应 用量大，可预知，应避免用量大，可预知，应避免 急性毒性急性毒性 CVS、CNS、R 慢性毒性慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌肝、肾、骨髓、内分泌 特殊毒性特殊毒性 三致：致癌、致畸、致突变三致：致癌、致畸、致突变 三、不良反应（Adverse react12资料仅供参考,不当之处，请联系改正。3.后遗效应后遗效应(residual effect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应 短期；长期短期；长期 4.停药反应（停药反应（withdrawal reaction）突然停药，原有疾病突然停药，原有疾病(症状）加剧症状）加剧，又称，又称回跃反应回跃反应5.变态反应（变态反应（allergic reaction）特点：特点：致敏物：药物致敏物：药物 代谢产物代谢产物 杂质杂质 免疫反应免疫反应 半抗原半抗原与剂量无关与剂量无关与药物原有效应无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效药理性拮抗药无效3.后遗效应(residual effect）免疫反应 13资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（六）特异质反应（六）特异质反应 特点：特点：非免疫反应非免疫反应 高敏体质高敏体质 严重程度与剂量有关严重程度与剂量有关症状与药物固有作用有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效药理性拮抗药有效 adverse reaction（六）特异质反应严重程度与剂量有关 adverse re14资料仅供参考,不当之处，请联系改正。pharmacodynamics1.什么是量效关系？什么是量效关系？2.如何反映量效关系？如何反映量效关系？3.从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。二、二、药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 pharmacodynamics什么是量效关系？二、15资料仅供参考,不当之处，请联系改正。pharmacodynamics量效关系量效关系药理效应与剂量在一定范围内成比药理效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应随剂量（或浓度）增加而相应增例，即药物效应随剂量（或浓度）增加而相应增加，二者之间的关系以图解制成的曲线，称加，二者之间的关系以图解制成的曲线，称量效量效曲线曲线。效应效应纵坐标，剂量纵坐标，剂量横坐标。将横坐标改成横坐标。将横坐标改成对数剂量则呈对称对数剂量则呈对称S型曲线。型曲线。量反应量反应效应的强弱呈连续增减的变化，可用效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示具体数量或最大反应的百分率表示。pharmacodynamics量效关系药理效应与16资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物作用的量效关系曲线药物作用的量效关系曲线阈剂量（最小有效量）阈剂量（最小有效量）效能效能(最大药理效应最大药理效应)效价效价量反应量反应无效量无效量中毒量中毒量致死量致死量有效量（治疗量有效量（治疗量）药物作用的量效关系曲线阈剂量（最小有效量）量反应无效量17资料仅供参考,不当之处，请联系改正。最最大大效效应应（Emax）：随随着着剂剂量量或或浓浓度度的的增增加加，效效应应也也增增加加，当当效效应应增增加加到到一一定定程程度度后后，若若继继续续增增加加药药物物浓浓度度或或剂剂量量而而效效应应不不再再继继续续增增强强，这这一一药药理理效效应应的的极极限限称称最最大大效效应应，也也称称效效能（能（efficacy）。半最大效应浓度（半最大效应浓度（EC50）：）：引起引起50%最大效应的浓度。最大效应的浓度。效价强度效价强度：是指能引起等效反应的相对浓度或剂量。是指能引起等效反应的相对浓度或剂量。最小有效量（最低有效浓度）：最小有效量（最低有效浓度）：刚能引起效应的最小药量或最刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，亦称小药物浓度，亦称阈剂量阈剂量或或阈浓度阈浓度。最大效应（Emax）：随着剂量或浓度的增加，效应也增加，当效18资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药理学总论医学宣教课件19资料仅供参考,不当之处，请联系改正。pharmacodynamics质反应：质反应：药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而表现反应性质的变化。性量的变化，而表现反应性质的变化。质反应以阳性或阴性、全或无的方式表示质反应以阳性或阴性、全或无的方式表示半数有效量（半数有效量（ED50）在一群动物中引起半数动在一群动物中引起半数动物呈阳性反应的剂量。物呈阳性反应的剂量。EC50半数有效浓度。半数有效浓度。半数致死量（半数致死量（LD50）在一群动物中引起半数动在一群动物中引起半数动物死亡的剂量。半数致死浓度（物死亡的剂量。半数致死浓度（LC50）。）。pharmacodynamics质反应：药理效应不是随20资料仅供参考,不当之处，请联系改正。图图 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 频数分布曲线频数分布曲线:100个人的有效剂量分布情况（常态曲线）个人的有效剂量分布情况（常态曲线）累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线累加量效曲线：频数分布曲线中每个长方形的累加曲线质反应质反应半数有效量（半数有效量（ED50）半数致死量半数致死量(LD50)图 质反应的频21资料仅供参考,不当之处，请联系改正。Dose-effect relationship安全性评价指标安全性评价指标 1.治疗指数（治疗指数（Therapeutic Index,TI）=LD50/ED50 2.安全范围安全范围 ED95 LD5之间的距离之间的距离 95%有效量有效量 5%致死量致死量Dose-effect relationship安全性评价指22资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物的治疗指数和可靠安全系数药物的治疗指数和可靠安全系数 安全范围：安全范围：ED95/LD5之间的距离，之间的距离，安全范围安全范围=LD5/ED95安全系数：安全系数：ED1/LD99之间的距离，之间的距离，安全范围安全范围=LD1/ED99安全系数安全系数1，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全的，说明有效剂量与致死量有重叠，是不安全的 药物的治疗指数和可靠安全系数 安全范围：ED95/LD5之间23资料仅供参考,不当之处，请联系改正。三、药物作用的机制三、药物作用的机制1、理化性质的改变：、理化性质的改变：如：抗酸药多为无机弱碱性药物，可中如：抗酸药多为无机弱碱性药物，可中和胃酸，用于治疗消化性溃疡。和胃酸，用于治疗消化性溃疡。2、参与或干扰细胞代谢过程：、参与或干扰细胞代谢过程：如如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞似，掺入癌细胞DNA及及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用 3、影响自身活性物质：影响自身活性物质：如阿司匹林等解热镇痛药可抑制如阿司匹林等解热镇痛药可抑制PG合成发挥解热镇痛、抗炎作用。合成发挥解热镇痛、抗炎作用。4、影响细胞离子通道：影响细胞离子通道：抗心律失常药可分别影响钠、钾、抗心律失常药可分别影响钠、钾、钙通道从而纠正心律失常。钙通道从而纠正心律失常。5、影响酶活性：影响酶活性：磺胺药竞争性抑制二氢叶酸合成酶磺胺药竞争性抑制二氢叶酸合成酶6、影响免疫机制、影响免疫机制:除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫除免疫血清及疫苗外，免疫增强药及免疫抑制药（如环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效抑制药（如环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效 7、受体机制、受体机制三、药物作用的机制1、理化性质的改变：如：抗酸药多为无机弱24资料仅供参考,不当之处，请联系改正。drug and receptor认识过程认识过程:Ehrlich和和Langley于于19世纪末提出的世纪末提出的受体概念和特性：受体概念和特性：蛋白质蛋白质 胞膜、胞浆、细胞核胞膜、胞浆、细胞核极高的识别能力极高的识别能力配体配体 a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质内源性，激素、神经递质、血管活性物质 b)外源性外源性灵敏性灵敏性特异性特异性饱和性饱和性可逆性可逆性 可解离，可置换可解离，可置换多样性多样性四、药物作用的受体机制四、药物作用的受体机制 20drug and receptor认识过程:Ehrli25资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药理学总论医学宣教课件26资料仅供参考,不当之处，请联系改正。受体类型受体类型drug and receptor（一（一）G-蛋白偶联的受体：蛋白偶联的受体：由单一肽链反复由单一肽链反复7次穿透细胞膜而成。次穿透细胞膜而成。G-蛋白（鸟苷酸结合蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）存在于细胞调节蛋白）存在于细胞 膜内侧，由膜内侧，由、3个亚单位组成。个亚单位组成。兴奋性兴奋性G蛋白蛋白（Gs，如如、D1、H2受体）受体）:激激活活腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶（AC）,使使胞胞内内cAMP，cAMP激激活活蛋蛋白白激酶激酶A(PKA),使胞内许多蛋白酶磷酸化，产生效应。使胞内许多蛋白酶磷酸化，产生效应。抑制性抑制性G蛋白蛋白（GI，如如、D2、M2受体）受体）:抑制抑制AC,使使cAMP如肾上腺素、如肾上腺素、M-乙酰胆碱、多巴胺等受体。乙酰胆碱、多巴胺等受体。受体类型drug and receptor（一）G-蛋白偶27资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）配体门控离子通道受体：（二）配体门控离子通道受体：由单一肽链反复穿透细胞膜由单一肽链反复穿透细胞膜4次，组成次，组成1个亚单位，由个亚单位，由45个亚单位组成的离子通道个亚单位组成的离子通道受体。受体。受体激活时，通道开放，引起细胞膜去受体激活时，通道开放，引起细胞膜去极或超极化，产生效应。如乙酰胆碱极或超极化，产生效应。如乙酰胆碱N受体，受体，被乙酰胆碱激活，开放被乙酰胆碱激活，开放Na+通道，细胞膜去极，通道，细胞膜去极，肌肉收缩。肌肉收缩。GABA受体为受体为Cl-通道。通道。drug and receptor（二）配体门控离子通道受体：由单一肽链反复28资料仅供参考,不当之处，请联系改正。drug and receptor（三）酪氨酸激酶偶联受体（三）酪氨酸激酶偶联受体：细胞外片段：与配体结合细胞外片段：与配体结合 跨膜片段跨膜片段 ：穿透细胞膜穿透细胞膜 细细胞胞内内片片段段：含含酪酪氨氨酸酸激激酶酶，当当受受体体激激活活，激激活活该该酶酶，使使酪酪氨氨酸酸磷磷酸酸化化，激激活活胞胞内内蛋蛋白白激激酶酶，促促进进DNA,RNA,蛋蛋白白质质的的合合成成，产产生生效效应应,如生长因子受体等。如生长因子受体等。胰岛素和一些生长因子受体drug and receptor（三）酪氨酸激酶偶联受体：29资料仅供参考,不当之处，请联系改正。drug and receptor（四）胞内受体：（四）胞内受体：皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D受体受体位于细胞内，如甲状腺素受体在受体位于细胞内，如甲状腺素受体在细胞内；性激素受体存在于胞浆，激细胞内；性激素受体存在于胞浆，激素与受体结合后促进素与受体结合后促进DNADNA转录，及功转录，及功能蛋白质的合成。能蛋白质的合成。（五）其他酶类受体（五）其他酶类受体鸟苷酸环化酶（guanylate cyclase，GC）：膜结合酶、胞浆心钠肽（atrial natriuretic peptides）（）GC，GTPcGMPeffectsdrug and receptor（四）胞内受体：皮质激素、30资料仅供参考,不当之处，请联系改正。受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用占领学说：占领学说：受体与药物结合受体与药物结合，被激动被激动才产生作用，效应才产生作用，效应与受体占领的多少呈比例，全部占领产生最大效应。与受体占领的多少呈比例，全部占领产生最大效应。D+R DR E RT=R+DR 代入代入 KD=DRDRKD=D（RT-DR）DRdrug and receptor受体与药物的相互作用占领学说：受体与药物结合，被激动才产生作31资料仅供参考,不当之处，请联系改正。E=DR=DEmaxRTKD+DD=0 E=0D KD E=Emax KD=D DR=50%RTdrug and receptorE=DR=DEmaxRTKD+DDR=32资料仅供参考,不当之处，请联系改正。亲和力亲和力 KD（平衡解离常数）：表示药物与受体亲和力，其平衡解离常数）：表示药物与受体亲和力，其意义是引起最大效应的一半时所需的药物剂量。意义是引起最大效应的一半时所需的药物剂量。单位单位(浓度单位浓度单位 mol/L)KD越大越大,药物与受体亲和力越小药物与受体亲和力越小(反比反比)pD2 亲和力指数亲和力指数 (正比正比)pD2=-KD drug and receptor亲和力 drug and receptor33资料仅供参考,不当之处，请联系改正。内在活性：内在活性：决定药物与受体结合时产生效应大决定药物与受体结合时产生效应大小的性质小的性质 E=DR EmaxRTdrug and receptor（0 1）当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性强弱，当内在活性相等时，则取决于亲和力大小当内在活性相等时，则取决于亲和力大小内在活性：决定药物与受体结合时产生效应大E=DR 34资料仅供参考,不当之处，请联系改正。作用于受体的药物分类作用于受体的药物分类（一）激动药（Agonist）：既有亲和力又有内在活性，能与受体结合并激动受体产生效应。1.完全激动剂（full agonist）:有较强亲和力和较强的内在活性有较强亲和力和较强的内在活性(=1),与受体结合后激动受体产生较强的效应。与受体结合后激动受体产生较强的效应。Morphine 2.部分激动药（Partial agonist）：有较强亲和力,但内在活性不强(0 舌下舌下直肠直肠肌肉注射肌肉注射皮下注射皮下注射口服口服皮肤皮肤absorption（二）注射给药48资料仅供参考,不当之处，请联系改正。distribution二、分布二、分布影响分布的因素：影响分布的因素：（一）血浆蛋白结和率（一）血浆蛋白结和率 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 D+P DP 竞争置换竞争置换 结合型结合型99%游离型游离型1%结合型结合型98%游离型游离型2%（二）体液的（二）体液的pH和药物的解离度和药物的解离度 胞内外分布胞内外分布 pH7.4 pH7.0 distribution二、分布pH7.049资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（四）四）器官血流量器官血流量 再分布再分布distribution(三三)组织的亲和力组织的亲和力（五）体内屏障（五）体内屏障 血脑屏障血脑屏障 胎盘屏障胎盘屏障 血眼屏障血眼屏障以肝、肾、脑，心血流量多以肝、肾、脑，心血流量多IV IV 硫贲妥钠：（再分布）硫贲妥钠：（再分布）先到血量多、类脂质高的先到血量多、类脂质高的 脑，迅速麻醉（起效快）脑，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪组织，后到血量少的脂肪组织，迅速清醒（维持时间短迅速清醒（维持时间短）（四）器官血流量distribution(三)组织的亲和力以50资料仅供参考,不当之处，请联系改正。metabolism三、生物转化（代谢）三、生物转化（代谢）定义定义 后果：代谢失活；代谢活化，毒性增加后果：代谢失活；代谢活化，毒性增加 步骤：步骤：相反应（第一步）相反应（第一步）氧化氧化 还原还原 水解水解 极性增加极性增加 相反应（第二步）相反应（第二步）结合反应结合反应 极性进一步增加极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 metabolism三、生物转化（代谢）51资料仅供参考,不当之处，请联系改正。metabolism部位：肝脏部位：肝脏 微粒体微粒体主要酶系：主要酶系：细胞色素细胞色素P450酶系统酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）临床意义：临床意义：肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂药物相互作用药物相互作用metabolism部位：肝脏 微粒体药物相互作用52资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药理学总论医学宣教课件53资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药理学总论医学宣教课件54资料仅供参考,不当之处，请联系改正。excretion四、排泄四、排泄 1.肾脏肾脏 肾小球滤过肾小球滤过 肾小管肾小管 主动分泌通道主动分泌通道 重吸收重吸收 尿液尿液pH 2.消化道排泄消化道排泄 胆汁排泄胆汁排泄 肠肝循环肠肝循环（hepatoenteral circulation）3.其它排泄途径其它排泄途径:汗液、泪液、乳汁、皮肤、毛发等汗液、泪液、乳汁、皮肤、毛发等25 excretion四、排泄2555资料仅供参考,不当之处，请联系改正。肾小管分泌过程中竞争抑制的药物肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药药 物物竞争抑制的药物竞争抑制的药物丙磺舒丙磺舒青霉素青霉素萘普生萘普生水杨酸类水杨酸类丙磺舒丙磺舒保泰松保泰松吲哚美辛吲哚美辛双香豆素双香豆素氯磺丙脲氯磺丙脲保泰松保泰松乙酰苯磺酰环己脲乙酰苯磺酰环己脲羟基保泰松羟基保泰松青霉素青霉素肾小管分泌过程中竞争抑制的药物药 物竞争抑制的56资料仅供参考,不当之处，请联系改正。232357资料仅供参考,不当之处，请联系改正。metabolism体内药物的药量体内药物的药量时间关系（血药浓度变化的规律）时间关系（血药浓度变化的规律）时量关系与时量曲线（药时曲线）时量关系与时量曲线（药时曲线）时时量量关关系系（曲曲线线）：血血药药浓浓度度随随时时间间而而变变化化的的规规律律。包包括括潜伏期、持续期、残存期。潜伏期、持续期、残存期。metabolism体内药物的药量时间关系（血药浓度变58资料仅供参考,不当之处，请联系改正。体内药量的时体内药量的时-量（效）关系量（效）关系 单次血管外给药后的药时曲线单次血管外给药后的药时曲线 峰值峰值(Cmax)达峰时间达峰时间(Tpeak)血浆半衰期血浆半衰期(t1/2)曲线下面积曲线下面积(AUC)体内药量的时-量（效）关系 单次血管外给药后的药时曲线 59资料仅供参考,不当之处，请联系改正。elimination kinetics房室模型房室模型药物消除动力学过程药物消除动力学过程含义：血药浓度随时间而衰减的规律含义：血药浓度随时间而衰减的规律dCdt=-keCn通式：通式：当当n=1时，体内药物按时，体内药物按一级动力学一级动力学消除，即消除，即dCdt=-keCt时的药量时的药量Ct与初始药量与初始药量(t=0)C0的关系的关系Ct=C0elgCt=_ket2.303+lgC0_ketelimination kinetics房室模型药物消除动力60资料仅供参考,不当之处，请联系改正。elimination kineticst=lgC0Ct2.303ket1/2时的时的Ct=C02t1/2=ke0.693当当n=0时，体内药物按时，体内药物按零级动力学零级动力学消除，即消除，即dCdt=-k0（零级消除速率常数）（零级消除速率常数）积分得：积分得：Ct=-k0t+C0t1/2=0.5C0k0 一些药物在体内可表现混合动力学，即在低浓度或低剂量时，按一些药物在体内可表现混合动力学，即在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高剂量或高浓度时，按零级动力学消除。一级动力学消除，达到一定高剂量或高浓度时，按零级动力学消除。2931elimination kineticst=lgC0Ct261资料仅供参考,不当之处，请联系改正。elimination kinetics 一级消除动力学特点：一级消除动力学特点：1.进入体内的药量远远小于机体的转运能力。进入体内的药量远远小于机体的转运能力。2.药物消除速率与血中药物浓度成正比，即药物消除速率与血中药物浓度成正比，即 3.药物在体内按恒比消除。药物在体内按恒比消除。4.半衰期恒定。半衰期恒定。5.给药给药1次，约经次，约经45个半衰期，药物几乎完全消除，连续恒速恒量给个半衰期，药物几乎完全消除，连续恒速恒量给药，约经过药，约经过45个半衰期达到稳态血药浓度。个半衰期达到稳态血药浓度。6.线性动力学。线性动力学。dCdt=-kCt1/2=0.693ke elimination kinetics 一级消除动力62资料仅供参考,不当之处，请联系改正。elimination kinetics 零级消除动力学特点：零级消除动力学特点：1.进入体内药量大于机体转运能力。进入体内药量大于机体转运能力。2.药物消除速率恒定，与血药浓度无关。药物消除速率恒定，与血药浓度无关。3.药物在体内恒量消除。（药物在体内恒量消除。（Vmax）4.半衰期的长短随血药浓度变化而变化，与血药浓度半衰期的长短随血药浓度变化而变化，与血药浓度成正比。成正比。5.没有稳态血药浓度。没有稳态血药浓度。6.非线性动力学。非线性动力学。dCdt=-k0t1/2=0.5C0k027 elimination kinetics1.进入体内药量大63资料仅供参考,不当之处，请联系改正。10080 60 40 20 0 10050 10 5 1血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度血浆药物浓度一级一级零级零级一级一级零级零级时间时间时间时间图图1 零级消除动力学和一级消除动力学的药零级消除动力学和一级消除动力学的药-时曲线时曲线 左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图左图为常规坐标图，右图为半对数坐标图2627242510080 60 40 20 64资料仅供参考,不当之处，请联系改正。metabolism绝对生物利用度绝对生物利用度生物利用度：药物吸收进人体循环的百分率。生物利用度：药物吸收进人体循环的百分率。生物利用度生物利用度=A D100%100%F=口服等量药物口服等量药物AUC 100%静注等量药物静注等量药物AUC 相对生物利用度相对生物利用度F=受试药受试药AUC 100%标准药标准药AUC生物等效性生物等效性常用药动学参数及意义常用药动学参数及意义 metabolism绝对生物利用度生物利用度：药物吸收进65资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药理学总论医学宣教课件66资料仅供参考,不当之处，请联系改正。metabolism表观分布容积表观分布容积Vd：当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积时的血浆药物浓度在体内分布时所需体液容积.Vd=可反映药物在体内分布的广泛程度可反映药物在体内分布的广泛程度。消除半衰期（消除半衰期（t1/2）：血药浓度下降一半需要的时间血药浓度下降一半需要的时间.可确定给药间隔时可确定给药间隔时间；预测连续给药达到稳态血药浓度的时间和停药后基本消除的时间。间；预测连续给药达到稳态血药浓度的时间和停药后基本消除的时间。血浆清除率血浆清除率 CL：单位时间多少容积血浆中药物被机体清除单位时间多少容积血浆中药物被机体清除 CL=kVd或或0.693Vd/t1/2(L/h)DC0(mg)(mg L-1)metabolism表观分布容积Vd：当血浆和组织内药物67资料仅供参考,不当之处，请联系改正。多次给药的血药浓度变化和给药方案多次给药的血药浓度变化和给药方案0 1 2 3 4 5 6 7血浆药物浓度血浆药物浓度2 1 0Css.maxCss.min波动度波动度稳态浓度稳态浓度图图2 多次间歇给药的药多次间歇给药的药-时曲线时曲线时间（半衰期）时间（半衰期）多次给药的血药浓度变化和给药方案0 1 68资料仅供参考,不当之处，请联系改正。多次给药的稳态血浆浓度多次给药的稳态血浆浓度稳态浓度稳态浓度：按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为状态，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度（坪浓度）。以固稳态浓度（坪浓度）。以固定剂量和间隔给药或恒速静脉滴注，经定剂量和间隔给药或恒速静脉滴注，经4-5个半衰期可达稳个半衰期可达稳态浓度。态浓度。1、等量分次给药、等量分次给药坪浓度的高低与一日总量成正比坪浓度的高低与一日总量成正比波动范围与每次用药量成正比波动范围与每次用药量成正比 多次给药的稳态血浆浓度1、等量分次给药坪浓度的高低与一69资料仅供参考,不当之处，请联系改正。metabolism2、负荷量、负荷量维持量方案维持量方案3、间歇给药、间歇给药4、给药方案的个体化、给药方案的个体化 metabolism2、负荷量维持量方案70资料仅供参考,不当之处，请联系改正。第四节第四节影响药物效应的因素影响药物效应的因素 influence afactors of effect 第四节影响药物效应的因素 influence afac71资料仅供参考,不当之处，请联系改正。药物方面因素药物方面因素剂量、药物剂型、给药途径、用药时间和次数剂量、药物剂型、给药途径、用药时间和次数药物相互作用：药物相互作用：如协同（相加，增强）和拮抗如协同（相加，增强）和拮抗机体因素机体因素一、年龄一、年龄（一）小儿：（一）小儿：新生儿、婴幼儿的肝、肾、神经系统发育新生儿、婴幼儿的肝、肾、神经系统发育不全，氯霉素引起灰婴综合征；阿片类易中毒；新生儿不全，氯霉素引起灰婴综合征；阿片类易中毒；新生儿肾功能为成人肾功能为成人20%，庆大霉素的，庆大霉素的t1/2为为18h,是成人是成人9倍。倍。（二）老人：（二）老人：指指65岁以上，机能岁以上，机能（75岁降低岁降低50%），肾），肾排泄药物排泄药物，氨基甙类、地高辛，氨基甙类、地高辛t1/2延长，易中毒，减少延长，易中毒，减少药量。老年人药量药量。老年人药量=3/4成人量。成人量。药物方面因素机体因素一、年龄（一）小儿：新生儿、婴幼儿的肝72资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二、性别二、性别 妊娠期：妊娠期：禁用致畸药、影响胎儿发育药物。禁用致畸药、影响胎儿发育药物。哺乳期：哺乳期：禁用影响婴幼儿发育药，如抗甲状腺药。禁用影响婴幼儿发育药，如抗甲状腺药。月经期：月经期：不宜用剧泻药以防盆腔充血；抗凝血药可致出血不宜用剧泻药以防盆腔充血；抗凝血药可致出血过多。过多。三、遗传因素三、遗传因素 异卵双生子双香豆素异卵双生子双香豆素t1/2比同卵双生子高比同卵双生子高6-22倍倍（一）遗传多态性：（一）遗传多态性：药物转运蛋白、代谢酶、受体多态性是药物转运蛋白、代谢酶、受体多态性是个体差异的重要原因。个体差异的重要原因。1.药物代谢酶异常：异烟肼需乙酰转移酶代谢酶活性不同，药物代谢酶异常：异烟肼需乙酰转移酶代谢酶活性不同，药物代谢分快、慢型。药物代谢分快、慢型。2.非药物代谢酶的缺陷：如葡萄糖非药物代谢酶的缺陷：如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷，磷酸脱氢酶缺陷，伯氨喹引起溶血；血浆胆碱酯酶伯氨喹引起溶血；血浆胆碱酯酶，导致琥珀胆碱中毒。，导致琥珀胆碱中毒。二、性别三、遗传因素73资料仅供参考,不当之处，请联系改正。（二）药物反应种族差异和个体差异（二）药物反应种族差异和个体差异 遗传因素：不同基因型和相同基因的不同分布频率遗传因素：不同基因型和相同基因的不同分布频率 环境因素：文化、食物习惯等环境因素：文化、食物习惯等 使使药药物物代代谢谢酶酶、靶靶点点敏敏感感性性差差异异，如如普普萘萘洛洛尔尔降降压压、阻阻滞滞-受受体体国国人人比比白白人人强强。个体差异：在人群个体差异：在人群 中，不同个体对药物反应不同。中，不同个体对药物反应不同。四、疾病状态四、疾病状态 肝功不良，血浆蛋白肝功不良，血浆蛋白，游离型药物，游离型药物易中毒；肝脏转易中毒；肝脏转化功能化功能，强的松作用，强的松作用。五、心理因素五、心理因素-安慰剂效应（精神因素）安慰剂效应（精神因素）安慰剂对动物无效；对头疼、心绞痛、安慰剂对动物无效；对头疼、心绞痛、咳嗽有效率咳嗽有效率30%-50%，新药疗效使用双盲法。，新药疗效使用双盲法。（二）药物反应种族差异和个体差异四、疾病状态74资料仅供参考,不当之处，请联系改正。长期用药引起的机体反应性变化长期用药引起的机体反应性变化耐受性：耐受性：机体机体在连续多次用药后反应性降低在连续多次用药后反应性降低交叉耐受性交叉耐受性：指对一种药物产生耐受性后，应用同一指对一种药物产生耐受性后，应用同一类药物类药物（即使是第一次使用）时也会出现耐受性（即使是第一次使用）时也会出现耐受性耐药性：耐药性：是指是指病原体或肿瘤细胞病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治对反复应用的化学治疗药物的敏感性降低，也称抗药性疗药物的敏感性降低，也称抗药性依赖性：依赖性：是在长期应用某种药物后，机体对这种药物是在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或是精神性的依赖和需求产生了生理性的或是精神性的依赖和需求停药症状停药症状：接受药物治疗的病接受药物治疗的病 人在长期反复用药后突人在长期反复用药后突然停药后，然停药后，原有疾病症状加重的现象原有疾病症状加重的现象长期用药引起的机体反应性变化耐受性：机体在连续多次用药后反应75资料仅供参考,不当之处，请联系改正。需要熟悉和掌握的内容一.基本概念：1.药物的基本作用基本作用:兴奋与抑制 2.药物的选择性选择性及其与副作用之间的关系 3.治疗效果治疗效果和各种不良反应不良反应 4.ED50 LD50 TI 安全范围 极量 5.受体受体 储备受体储备受体 激动剂激动剂与拮抗剂拮抗剂 6.pD2与pA2的意义 7.第二信使第二信使与G-蛋白蛋白第3章需要熟悉和掌握的内容一.基本概念：第3章76资料仅供参考,不当之处，请联系改正。二.问题：1.受体有哪几种类型？2.用什么参数可以比较药物作用的大小？3.TI值能完全反映药物的安全性吗?4.哪些不良反应能够通过主观努力使其避免或减轻？5.竞争性与非竞争性拮抗剂的区别？6.受体的调节有何临床意义？需要熟悉和掌握的内容第3章二.问题：需要熟悉和掌握的内容第3章77资料仅供参考,不当之处，请联系改正。要点回顾 1.跨膜转运的主要方式，跨膜转运的主要方式，pKa,pHpKa,pH对药物对药物 跨膜转运的影响跨膜转运的影响2.首关消除、血浆蛋白结合、肝药酶、肾首关消除、血浆蛋白结合、肝药酶、肾 排泄、肝肠循环的概念与意义排泄、肝肠循环的概念与意义3.一级动力学消除与零级动力学消除的特点一级动力学消除与零级动力学消除的特点 与意义与意义5.时量曲线，时量曲线，AUC，生物利用度，生物利用度，Vd,Cl,t1/2 概念概念6.6.多次给药的时量关系多次给药的时量关系要点回顾 1.跨膜转运的主要方式，pKa,pH对药物78资料仅供参考,不当之处，请联系改正。1 1 根据所学的药理学知识以简表方式比较副反应、毒根据所学的药理学知识以简表方式比较副反应、毒性反应、变态反应的异同。性反应、变态反应的异同。2 2 某癫痫患者，在用卡马西平治疗期间，加用苯巴比某癫痫患者，在用卡马西平治疗期间，加用苯巴比妥妥5 5天后，卡马西平血浓度降低，如何解释此现象？天后，卡马西平血浓度降低，如何解释此现象？3 3 根据受体理论，解释突然停药产生反跳现象的原因。根据受体理论，解释突然停药产生反跳现象的原因。4 4 试述药物半衰期的临床意义试述药物半衰期的临床意义5 5 试述药酶诱导剂的临床意义试述药酶诱导剂的临床意义6 6 患者服用过量苯巴比妥钠急症入院，为了加速苯巴患者服用过量苯巴比妥钠急症入院，为了加速苯巴比妥钠的排泄，解除病人中毒症状，临床上可采用什比妥钠的排泄，解除病人中毒症状，临床上可采用什么方法？么方法？1 根据所学的药理学知识以简表方式比较副反应、毒性反应、变态79