资源描述
广州医学院广州医学院 药理学教研室药理学教研室Department of Pharmacology Guangzhou Medical College张根水抗恶性肿瘤药合理应用广州医学院 药理学教研室张根水1概 述v恶性肿瘤：常见病，多发病。恶性肿瘤：常见病，多发病。v病因、发病机制、临床表现尚未阐明。病因、发病机制、临床表现尚未阐明。v防治效果不理想，以综合治疗为主。防治效果不理想，以综合治疗为主。v抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细抗肿瘤药对绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已胞白血病、睾丸肿瘤和恶性淋巴瘤等已取得较高疗效。取得较高疗效。概 述恶性肿瘤：常见病，多发病。2抗恶性肿瘤药作用部位示意图:嘌嘌呤呤合合成成嘧嘧啶啶合合成成核核苷苷酸酸脱脱氧氧核核苷苷酸酸DNARNA蛋蛋白白质质酶酶等等微微管管6-巯巯嘌呤嘌呤5-FU甲氨甲氨蝶呤蝶呤阿糖阿糖胞苷胞苷博来博来霉素霉素烷化剂烷化剂,顺铂顺铂,丝裂霉丝裂霉素素长春长春新碱新碱三尖杉酯碱三尖杉酯碱L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶放线菌素放线菌素D柔红霉素柔红霉素,依托泊依托泊,安吖安吖啶啶抗恶性肿瘤药作用部位示意图:嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸3作用机制及分类v影影响响核核酸酸（DNA、RNA）生生物物合合成成的的药药物（抗代谢药）物（抗代谢药）(1)阻止二氢叶酸还原酶阻止二氢叶酸还原酶 甲氨蝶呤甲氨蝶呤(2)阻止嘧啶核苷酸形成阻止嘧啶核苷酸形成 5-FU(3)阻止嘌呤核苷酸形成阻止嘌呤核苷酸形成 巯嘌呤巯嘌呤(4)阻止核苷酸还原酶阻止核苷酸还原酶 羟基脲羟基脲(5)阻止阻止DNA多聚酶多聚酶 阿糖胞苷阿糖胞苷v直接破坏直接破坏DNA结构和功能：结构和功能：烷化剂、博烷化剂、博来霉素、丝裂霉素来霉素、丝裂霉素作用机制及分类影响核酸（DNA、RNA）生物合成的药物（抗代4作用机制及分类v干扰转录过程，阻止干扰转录过程，阻止RNA合成：合成：放线菌放线菌素素D、柔红霉素柔红霉素v影响蛋白质合成影响蛋白质合成(1)影响纺锤丝形成和功能影响纺锤丝形成和功能 紫杉醇紫杉醇(2)干扰核蛋白体功能干扰核蛋白体功能 三尖杉酯碱三尖杉酯碱(3)干扰氨基酸供应干扰氨基酸供应 L门冬酰胺门冬酰胺酶酶v影响激素平衡：影响激素平衡：肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素等等作用机制及分类干扰转录过程，阻止RNA合成：放线菌素D、柔红5细胞增殖周期动力学药物按对细胞周期作用不同，分二类药物按对细胞周期作用不同，分二类周期非特异性药周期非特异性药：主要杀灭增殖各期细胞：主要杀灭增殖各期细胞 烷化剂（氮芥）烷化剂（氮芥）抗癌抗生素（丝裂霉素）抗癌抗生素（丝裂霉素）周期特异性药周期特异性药：仅杀灭某一期增殖细胞：仅杀灭某一期增殖细胞 S期期甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷 M期期长春碱类长春碱类 G2期和期和M期期紫杉醇紫杉醇细胞增殖周期动力学药物按对细胞周期作用不同，分二类6细胞增殖周期及药物作用示意图周周期期非非特特异异性性药药物物非增殖细胞群非增殖细胞群肿瘤复发根源肿瘤复发根源对药物不敏感对药物不敏感G2MG1无增殖能无增殖能力细胞力细胞死死亡亡静止静止期期G0S增殖细胞群增殖细胞群使肿瘤增大使肿瘤增大对药物敏感对药物敏感周期特异性药物周期特异性药物烷化剂烷化剂抗癌抗癌抗生素抗生素抗代谢药抗代谢药长春新碱类长春新碱类细胞增殖周期及药物作用示意图周期非特异性药物非增殖细胞群G27抗肿瘤药不良反应v胃肠道反应：胃肠道反应：消化道上皮细消化道上皮细胞增殖较快。胞增殖较快。v骨髓抑制：骨髓抑制：敏感性决定于血敏感性决定于血细胞半衰期长短。细胞半衰期长短。v脱发：脱发：毛囊增殖活跃。毛囊增殖活跃。v过敏反应：过敏反应：多肽类或蛋白质多肽类或蛋白质类。类。v局部刺激性局部刺激性。共有共有不良不良反应反应抗肿瘤药不良反应胃肠道反应：消化道上皮细胞增殖较快。共有不良8抗肿瘤药不良反应v神经系统神经系统：长春新碱：长春新碱v肺部毒性肺部毒性：甲氨喋呤、博来霉素：甲氨喋呤、博来霉素v心脏毒性心脏毒性：蒽环类抗生素：蒽环类抗生素v肝毒性肝毒性：鬼臼毒素类：鬼臼毒素类v泌尿系统毒性泌尿系统毒性：环磷酰胺：环磷酰胺v皮肤反应皮肤反应：博来霉素：博来霉素v眼部毒性眼部毒性：烷化剂、铂类、抗代：烷化剂、铂类、抗代谢药。谢药。特殊特殊不良不良反应反应抗肿瘤药不良反应神经系统：长春新碱特殊不良反应9第一节干扰核酸生物合成药物v抗代谢药抗代谢药v化学结构与叶酸、嘌呤碱、化学结构与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似。嘧啶碱等相似。v主要作用于主要作用于S期细胞期细胞第一节干扰核酸生物合成药物抗代谢药10甲氨喋呤甲氨喋呤methotrexate MTXv机制机制：二氢叶酸还原酶抑制剂，使四氢：二氢叶酸还原酶抑制剂，使四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸叶酸不足，脱氧胸苷酸(dTMP)合成障碍，合成障碍，DNA合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。合成受阻。抑制肿瘤细胞增殖。v应用应用：主要用于急性白血病。：主要用于急性白血病。甲氨喋呤methotrexate MTX机制：二氢叶酸还原酶11氟尿嘧啶氟尿嘧啶fluorouracil 5-FUv机制机制：胸苷酸合成酶抑制剂，阻止脱氧：胸苷酸合成酶抑制剂，阻止脱氧尿苷酸（尿苷酸（dUMP）变成脱氧胸苷酸变成脱氧胸苷酸（dTMP），），使使DNA合成受阻。或在体合成受阻。或在体内转换成内转换成5-氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物氟尿嘧啶核苷，以伪代谢物掺入掺入RNA中，阻碍中，阻碍RNA和蛋白质合成。和蛋白质合成。v应用应用：消化道：消化道癌，乳腺癌等。癌，乳腺癌等。尿嘧啶尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶氟尿嘧啶fluorouracil 5-FU机制：胸苷酸合成酶12巯嘌呤巯嘌呤mercaptopurine 6-MPv机制机制：嘌呤核苷酸合成抑制剂，在体内转：嘌呤核苷酸合成抑制剂，在体内转变为硫化肌苷酸，竞争性抑制肌苷酸转变变为硫化肌苷酸，竞争性抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。v应用应用：儿童急性淋巴白血病等。：儿童急性淋巴白血病等。腺嘌呤腺嘌呤巯嘌呤巯嘌呤巯嘌呤mercaptopurine 6-MP机制：嘌呤核苷酸13羟基脲羟基脲hydroxyurea HUv机制机制：核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷酸：核苷酸还原酶抑制剂，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成，合成，选择性作用选择性作用S期。期。v应用应用：慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。：慢性粒细胞白血病和黑色素瘤。羟基脲羟基脲羟基脲hydroxyurea HU机制：核苷酸还原酶抑制剂，14阿糖胞苷阿糖胞苷cytarabine Ara-Cv机制机制：DNA多聚酶多聚酶抑制剂，阻止抑制剂，阻止DNA合成，也可掺入合成，也可掺入DNA，干扰复制，干扰复制，此外还阻断胞嘧啶此外还阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸。胞嘧啶核苷酸。v应用应用：急性粒细胞：急性粒细胞白血病或单核细胞白血病或单核细胞白血病等。白血病等。胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷阿糖胞苷阿糖胞苷阿糖胞苷cytarabine Ara-C机制：DNA多聚酶抑15第二节破坏DNA结构和功能药物v烷化剂烷化剂alkylating agents:v抗生素类：抗生素类：v金属化合物：金属化合物：v喜树碱碱：喜树碱碱：第二节破坏DNA结构和功能药物烷化剂alkylating 16环磷酰胺环磷酰胺cyclophosphamide CTXv机制机制：代谢产物磷酰胺氮芥与：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。抑制作用。v应用应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。儿童神经母细胞瘤等。磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺cyclophosphamide CTX机制：代谢产17塞替派塞替派thiotepa TEPAv机制机制：三乙烯硫代磷酰胺与细胞内：三乙烯硫代磷酰胺与细胞内DNA组成的碱基结合，抑制瘤细胞组成的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。分裂。v特点与作用特点与作用：刺激性小，对肿瘤选：刺激性小，对肿瘤选择性高，对多种癌瘤有效。择性高，对多种癌瘤有效。塞替派thiotepa TEPA机制：三乙烯硫代磷酰胺与细胞18白消安白消安busulfan BUSv机制机制：此药属甲烷磺酸酯类，体内：此药属甲烷磺酸酯类，体内解离后起烷化作用。抑制粒细胞生成。解离后起烷化作用。抑制粒细胞生成。v应用应用：慢性粒细胞白血病。：慢性粒细胞白血病。白消安busulfan BUS机制：此药属甲烷磺酸酯类，体内19亚硝脲类亚硝脲类nitrosoureasv本类药物以亚硝脲为基础：本类药物以亚硝脲为基础：N连接连接1或或2个氯乙基。有：个氯乙基。有：卡莫司汀卡莫司汀BCNU；洛莫司汀洛莫司汀CCNU；司莫司汀司莫司汀；甲甲环亚硝脲环亚硝脲。v特点与应用特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗：易透过血脑屏障。用于治疗脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。亚硝脲类nitrosoureas本类药物以亚硝脲为基础：烷化20博来霉素博来霉素bleomycin BLMv机制机制：作用于作用于G2期和期和M期，主要在腺嘌期，主要在腺嘌呤呤-胸腺嘧啶（胸腺嘧啶（A-T）配对处与配对处与DNA结合，结合，引起引起DNA单链或双链断裂。单链或双链断裂。v应用应用：鳞状上皮癌。：鳞状上皮癌。博来霉素bleomycin BLM机制：作用于G2期和M期，21丝裂霉素丝裂霉素mitomycin C MMCv机制机制：有烷化作用，能与：有烷化作用，能与DNA双链交叉联双链交叉联结，抑制结，抑制DNA复制，也能使部分复制，也能使部分DNA断断裂，周期非特异性药物。裂，周期非特异性药物。v应用应用：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，：抗瘤谱广，子宫颈癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。肺癌，白血病，淋巴瘤。丝裂霉素mitomycin C MMC机制：有烷化作用，能与22顺铂顺铂 卡铂卡铂v机制机制：Cisplatin中二价铂与中二价铂与DNA上的碱上的碱基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，基鸟嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉联结，破坏破坏DNA的结构与功能。的结构与功能。v应用应用：广谱，对多种实体肿瘤有效。：广谱，对多种实体肿瘤有效。vCarboplatin为第二代铂类抗肿瘤药，作为第二代铂类抗肿瘤药，作用相似，消化道、肾及耳毒性比顺铂低。用相似，消化道、肾及耳毒性比顺铂低。卡铂卡铂顺铂顺铂顺铂 卡铂机制：Cisplatin中二价铂与DNA上的碱基鸟23喜树碱喜树碱 羟喜树碱羟喜树碱v机制机制：两药能干扰：两药能干扰DNA拓扑异构酶拓扑异构酶，破，破坏坏DNA结构，并抑制结构，并抑制DNA的合成，为周的合成，为周期特异性药物，主要作用于期特异性药物，主要作用于S期，延缓期，延缓G2期向期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。耐药性。v应用应用：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上：喜树碱用于胃癌、肠癌、绒毛膜上皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱皮癌和急、慢性粒细胞白血病。羟喜树碱用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。用于原发性肝癌、头颈部癌和白血病。喜树碱类喜树碱类喜树碱 羟喜树碱机制：两药能干扰DNA拓扑异构酶，破坏D24第三节干扰转录RNA的药物影响转录过程的药物，主要是指影响转录过程的药物，主要是指一些能嵌入一些能嵌入DNA中，干扰模板功中，干扰模板功能的药物，它们包括放线菌素能的药物，它们包括放线菌素D、柔红霉素、阿霉素，光辉霉素等柔红霉素、阿霉素，光辉霉素等。第三节干扰转录RNA的药物影响转录过程的药物，主要是指一些25放线菌素放线菌素Dactinomycin Dv机制机制：能嵌入到：能嵌入到DNA双螺旋链中相邻的双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶（鸟嘌呤和胞嘧啶（G-C）碱基对之间，与碱基对之间，与DNA结合成复合体，阻碍结合成复合体，阻碍RNA多聚酶多聚酶（转录酶）的功能，抑制（转录酶）的功能，抑制RNA合成。周合成。周期非特异性药物。期非特异性药物。v应用应用：窄谱，肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、：窄谱，肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经母细胞瘤、霍奇金病等。神经母细胞瘤、霍奇金病等。肌肌氨氨酸酸L脯脯氨氨酸酸D缬氨酸缬氨酸L苏氨酸苏氨酸L甲基甲基缬氨酸缬氨酸色素环色素环肽肽链链放线菌素Dactinomycin D机制：能嵌入到DNA双螺26柔红霉素柔红霉素 多柔比星多柔比星v机制机制：均为蒽环类抗生素，与：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对碱基对结合，破坏结合，破坏DNA模板功能，阻止转录。模板功能，阻止转录。v应用应用：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞：急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病。阿霉素还用于实体瘤白血病。阿霉素还用于实体瘤多柔比星多柔比星柔红霉素柔红霉素柔红霉素 多柔比星机制：均为蒽环类抗生素，与DNA碱基对27普卡霉素普卡霉素plicamycin光辉霉素光辉霉素,mithramycin机制机制：同柔红霉素，：同柔红霉素，还能阻断甲状旁腺激还能阻断甲状旁腺激素对骨钙的代谢，降素对骨钙的代谢，降低血钙。低血钙。v应用应用：睾：睾丸胚胎瘤丸胚胎瘤普卡霉素plicamycin光辉霉素,mithramycin28第四节干扰蛋白质合成药物v影响微管蛋白的药物：影响微管蛋白的药物：秋水仙碱类、长秋水仙碱类、长春新碱类春新碱类（阻止微管蛋白聚合）；（阻止微管蛋白聚合）；紫杉紫杉醇醇、紫杉特尔紫杉特尔（阻止微管解聚药）。（阻止微管解聚药）。v通过影响核糖体功能：通过影响核糖体功能：三尖杉酯碱类三尖杉酯碱类。v通过影响原料供应：通过影响原料供应：L-门冬酰胺酶门冬酰胺酶第四节干扰蛋白质合成药物影响微管蛋白的药物：秋水仙碱类、长29长春长春碱类碱类长春碱长春碱VLB长春新碱长春新碱VCR机制机制：有丝分裂停止于：有丝分裂停止于M期，干扰纺缍丝微管期，干扰纺缍丝微管蛋白的合成。蛋白的合成。v应用应用：VLB用于急性白血病、恶性淋巴瘤及用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌；绒毛膜上皮癌；VCR用于儿童急性淋巴细用于儿童急性淋巴细胞白血病。胞白血病。长春碱类长春碱VLB长春新碱VCR应用：VLB用于急性白血病30鬼臼毒鬼臼毒素类素类依托泊苷依托泊苷etoposide,VP-16替尼泊苷替尼泊苷teniposide,VH-26机制机制：抑制：抑制DNA拓扑酶拓扑酶应用应用：VP-16用睾丸癌及肺用睾丸癌及肺小细胞癌，小细胞癌，VH-26用于儿用于儿童白血病童白血病鬼臼毒素类依托泊苷etoposide,VP-1631紫杉醇紫杉醇Paclitaxel机制机制：促进：促进微管蛋白聚微管蛋白聚合并抑制其合并抑制其解聚，从而解聚，从而影响纺锤体影响纺锤体的功能。的功能。应用应用：转移：转移性卵巢癌和性卵巢癌和乳腺癌。乳腺癌。紫杉醇Paclitaxel32三尖杉三尖杉酯碱酯碱v机制机制：使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成起：使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成起始阶段。抑制有丝分裂。周期非特异性药。始阶段。抑制有丝分裂。周期非特异性药。v应用应用：急性粒细胞白血病。：急性粒细胞白血病。三尖杉酯碱三尖杉酯碱高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱homoharringtonineharringtonine三尖杉酯碱机制：使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成起始阶段。抑制33门冬门冬酰胺酶酰胺酶L-asparaginase L-asp机制机制：水解门冬酰胺，使肿：水解门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，瘤细胞缺乏门冬酰胺供应，抑制其生长。抑制其生长。应用应用：急性淋巴细胞白血病。：急性淋巴细胞白血病。门冬酰胺酶L-asparaginase L-asp34第五节 激素类激素与肿瘤关系早已为人们所注意。激素与肿瘤关系早已为人们所注意。在动物身上，用激素可诱发某些肿瘤。在动物身上，用激素可诱发某些肿瘤。当应用另一些激素或抗激素时，体内当应用另一些激素或抗激素时，体内的激素平衡受影响，使肿瘤生长所依的激素平衡受影响，使肿瘤生长所依赖的条件发生变化，肿瘤生长可因子赖的条件发生变化，肿瘤生长可因子受抑制。受抑制。第五节 激素类激素与肿瘤关系早已为人们所注意。在动物身上，35糖皮质激素糖皮质激素抑制淋巴组织，抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解，用使淋巴细胞溶解，用于急性淋巴细胞白血于急性淋巴细胞白血病和恶性淋巴瘤。病和恶性淋巴瘤。抑制下丘脑及垂体，抑制下丘脑及垂体，减少促间质细胞激素分减少促间质细胞激素分泌，从而雄激素分泌，泌，从而雄激素分泌，尚可直接雄激素。用于尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。前列腺癌等。已烯雌酚已烯雌酚强的松强的松雌激素雌激素糖皮质激素抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解，用于急性淋巴细胞白血36雄激素雄激素抑制垂体促卵泡抑制垂体促卵泡激素分泌，减少雌激激素分泌，减少雌激素产生，在肿瘤细胞素产生，在肿瘤细胞对抗乳腺促进激素的对抗乳腺促进激素的促进作用。睾丸酮用促进作用。睾丸酮用于晚期乳癌。于晚期乳癌。为合成雌激素竞为合成雌激素竞争性拮抗剂，能阻断争性拮抗剂，能阻断雌激素对乳癌的促进雌激素对乳癌的促进作用，用于治疗乳癌。作用，用于治疗乳癌。他莫昔芬他莫昔芬睾丸酮睾丸酮tamoxifen,三苯氧胺三苯氧胺雄激素抑制垂体促卵泡激素分泌，减少雌激素产生，在肿瘤细胞对抗37
展开阅读全文