药物流行病学――临床试验ppt课件

L o g o药物流行病学（四）药物流行病学（四）药物临床试验（药物临床试验（ClinicalTrial）随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验随机双盲对照临床试验 Double-blindRandomizedControlledClinicalDouble-blindRandomizedControlledClinicalTrialTrial药物流行病学（四）药物临床试验（ClinicalTriavI期期临临床床试试验验：初初步步的的临临床床药药理理学学及及人人体体安安全全性性评评价价试试验验。观观察察人人体体对对于于新新药药的的耐耐受受程程度度和和药药代代动动力力学学，为为制制定定给给药药方方案案提提供供依据。依据。vII期期临临床床试试验验：治治疗疗作作用用初初步步评评价价阶阶段段。其其目目的的是是初初步步评评价价药药物物对对目目标标适适应应症症患患者者的的治治疗疗作作用用和和安安全全性性，也也包包括括为为III期期临临床床试试验验研研究究设设计计和和给给药药剂剂量量方方案案的的确确定定提提供供依依据据。此此阶阶段段的的研研究究设设计计可可以以根根据据具具体体的的研研究究目目的的，采采用用多多种种形形式式，包包括括随随机机盲盲法法对照临床试验。对照临床试验。I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体2vIII期临床试验：治疗作用确证阶段期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。有足够样本量的随机盲法对照试验。vIV期临床试验：新药上市后应用研究阶段期临床试验：新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对3按照按照GCP要求进行临床试验要求进行临床试验v执执行行赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言，遵遵循循伦伦理理原原则则，熟熟悉悉审审评评法法规规，达达到到GCP指指导导原原则则中中规规定定的的伦伦理理与与科科学学两两方方面面的的要求。要求。按照GCP要求进行临床试验执行赫尔辛基宣言，遵循伦理原则4如何进行临床试验如何进行临床试验1新新药药临临床床试试验验必必须须有有我我国国药药政政管管理理当当局局（国国家家食食品品药药品品监监督督管管理理局局）的的批批件。件。2应应充充分分了了解解和和掌掌握握国国家家有有关关新新药药审审批批的的法法规规，GCP指指导导原原则则，对对新新药药临临床床试试验验的的要要求求，和和国国际际临临床床试试验验的的标标准准，国国际际协协调调会会议议制制定定的的临临床床试试验验管管理理规规范（范（ICHGCP）。）。3伦理道德方面的考虑。伦理道德方面的考虑。4学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。学习临床药理学与生物统计学，掌握临床试验科学设计的原则与方法。5制定制定II期临床试验方案（期临床试验方案（protocol）与临床试验标准操作规程（与临床试验标准操作规程（SOP）。）。6建立确定临床试验质量的质控组织系统。建立确定临床试验质量的质控组织系统。如何进行临床试验1新药临床试验必须有我国药政管理当局（国家5新药临床药理评价与临床试验规范新药临床药理评价与临床试验规范新药临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：新药临床试验方案设计需遵循的基本原则和指导原则：l赫尔辛基宣言赫尔辛基宣言l中华人民共和国药品注册管理办法中华人民共和国药品注册管理办法l中国中国GCP指导原则指导原则lWHOGCP指导原则指导原则lICHGCP指导原则指导原则，应同时执行我国，应同时执行我国GCP与与ICHGCP。l新药（西药）临床研究指导原则新药（西药）临床研究指导原则新药临床药理评价与临床试验规范新药临床试验方案设计需遵循的基6新药临床试验前应考虑的伦理原则新药临床试验前应考虑的伦理原则v应遵照执行以下应遵照执行以下几条几条：赫尔辛基宣言伦理原则、赫尔辛基宣言伦理原则、GCP指导指导原则、原则、SFDA注册要求注册要求。v在制订试验方案前应充分评估这项试验的在制订试验方案前应充分评估这项试验的利益与风险利益与风险v确保试验设计中充分考虑到确保试验设计中充分考虑到受试者的权利、利益、安全与隐私受试者的权利、利益、安全与隐私v临临床床试试验验方方案案、病病例例报报告告表表、受受试试者者知知情情同同意意书书应应在在试试验验开开始始前前报报送送伦伦理理委员会审议批准，并获得批准件委员会审议批准，并获得批准件v治疗开始前应从每名受试患者中获得治疗开始前应从每名受试患者中获得自愿签署自愿签署的知情同意书的知情同意书v参加试验的医生时刻负有医疗责任参加试验的医生时刻负有医疗责任v每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练每个参加试验的研究人员应具有合格的资格并经过很好的训练v应在试验前作好临床试验质量控制的准备。应在试验前作好临床试验质量控制的准备。新药临床试验前应考虑的伦理原则应遵照执行以下几条：7临床试验设计临床试验设计(designofclinicaltrial)1对照试验对照试验(controlledclinicaltrial)2随机化随机化(randomization)3盲法试验盲法试验(blindtrialtechnique)4安慰剂安慰剂(placebo)5病例选择标准病例选择标准(inclusioncriteria)6病例淘汰标准病例淘汰标准(exclusioncriteria)7剂量与给药方法剂量与给药方法(dosageandadministration)8药效评价药效评价(assessmentofresponses)9不良反应评价不良反应评价(evaluationofadversedrugreactions)临床试验设计(designofclinicaltria8临床试验设计临床试验设计(续续)10病人签署知情同意书病人签署知情同意书(informedconsent)11病人依从性病人依从性(patientcompliance)12病例数估计病例数估计(assessmentoftrialsize)13病例记录表病例记录表(casereportingforms,CRF)14数据处理数据处理(datamanagement)15统计分析统计分析(statisticalanalysis)16终止试验终止试验(terminationoftrial)17试验总结报告试验总结报告(finalreport)临床试验设计(续)10病人签署知情同意书(informed9我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(1)v我我国国GCP规规定定，临临床床试试验验前前应应制制定定试试验验方方案案。该该方方案案由由研研究究者者与与申申办办者者共共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。临床试验方案应包括以下内容：(1)临床试验的题目和立题理由。临床试验的题目和立题理由。(2)试试验验的的目目的的、目目标标；试试验验的的背背景景，包包括括试试验验用用药药品品的的名名称称、非非临临床床研研究究中中有有临临床床意意义义的的发发现现和和与与试试验验有有关关的的临临床床试试验验发发现现，已已知知对对人人体体的的可可能危险与受益。能危险与受益。(3)进进行行临临床床试试验验的的场场所所，申申办办者者的的姓姓名名、地地址址；试试验验研研究究者者的的姓姓名名、资资格和地址。格和地址。(4)试试验验设设计计包包括括对对照照或或开开放放、平平行行或或交交叉叉、双双盲盲或或单单盲盲、随随机机化化方方法法和和步骤、单中心或多中心等步骤、单中心或多中心等(5)受受试试者者的的入入选选标标准准、排排除除标标准准；选选择择受受试试者者的的步步骤骤；受受试试者者分分配配的的方方法和时间；受试者退出的标准。法和时间；受试者退出的标准。(6)根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。根据统计学原理计算出要达到试验预期目的所需病例数。我国GCP规定临床试验方案内容(1)我国GCP规定，临床试验10我国我国GCP规定临床试验方案内容规定临床试验方案内容(2)(7)根根据据药药效效学学与与药药代代动动力力学学研研究究的的结结果果及及量量效效关关系系制制订订试试验验药药和和对对照照药药的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。的给药途径、剂量、给药次数、疗程和有关合并用药的规定。(8)拟进行的临床和实验室检查项目、拟进行的临床和实验室检查项目、测定次数和药代动力学分析等。测定次数和药代动力学分析等。(9)试试验验用用药药，包包括括安安慰慰剂剂、对对照照药药的的登登记记、使使用用记记录录、递递送送、分分发发方方式式、储藏条件的制度。储藏条件的制度。(10)临临床床观观察察、实实验验检检查查的的项项目目和和测测定定次次数数、随随访访步步骤骤，保保证证受受试试者者依依从从性的措施。性的措施。(11)中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。中止和停止临床试验的标准，结束临床试验的规定。(12)疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。疗效评定标准、规定疗效评定参数的方法、观察时间、记录与分析。(13)受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。受试者的编码、治疗报告表、随机数字表及病例报告表的保存手续。(14)不不良良反反应应的的评评定定记记录录和和严严重重不不良良事事件件的的报报告告方方法法，处处理理并并发发症症的的措措施施以及事后随访的方式和时间。以及事后随访的方式和时间。(15)试验密码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。试验密码的建立、保存、紧急情况下何人破盲和破盲方法的规定。我国GCP规定临床试验方案内容(2)(7)根据药效学与药代11我国我国GCP临床试验方案内容临床试验方案内容(3)(16)评评价价试试验验结结果果采采用用的的方方法法（如如统统计计学学方方法法）和和从从总总结结报报告告中中剔剔除除病病例例的依据。的依据。(17)数据处理与记录保存的规定。数据处理与记录保存的规定。(18)临床试验的质量控制与质量保证。临床试验的质量控制与质量保证。(19)临床试验预期的进度和完成日期。临床试验预期的进度和完成日期。(20)试验结束后的医疗措施。试验结束后的医疗措施。(21)如如该该试试验验方方案案同同时时作作为为合合同同使使用用时时，应应写写明明各各方方承承担担的的职职责责和和论论文文发发表等规定。表等规定。(22)参考文献参考文献我国GCP临床试验方案内容(3)(16)评价试验结果采用的12各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(1)1按按SFDA发布的药品注册管理办法中规定的例数进行。发布的药品注册管理办法中规定的例数进行。vII期临床试验期临床试验：按规定需进行盲法随机对照试验：按规定需进行盲法随机对照试验100对，即试验药与对照药对，即试验药与对照药个个100例共例共200例。例。vIII期临床试验期临床试验：至少：至少300例。试验组与对照组各例。试验组与对照组各100例（例（100对），另对），另200例例试验药进行开放试验。试验药进行开放试验。vIV期临床试验期临床试验：开放试验，：开放试验，2000例。例。各期临床试验受试人数的估计(1)1按SFDA发布的药品注13各期临床试验受试人数的估计各期临床试验受试人数的估计(2)2.根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：根据试验需要，按统计学要求，估计试验例数：P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2n=f(，)n=估算的应试验病例数估算的应试验病例数P1=标准药（对照药）估计有效率标准药（对照药）估计有效率P2=试验药预期优于标准药时的有效率试验药预期优于标准药时的有效率=一类误差（常定为一类误差（常定为0.05）=二类误差（常定为二类误差（常定为0.10,1-=0.90）各期临床试验受试人数的估计(2)2.根据试验需要，按统计学14各期临床试验受试人数估算举例各期临床试验受试人数估算举例(3)P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f(，)病例数病例数n=假设：假设：P190，P295，0.05，0.109010955(95-90)210.5578则则n=各期临床试验受试人数估算举例(3)P1(100-P1)+P15药物对照药物对照(1)新药临床试验为什么必须设对照组？新药临床试验为什么必须设对照组？当当A，B两药治疗结果出现差别时两药治疗结果出现差别时v首先要确定这种差别（首先要确定这种差别（A优于优于B）是由于药物因素（是由于药物因素（A药确实作用比药确实作用比B强），强），v还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。还是由于非药物因素（偶然因素造成，是假阳性）。v对照试验的目的即比较对照试验的目的即比较A、B治疗结果的差别治疗结果的差别有无统计学显著性意义有无统计学显著性意义。药物对照(1)新药临床试验为什么必须设对照组？16药物对照药物对照(2)统计学分析统计学分析用统计学的无效假设（用统计学的无效假设（Nullhypothesis）来分析来分析先先假假定定A与与B并并无无差差别别所所表表现现出出的的差差别别是是偶偶然然因因素素即即机机遇遇（Probability，概概率率）所所造造成成，称称为为假假阳阳性性。当当概概率率P值值5，甚甚至至1，说说明明A，B之之间间的的差别有差别有95以上甚至以上甚至99以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。以上是药物本身作用所引起，从而排斥了无效假设。说明说明A优于优于B疗效不是概率引起，疗效不是概率引起，具有统计学显著意义。具有统计学显著意义。药物对照(2)统计学分析用统计学的无效假设（Nullhy17药物对照药物对照(3)统计学分析统计学分析假阳性误差假阳性误差类误差，用类误差，用 值表示值表示当当=0.05，说说明明A优优于于B的的结结论论是是在在95%的的显显著著性性水水平平上上排排斥斥无无效效假假设设，即即由药物因素引起的可能性为由药物因素引起的可能性为95%。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。愈小，假阳性愈小，所需病例数愈多。假阴性误差假阴性误差类误差，用类误差，用 值表示值表示，1-为把握度。统计学上不超过为把握度。统计学上不超过20。若若=0.1，1-=0.9，说说明明试试验验中中区区别别两两药药差差别别的的能能力力，即即获获得得A优优于于B这这一结果的把握度为一结果的把握度为90%，若若=0.2，1-=0.8，说明说明A优于优于B的把握度为的把握度为80%。由由此此可可见见，只只有有设设立立对对照照组组才才能能利利用用二二类类误误差差的的概概念念，评评价价两两药药之之间间疗疗效效出出现现的的差差别别是是否否为为假假阳阳性性误误差差，是是否否具具有有统统计计学学显显著著意意义义，以以及及判判定定这这种种显著意义的把握度有多大。显著意义的把握度有多大。愈小，愈小，1 愈大，愈大，把握度愈大，所需病例数愈多。把握度愈大，所需病例数愈多。药物对照(3)统计学分析假阳性误差类误差，用值表18药物对照药物对照(4)对照试验类型对照试验类型平行对照试验平行对照试验(随机双盲或随机开放对照设计随机双盲或随机开放对照设计)交叉对照试验交叉对照试验(自身交叉或拉丁方设计自身交叉或拉丁方设计)二组比较二组比较二药比较二药比较(设二个治疗组设二个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(先先A药后药后B药药)对照组对照组B 治疗组治疗组II(先先B药后药后A药药)三组比较三组比较三药比较三药比较(设三个治疗组设三个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(ABC)治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(CAB)对照组对照组C 治疗组治疗组III(BCA)四组比较四组比较四药比较四药比较(设四个治疗组设四个治疗组)治疗组治疗组A 治疗组治疗组I(ABCD)治疗组治疗组B 治疗组治疗组II(DABC)治疗组治疗组A+B 治疗组治疗组III(CDAB)对照组对照组C 治疗组治疗组IV(BCDA)药物对照(4)对照试验类型平行对照试验交叉对照试验二组比较19药物对照药物对照(5)对照药的选择对照药的选择阳性对照药阳性对照药已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。已进口或国内已批准生产的疗效肯定的药物。v选同一家族中公认较好的品种选同一家族中公认较好的品种v选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。v如如果果阳阳性性对对照照药药的的疗疗效效很很好好，如如一一种种新新的的降降压压药药与与络络活活喜喜比比较较疗疗效效，可可能能要要比不过（但价格和不良反应方面有优点），可以用等效性或非劣效性试验。比不过（但价格和不良反应方面有优点），可以用等效性或非劣效性试验。阴性对照药（安慰剂）阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。v常用于轻症或功能性疾病患者常用于轻症或功能性疾病患者药物对照(5)对照药的选择阳性对照药20药物对照药物对照(6)安慰剂安慰剂(placebo)1.安慰剂效应安慰剂效应(placeboeffect)(1)安慰剂的药理效应安慰剂的药理效应剂量效应相关性剂量效应相关性镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率35%(2)安慰剂的不良反应安慰剂的不良反应剂量效应相关性剂量效应相关性2.安慰剂在药物评价中的作用安慰剂在药物评价中的作用(1)排除非药物因素的作用，降低假阳性排除非药物因素的作用，降低假阳性(2)监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性(3)排除精神作用在治疗中的作用排除精神作用在治疗中的作用(4)排除疾病本身的自发变化排除疾病本身的自发变化药物对照(6)安慰剂(placebo)1.安慰剂效应(p21药物流行病学临床试验ppt课件22安慰剂安慰剂降压药降压药A舒张压舒张压mmHg时间时间安慰剂降压药A舒张压mmHg时间23安安妥妥明明Clofibrate不不良良反反应应(恶恶心心)对对照照研研究究安妥明Clofibrate不良反应(恶心)对照研究24药物对照药物对照(7)安慰剂应用安慰剂应用1.要求在各方面和试验药相同。要求在各方面和试验药相同。2.要符合伦理的要求。要符合伦理的要求。3.如果已有有效的药物，宜做阳性对照。如果已有有效的药物，宜做阳性对照。4.应在有经验临床药理医生与应在有经验临床药理医生与/或有经验临床医生指导下进行。或有经验临床医生指导下进行。5.试试验验前前应应制制订订病病例例选选择择标标准准与与淘淘汰汰标标准准。急急、重重病病人人不不设设安安慰慰剂剂对对照照。应应确确保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指针。保危重病人不被选入试验对象，并规定终止试验的指针。6.在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。在设立安慰剂对照的临床试验中，应对受试者进行医疗监护。7.参参加加试试验验的的医医生生、护护士士应应经经过过临临床床药药理理培培训训，掌掌握握必必要要的的随随机机对对照照临临床床试试验验知识。知识。药物对照(7)安慰剂应用1.要求在各方面和试验药相同。25药物对照药物对照(8)安慰剂应用安慰剂应用v选用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。选用一种不含有效成分，各方面与试验药一致的试验药物。外型、颜色、味道等外型、颜色、味道等。v胶囊，内容为淀粉或乳糖。胶囊，内容为淀粉或乳糖。为为了了做做到到外外观观一一致致而而用用胶胶囊囊技技术术。但但剂剂型型的的改改变变可可能能改改变变药药物物代代谢谢动动力力学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。学或药效学的特性。因此，需要建立剂型的生物等效性。药物对照(8)安慰剂应用选用一种不含有效成分，各方面与试验26药物对照药物对照(9)无处理对照无处理对照v对对照照组组不不用用药药物物则则更更能能确确定定受受试试药药的的疗疗效效，但但这这时时病病人人和和医医生生都都很很清清楚楚那那一一组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。组病人在用药，因而，偏性可能很大。也无法进行双盲试验。药物对照(9)无处理对照对照组不用药物则更能确定受试药的疗27盲法试验（盲法试验（BlindTrialTechnique）v单盲法试验单盲法试验SingleBlindTrialTechniquev双盲法试验双盲法试验DoubleBlindTrialTechniquev双盲、双模拟法试验双盲、双模拟法试验Double-blind，Double-dummyTrialTechnique盲法试验（BlindTrialTechnique）单盲法28盲法试验盲法试验(1)设盲设盲v设设盲盲（BlindingMasking）：临临床床试试验验中中使使一一方方或或多多方方不不知知道道受受试试者者治治疗疗分配的程序。分配的程序。v单盲单盲指受试者不知。指受试者不知。v双盲双盲指受试者、研究者均不知治疗分配。指受试者、研究者均不知治疗分配。盲法试验(1)设盲设盲（BlindingMasking）29盲法试验盲法试验(2)开放开放v开放开放（openlabel）本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。）本应当是指不设盲。国内常用于指不设对照。要注意。v不设对照常用于第不设对照常用于第期临床试验。期临床试验。盲法试验(2)开放开放（openlabel）本应当是指不30盲法试验盲法试验(3)设盲的理由设盲的理由偏性的避免：偏性的避免：v医生的偏性医生的偏性v病人的偏性病人的偏性v评定者的偏性评定者的偏性盲法试验(3)设盲的理由偏性的避免：31盲法试验盲法试验(3)设盲的理由设盲的理由v医生方面：医生方面：v知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：知道病人用的是新药或旧药可能会影响到：评定的偏性（对新疗法的倾向）；评定的偏性（对新疗法的倾向）；检查病人的频度；检查病人的频度；辅助治疗的应用；辅助治疗的应用；护士的关心程度；护士的关心程度；暗示的程度对病人病情的影响。暗示的程度对病人病情的影响。v病人方面：病人方面：v心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：心理作用。知道自己用的是新药或旧药可能会影响到：对治疗的态度；对治疗的态度；对研究的配合；对研究的配合；对问题的回答；对问题的回答；影响病情。影响病情。盲法试验(3)设盲的理由医生方面：32盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配v由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编由不参与临床试验的人员根据已产生的随机数对试验用药物进行分配编码的过程称为药物码的过程称为药物编盲编盲。v随机安排表随机安排表随机化的结果列出一张随机安排表。随机化的结果列出一张随机安排表。随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：随机安排表中按病人入组顺序写出病人所在组别。如：病人顺序病人顺序组别组别1A2B3B4B5A6Al多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。多中心研究在每一个中心建立一张随机安排表。l其他层的考虑。考虑区组随机化。其他层的考虑。考虑区组随机化。盲法试验(4)药物的编码及分配由不参与临床试验的人员根据已33盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配v按照随机安排表对药物进行编码。如：按照随机安排表对药物进行编码。如：病人顺序病人顺序组别组别药物编号药物编号1A12B23B34B45A56A6盲法试验(4)药物的编码及分配按照随机安排表对药物进行编码34盲法试验盲法试验(4)药物的编码及分配药物的编码及分配v列出两张随机安排表：列出两张随机安排表：A药分配表：药分配表：B药分配表：药分配表：药盒编号药盒编号药盒编号药盒编号125364vA药和药和B药分开两处编号。编好后按编号排好。药分开两处编号。编好后按编号排好。v第一位病人给第一位病人给1号药；第二为病人给号药；第二为病人给2号药号药盲法试验(4)药物的编码及分配列出两张随机安排表：35盲法试验盲法试验(4)随机化随机化(Randomization)对照试验中各组病例的分配必须实行随机化对照试验中各组病例的分配必须实行随机化随随机机化化是是指指将将病病例例分分配配进进入入试试验验药药组组或或对对照照药药组组不不以以人人们们的的意意志志为为转转移移，完完全按照随机编排的序号入组。全按照随机编排的序号入组。随机化目的：随机化目的：1.试验对象均匀分配到各试验组试验对象均匀分配到各试验组2.排除分配误差排除分配误差盲法试验(4)随机化(Randomization)对照试验36盲法试验盲法试验(4)常用的随机化方法常用的随机化方法l掷币法掷币法l随机数字表随机数字表l区组随机化区组随机化采用区组随机表采用区组随机表盲法试验(4)常用的随机化方法掷币法37随机数字表随机数字表设设04为为A组，组，59为为B组组05278437416838515696ABABBAABAABBABBABBBBA:B为为8:12不均匀分配不均匀分配区组随机表区组随机表设设09为为A组，组，1019为为B组组111915590613721611218417108314BBBAAAABAABABBABBAABA:B为为10:10均匀分配均匀分配141201198717111821559416106133BBAABAABBBABAAABBABAA:B为为10:10均匀分配均匀分配随机数字表设04为A组，59为B组区组随机表38盲法试验盲法试验(5)双盲试验双盲试验v研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。研究者、病人都不知道病人所用的药物是试验药还是对照药。v一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。一般不知道的还有评定者、监查员、数据管理员和统计分析者等。v其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。其优点是对疗效和不良反应的评定更为客观。使试验更为科学。盲法试验(5)双盲试验研究者、病人都不知道病人所用的药物是39盲法试验盲法试验(6)双盲试验的困难双盲试验的困难v由于伦理问题不能进行双盲：由于伦理问题不能进行双盲：链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。链霉素治疗肺结核。不能给对照组进行许多次注射。v不可行：不可行：手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。手术与保守疗法的比较。手术组可以用安慰剂，对照组不能开一刀。肿瘤化疗需要经常调节剂量。肿瘤化疗需要经常调节剂量。v药物反应对双盲有时有影响：药物反应对双盲有时有影响：塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这塞尼可最常见的不良反应是胃肠道反应，多为油性斑点及油性大便，这也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。也是塞尼可在胃肠道抑制脂肪的吸收，发挥其药物作用的表现。盲法试验(6)双盲试验的困难由于伦理问题不能进行双盲：40盲法试验盲法试验(6)双盲试验的困难双盲试验的困难v药物外型无法一致的双盲试验药物外型无法一致的双盲试验v双双模模拟拟技技术术：即即为为试试验验药药与与对对照照药药各各准准备备一一种种安安慰慰剂剂，以以达达到到试试验验组组与与对对照照组组在在用用药药的的外外观观与与给给药药方方法法上上的的一一致致。这这一一技技术术有有时时也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。也会使用药计划较难实施，以至影响受试者的依从性。息斯敏组息斯敏组克敏能组克敏能组A药：息斯敏药：息斯敏A药：克敏能药：克敏能B药：克敏能样药：克敏能样B药：息斯敏样药：息斯敏样安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂盲法试验(6)双盲试验的困难药物外型无法一致的双盲试验息斯41双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲法双盲双模拟法双盲双模拟法A药药B药药A药药B药药试验药试验药1A药安慰剂药安慰剂对照药对照药2B药安慰剂药安慰剂服服A药组：药组：(A试验药，试验药，B安慰剂安慰剂14)服服B药组：药组：(B试验药，试验药，A安慰剂安慰剂23)34双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A药B药A药B药42不同用药方法的两种药物不同用药方法的两种药物v新药每天用一次；旧药每天用两次。新药每天用一次；旧药每天用两次。早早晚晚新药用法新药用法新药新药安慰剂安慰剂旧药用法旧药用法旧药旧药旧药旧药v如果是注射药则有道德问题。如果是注射药则有道德问题。不同用药方法的两种药物新药每天用一次；旧药每天用两次。43盲法试验盲法试验(7)盲法试验准备工作盲法试验准备工作1.制制备备用用于于双双盲盲试试验验的的试试验验药药与与对对照照药药，标标以以A药药、B药药或或不不标标明明A药药、B药药，只标明入试病例序号。只标明入试病例序号。2.编随机表编随机表盲盲底底分分别别2个个信信封封，由由试试验验负负责责医医师师与与试试验验申申办办单单位位分分别别保保存存，试试验验结结束束后后全全部部病病例例报报告告表表（CRF）验验收收后后启启盲盲（或或总总结结后后启启盲盲）。必必要要时时由由试试验验负负责医师启盲，需通知和试验申办单位。责医师启盲，需通知和试验申办单位。3.药盒上编号（病人序号）药盒上编号（病人序号）4.试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项试验人员通过培训，掌握随机双盲试验方法与注意事项5.有确保受试者安全的措施。有确保受试者安全的措施。盲法试验(7)盲法试验准备工作1.制备用于双盲试验的试验药44盲法试验盲法试验(8)盲底的保存盲底的保存v随随机机数数、产产生生随随机机数数的的参参数数及及试试验验用用药药物物编编码码统统称称为为双双盲盲临临床床试试验验的的盲盲底底,用用于于编编盲盲的的随随机机数数产产生生时时间间应应尽尽量量接接近近于于药药物物分分配配包包装装的的时时间间，编编盲盲过过程程应应有有相相应应的的监监督督措措施施和和详详细细的的编编盲盲记记录录，完完成成编编盲盲后后的的盲盲底底应应一一式式二二份份密密封封，分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存分别交临床研究负责单位和药物注册申请人保存。盲法试验(8)盲底的保存随机数、产生随机数的参数及试验用药45盲法试验盲法试验(9)紧急破盲紧急破盲v为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面为了在紧急情况下医生能知道病人所用药物以便进行抢救。应当准备好外面有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这有病人编号，内部有所用药物的应急信封。以便医生在紧急情况是拆开。这称为称为紧急破盲紧急破盲v应急信件应急信件为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备为了提供医生在紧急情况时能及时知道病人服用的是何种药物，可制备“应急信件应急信件”。应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物应急信件内包括病人的编号及所用药物名称。应急信件随所分配的药物一起一起送交研究者送交研究者。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写。应急信件为密封信件。打开应急信件时要在信封上写上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。上打开应急信件的日期、签名和理由并立即通知主要研究者及申办者。盲法试验(9)紧急破盲为了在紧急情况下医生能知道病人所用药46盲法试验盲法试验(10)盲态审核盲态审核v按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者按照统计方案的要求进行盲态审核，盲态审核中考虑是否需剔除某些受试者或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作或某些数据；是否需定义离群值；是否需在统计模型中加入某些影响因素作为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定为协变量。以上任何决定都需用文件形式记录下来。盲态审核下所作的决定不应该在揭盲后被修改。不应该在揭盲后被修改。盲法试验(10)盲态审核按照统计方案的要求进行盲态审核，盲47盲法试验盲法试验(11)揭盲揭盲v数据锁定与第一次揭盲数据锁定与第一次揭盲在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注在盲态审核并认为所建立的数据库正确无误后，由主要研究者、药物注册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁册申请人、生物统计学专业人员和保存盲底的有关人员对数据库进行锁定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行定。锁定后的数据文件不允许再作变动并将数据库保存备查。然后进行第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。第一次揭盲，将数据库交生物统计学专业人员进行统计分析。v第二次揭盲第二次揭盲当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即当统计分析结束后进行第二次揭盲，此次揭盲标明即A、B两组中哪一组两组中哪一组为试验组。为试验组。盲法试验(11)揭盲数据锁定与第一次揭盲48病人的依从性病人的依从性(Patientcompliance)v病人能否按时服药病人能否按时服药v方案中设计门诊病例最好不超过方案中设计门诊病例最好不超过1/3病人的依从性(Patientcompliance)病人能否49疗效评价标准疗效评价标准我国新药有效性评价采用我国新药有效性评价采用4级评定标准：级评定标准：v痊愈痊愈（Cure）：）：症状、体征、实验室检查（化验等）与专业特异指标均转症状、体征、实验室检查（化验等）与专业特异指标均转为正常。为正常。v显效显效（MarkedlyImprovement）：）：以上以上4个方面之一未恢复正常。个方面之一未恢复正常。v进步进步（Improvement）：）：有有2个方面未恢复正常。个方面未恢复正常。v无效无效（Failure）：）：治疗治疗3天后无变化或恶化。天后无变化或恶化。以以痊愈显效痊愈显效的病例数统计有效率。的病例数统计有效率。疗效评价标准我国新药有效性评价采用4级评定标准：50不良反应与药物之间关系的判定标准不良反应与药物之间关系的判定标准七项标准七项标准五项标准五项标准*肯定有关肯定有关肯定有关肯定有关很可能有关很可能有关很可能有关很可能有关可能有关可能有关可能有关可能有关不大可能有关不大可能有关可能无关可能无关可能无关可能无关肯定无关肯定无关肯定无关肯定无关无法评价无法评价*目前临床常用目前临床常用其中其中肯定有关肯定有关+很可能有关很可能有关+可能有关可能有关统计不良反应发生率统计不良反应发生率不良反应与药物之间关系的判定标准七项标准五项标准*肯定有关肯51不良反应判定标准不良反应判定标准（Karch与与Lasagna提出）提出）肯定有关肯定有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或该反应的出现符合用药后合理的时间顺序，或出现反应时，体液或组织中已有相应的药物浓度；组织中已有相应的药物浓度；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)该反应在停药后改善，重复给药又再现。该反应在停药后改善，重复给药又再现。很可能有关很可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)停药后该反应得到改善；停药后该反应得到改善；(4)病人的临床状态不能合理解释该反应。病人的临床状态不能合理解释该反应。可能有关可能有关(1)该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；该反应的出现符合用药后合理的时间顺序；(2)该反应符合所疑药物已知的反应类型；该反应符合所疑药物已知的反应类型；(3)病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。病人的临床状态或其它治疗方式也有可能产生该反应。可能无关可能无关不符合上述标准的任何反应。不符合上述标准的任何反应。不良反应判定标准（Karch与Lasagna提出）肯定有关52不良反应与试验药物的关系不良反应与试验药物的关系肯定肯定有关有关很可能很可能有关有关可能可能有关有关可能可能无关无关无关无关与试验药物有合理的时间顺序与试验药物有合理的时间顺序已知的药物反应类型已知的药物反应类型停药后反应减轻或消失停药后反应减轻或消失再次给药后反应反复出现再次给药后反应反复出现？无法用受试者疾病来解释无法用受试者疾病来解释不良反应与试验药物的关系肯定很可能可能可能无关与试验药物有合53药物不良反应主观症状评价方法药物不良反应主观症状评价方法1.主诉记分法：主诉记分法：v将将主主观观症症状状按按程程度度分分为为若若干干等等级级，分分值值为为0,1,2,3。根根据据病病人人回回答答按按程程度记分，也可在药后不同时间问答记分。度记分，也可在药后不同时间问答记分。2.主观症状评价图主观症状评价图(目测划道类推记分法目测划道类推记分法)：v本本法法又又称称100mm标标尺尺法法，由由病病人人在在服服药药后后不不同同时时间间，根根据据自自觉觉症症状状轻轻重重，分分别别在在几几条条100mm横横线线上上作作记记号号，越越靠靠横横线线左左端端表表示示反反应应越越轻轻，越越靠靠横横线线右右端端表表示示反反应应越越重重，测测量量横横线线左左端端至至记记号号处处的的mm数数表表示示反反应应强强度度，以以此此数数据据作作图图，可可得得出出量量效效关关系系或或时时效效关关系系图图，并并可可进进行行不不同同药物反应强度的定量比较。药物反应强度的定量比较。药物不良反应主观症状评价方法1.主诉记分法：54药物流行病学临床试验ppt课件55严重不良事件（严重不良事件（SAE）报告制度报告制度v在在临临床床试试验验过过程程中中如如发发生生严严重重不不良良事事件件，研研究究者者应应立立即即对对受受试试者者采采取取适适当当的的治治疗疗措措施施，同同时时报报告告药药品品监监督督管管理理部部门门、申申办办者者和和伦伦理理委委员员会会，并并在在报报告告上上签名并注明日期。签名并注明日期。严重不良事件（SAE）报告制度在临床试验过程中如发生严重不良56方案设计中出现的问题方案设计中出现的问题v目的不明确目的不明确v入选标准设置不当或不全入选标准设置不当或不全v病例排除或剔除标准不全病例排除或剔除标准不全v诊断标准无依据诊断标准无依据v试验设计无统计人员参加试验设计无统计人员参加v各中心病例分配不均匀各中心病例分配不均匀v未考虑盲法未考虑盲法v对照药选择不当对照药选择不当v非随机非随机v给药剂量与推荐剂量不符给药剂量与推荐剂量不符v疗效判断标准无依据疗效判断标准无依据v缺乏客观疗效观察指标缺乏客观疗效观察指标v不良反应观察指标不全不良反应观察指标不全v研究流程不合理研究流程不合理vCRF设计不合理设计不合理方案设计中出现的问题目的不明确57临床试验标准操作规程临床试验标准操作规程(SOP)vStandardoperatingprocedure(SOP)是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操是为有效地实施和完成某一临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的操作规程。作规程。临床试验标准操作规程(SOP)Standardoperat58临床试验临床试验SOP试验前试验前(1)一、试验前需得到一、试验前需得到SDA同意进行临床试验的批文。同意进行临床试验的批文。二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。二、要求申办单位提供临床试验样品被地方药品检验所检验合格的证书。三三、复复习习文文献献（同同时时考考虑虑本本单单位位目目前前所所承承担担的的任任务务、该该试试验验要要求求完完成成日日期期来来确定是否同意接受此项临床试验）。确定是否同意接受此项临床试验）。四、与申办单位签订合同四、与申办单位签订合同五五、与与申申办办者者讨讨论论并并修修订订临临床床试试验验方方案案、病病例例报报告告表表、知知情情同同意意书书并并签签署署试试验方案。验方案。六六、将将临临床床试试验验方方案案报报送送伦伦理理委委员员会会审审批批，报报送送材材料料包包括括临临床床试试验验方方案案，病病例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。例报告表、知情同意书及向伦理委员会申请审批的申请表，并等待批准。七七、确确定定参参加加本本项项临临床床试试验验的的临临床床试试验验研研究究人人员员，包包括括主主要要研研究究者者、足足够够的的医学和实验室研究人员。医学和实验室研究人员。临床试验SOP试验前(1)一、试验前需得到SDA同意进行临59临床试验临床试验SOP试验前试验前(2)八、确定协作单位八、确定协作单位参加本项参加本项II期临床试验单位应具备下列条件：期临床试验单位应具备下列条件：1)有有符符合合GCP资资格格要要求求的的临临床床试试验验组组织织机机构构与与指指导导医医师师，能能掌掌握握临临床床医医学与临床药理学基本知识及研究技能。学与临床药理学基本知识及研究技能。2)具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。具有标准化实验室、临床检验室及相应的设备。3)参加试验的医师符合参加试验的医师符合GCP的资格要求。的资格要求。4)该单位在国内具有一定的影响、水平。该单位在国内具有一定的影响、水平。5)有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。有较好的协作精神，能严格执行临床试验方案。临床试验SOP试验前(2)八、确定协作单位60临床试验临床试验SOP试验前试验前(3)九九、召召开开临临床床协协作作会会议议，讨讨论论临临床床试试验验方方案案、学学习习赫赫尔尔辛辛基基宣宣言言、GCP指指导原则及有关药政规定。导原则及有关药政规定。十十、申申办办单单位位确确定定监监查查员员，各各临临床床参参加加单单位位记记录录监监查查员员的的姓姓名名、单单位位、电电话话（24小小时时均均可可找找到到的的电电话话），以以便便有有严严重重不不良良反反应应发发生生时时24小小时时内内报报告告申办者。申办者。十一、准备临床试验的十一、准备临床试验的SOP、流程图流程图。十十二二、检检查查试试验验药药品品，包包括括药药名名、规规格格、批批号号、含含量量、有有效效期期、生生产产厂厂家家等等标标记记是是否否齐齐全全，质质量量与与数数量量是是否否符符合合要要求求；熟熟悉悉试试验验药药物物的的性性质质、药药效效及安全性。及安全性。十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。十三、试验药品由责任心强的专门人员保存和分发。十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。十四、试验前获取受试者自愿签署的知情同意书。十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。十五、检查急救设备和急救药品，并确保它们处于可用状态。临床试验SOP试验前(3)九、召开临床协作会议，讨论临床61临床试验临床试验SOP试验中试验中(1)一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。一、临床试验小组严格执行试验方案、标准操作规程及流程图，并按时检查。二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。二、试验研究人员不得在试验中随意修改试验方案。三三、如如果果有有必必要要对对研研究究方方案案进进行行修修改改，必必须须获获得得主主办办单单位位和和主主要要研研究究者者的的同同意意，修修改改后后的的方方案案需需报报伦伦理理委委员员会会批批准准。伦伦理理委委员员会会批批准准的的修修改改方方案案应应与与原原方方案案一同保存在档案文件中。一同保存在档案文件中。四四、试试验验中中研研究究人人员员不不得得进进行行调调整整或或变变动动。如如有有变变化化应应报报告告主主要要研研究究者者和和主主办办单位。单位。五五、试试验验药药品品的的使使用用应应处处于于严严格格的的控控制制中中，药药品品的的使使用用情情况况应应由由研研究究者者给给予予明明确的记录。确的记录。临床试验SOP试验中(1)一、临床试验小组严格执行试验方62临床试验临床试验SOP试验中试验中(2)六六、涉涉及及原原始始数数据据的的所所有有试试验验步步骤骤应应进进行行详详细细和和准准确确的的记记录录，记记录录的的结结果果应应具具有有逐逐步步回回推推的的特特点点，从从而而可可以以确确定定试试验验时时数数据据的的质质量量及及确确保保试试验验数数据据的的完完整整性和准确性。性和准确性。七七、研研究究者者必必须须将将试试验验中中出出现现的的严严重重不不良良反反应应事事件件迅迅速速报报告告给给主主办办者者和和主主要要研研究究者者，并并由由主主要要研研究究者者负负责责在在事事件件发发生生后后的的24小小时时内内报报告告给给研研究究方方案案规规定定的的地方药政管理部门地方药政管理部门。八、研究者应与监视员或八、研究者应与监视员或CRO人员按照人员按照GCP指导原则的要求保持密切接触。指导原则的要求保持密切接触。九、试验中按期召开临床试验协作会议。九、试验中按期召开临床试验协作会议。十十、研研究究者者和和主主办办者者应应确确定定在在何何地地、由由谁谁进进行行数数据据的的统统计计工工作作，数数据据分分析析应应在在试验的中期和后期进行。试验的中期和后期进行。十十一一、研研究究者者应应随随时时准准备备接接受受来来自自主主办办者者或或药药政政管管理理部部门门对对试试验验数数据据的的检检查查或或审查。审查。临床试验SOP试验中(2)六、涉及原始数据的所有试验步骤63结束语结束语我们还在路上，余晖消失之前都不算终点。Thankyouforcoming,sendthissentencetoyou,wearestillontheroad,beforetheafterglowdisappearsarenottheend.结束语64为方便温习本节课程内容，本课件可在下载完成后进行查阅Thankyouforlistening.Fortheconvenienceofreviewingthecontentofthiscourse,thiscoursewarecanbeviewedafterdownloading为方便温习本节课程内容，本课件可在下载完成后进行查阅65