梅-生化遗传病课件

第十章第十章 生生 化化 遗遗 传传 学学 2024/6/301第一节第一节 血红蛋白病血红蛋白病第二节第二节 先天性代谢病先天性代谢病第三节第三节 血友病血友病第四节第四节 胶原蛋白病胶原蛋白病2024/6/302 生化遗传学生化遗传学(biochemical genetics)：用用生物化学生物化学的原理和方法研究生物的的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。个遗传学分支学科。2024/6/303 定义：定义：由于基因突变，导致蛋白质由于基因突变，导致蛋白质结构和结构和功能异常功能异常所引发的疾病称生化遗传病。所引发的疾病称生化遗传病。生化遗传病2024/6/304 根据疾病发生原因不同，分为：根据疾病发生原因不同，分为：1、先天性代谢差错、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)：基因突变导致基因突变导致酶蛋白酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性缺乏，引发的代谢异常性疾病。疾病。2、分子病、分子病(molecular disease)：基因突变导致基因突变导致结结构蛋白构蛋白异常形成的疾病。异常形成的疾病。Garrod(1899)Pauling(1949)2024/6/305结构蛋白异常病可分为：结构蛋白异常病可分为：血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病 受体蛋白病受体蛋白病 膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病 大多为大多为AR，少数为少数为XR，极少数为极少数为AD 酶蛋白异常病酶蛋白异常病可分为：可分为：氨基酸代谢病氨基酸代谢病糖代谢病糖代谢病脂类代谢病脂类代谢病核酸核酸代谢病代谢病2024/6/306第第 一一 节节 血红蛋白病血红蛋白病血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 异常血红蛋白异常血红蛋白 地中海贫血地中海贫血 血红蛋白疾病发生的分子机制血红蛋白疾病发生的分子机制2024/6/3071.血红蛋白血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有：是一种含有色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四聚体。聚体。色素色素:血红素血红素(heme)蛋白质蛋白质:珠蛋白珠蛋白(globin)一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 2024/6/308构成构成亚单位亚单位44珠蛋白肽链珠蛋白肽链血红素辅基血红素辅基血红蛋白血红蛋白组成组成血红素血红素2.血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构每一亚单位由一条珠蛋白肽每一亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成链和一个血红素辅基构成。2024/6/309 1.珠蛋白珠蛋白(肽链肽链)可分为两类：可分为两类：由由两条两条链链和和两条非两条非链链组成四聚体。组成四聚体。链链(类类链链)：非非链链(类类链链)：G A 2.链和非链和非链由两个不同的链由两个不同的基因簇基因簇编码。编码。2024/6/3010(1)基因簇基因簇 基因簇位于基因簇位于基因簇位于基因簇位于1616pter-p13.3pter-p13.3，总长度总长度总长度总长度3030kbkb。合成合成合成合成141141个氨基酸残基的类个氨基酸残基的类个氨基酸残基的类个氨基酸残基的类 珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。包括包括 212121 2个个 基因基因,1个个 基因基因2024/6/3011(2)基因簇基因簇基因簇位于基因簇位于11p15.5-pter，总长度总长度60kb。合合成含成含146个氨基酸残基的类个氨基酸残基的类珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。G A包括包括136-甘氨酸甘氨酸136-丙氨酸丙氨酸2024/6/3012正常人体从胚胎到成人，有正常人体从胚胎到成人，有6种种血红蛋白，由血红蛋白，由不同的不同的链链和和非非链链组成组成。2024/6/3013 各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现，各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现，并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成呈严格的消长过程。呈严格的消长过程。胚胎期：胚胎期：Hb GowerI(22)Hb GowerII(22)Hb Protland(22)胎儿期：胎儿期：Hb F(22)成人期：成人期：成人期：成人期：HbHb A(A(2 2 2 2)HbHb A2(A2(2 2 2 2)微量微量微量微量HbFHbF2024/6/30141.Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导致：指由于基因突变导致珠蛋白肽链珠蛋白肽链结构变异结构变异的血红蛋白。的血红蛋白。二、异常血红蛋白二、异常血红蛋白 镰状细胞血红蛋白（镰状细胞血红蛋白（HbS）血红蛋白血红蛋白M 血红蛋白血红蛋白H 不稳定血红蛋白不稳定血红蛋白2024/6/3015 1.定义定义：由于珠蛋白由于珠蛋白链链第第6位位由由谷氨酸谷氨酸缬氨酸缬氨酸，血，血红蛋白溶解度下降，使红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变红细胞镰变，称，称HbS(AR)。2024/6/3016结晶化的血红蛋白结晶化的血红蛋白硬度大硬度大，造成红细胞膜损伤造成红细胞膜损伤膜破裂膜破裂溶血性贫血。溶血性贫血。镰化的红细胞造成血管阻塞镰化的红细胞造成血管阻塞各种各种阻塞性反应阻塞性反应症状。症状。2024/6/30172.临床症状临床症状 纯合子纯合子 症状严重，可产生症状严重，可产生血管阻塞血管阻塞而而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重溶血性溶血性贫血贫血及及肝脾肿大肝脾肿大等。等。杂合子杂合子 无临床症状，但在氧分压低时无临床症状，但在氧分压低时可引起红细胞镰变，称可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性状镰形红细胞性状(sickle cell trait)。(AS)(SS)2024/6/30182024/6/3019 又称又称遗传性高铁血红蛋白症遗传性高铁血红蛋白症（AD），是由于取代的氨基酸占），是由于取代的氨基酸占据了血红素据了血红素Fe原子的配基位置，使原子的配基位置，使Fe2+变成稳定的变成稳定的Fe3+状态，丧失了状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧，呈现紫绀症状缺氧，呈现紫绀症状。back2024/6/3021 定义：定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽链链完全不能合成完全不能合成或或合成量不足合成量不足造成的疾病造成的疾病。类类链链类类链链不平衡不平衡与异常血红蛋与异常血红蛋白病的区别？白病的区别？地中海贫血地中海贫血（地贫）（地贫）三、地中海贫血三、地中海贫血 2024/6/30221.按照合成速率降低的珠蛋白类型按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：分为：地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少地中海贫血地中海贫血地中海贫血分类地中海贫血分类2024/6/30232、按照珠蛋白合成速率降低的程度、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为：分为：完全完全缺失型缺失型(0 或或0)：或或链完全缺如。链完全缺如。部分缺失型部分缺失型(+或或+):或或链减少。链减少。2024/6/3024地地1(-thal1)：16号染色体上的号染色体上的2个个基因均缺失或丧基因均缺失或丧失功能。失功能。地地2(-thal2)：16号染色体上的号染色体上的2个个基因中有基因中有1个缺失个缺失或丧失功能或丧失功能。遗传分型遗传分型 根据每条根据每条16号染色体号染色体基因缺失数目分为基因缺失数目分为：2024/6/3025 基因缺失基因缺失 正常基因正常基因2024/6/3026 根据根据丧失功能的丧失功能的基因的基因的数目数目不同，分不同，分4类：类：Hb Bart胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征(-/-)HbH病病(-/+-)标准型标准型地中海贫血地中海贫血(+-/+-)静止型静止型地中海贫血地中海贫血(+/+-)临床分型临床分型 2024/6/3027标准型标准型地中海贫血地中海贫血静止型静止型地中海贫地中海贫血血2024/6/3028Hb Bart 胎儿水肿综合征 Hydrops fetalis syndrome:0 珠蛋白生成障碍珠蛋白生成障碍性贫血。患者性贫血。患者4个个基因均丧失功能基因均丧失功能(-/-)，无无珠蛋白链合成。珠蛋白链合成。患者血红蛋白患者血红蛋白80%以上为以上为4条条链构成的链构成的HbBarts(4)，其余为其余为HbH(4)。2024/6/3029Hb Bart的的氧亲合力很高氧亲合力很高，使氧不能释放到组织，使氧不能释放到组织中，因中，因组织缺氧组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流致胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死亡。产或出生后不久死亡。患儿为常染色体显性纯合子，父母均为患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地地1单倍单倍型杂合子型杂合子(-/+)。2024/6/3030HbH 病病 HbH disease:3个个基因丧失功能基因丧失功能(-/+-),珠蛋白珠蛋白链严重短缺链严重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿Hb Barts达达20或更高。或更高。Hb Barts和和Hb H(4)沉淀形成包涵沉淀形成包涵体体，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄疸黄疸和和肝脾肿大肝脾肿大。亲代分别为亲代分别为地地1(-)和和地地2(+-)携带者携带者。2024/6/3031标准型标准型地中海贫血地中海贫血 珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者2个个基因基因丧丧失功能，有失功能，有轻度小细胞性贫血轻度小细胞性贫血。基因型：为基因型：为地地1杂合子杂合子(-+)(东方人东方人)，或或地地2纯合子纯合子(+-+-)(黑人黑人)。2024/6/3032Hb Barts 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征Hb H病病标准型标准型地中海贫血地中海贫血静止型静止型地中海贫血地中海贫血a+地贫地贫a0地贫地贫地贫贫遗传方式遗传方式？AD杂合子有症状杂合子有症状静止型地中海贫血地中海贫血1个个基因基因丧失功能丧失功能(+-)，有有正常血象正常血象，可无临，可无临床症状。床症状。2024/6/3033遗传类型遗传类型临床类型临床类型0 0(/)重型重型地中海贫血地中海贫血 (/)轻型轻型地中海贫血地中海贫血表达量低表达量低 (/)中间型中间型地中海贫血地中海贫血2024/6/3034重型重型珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血,Cooley贫血贫血发生原因：发生原因：珠蛋白基因突变或缺失。珠蛋白基因突变或缺失。基因型：基因型：0纯合子纯合子(/)1重型重型 地中海贫血地中海贫血2024/6/3035 患者患者珠蛋白肽链缺乏，珠蛋白肽链缺乏，肽链肽链过剩沉降到红细过剩沉降到红细胞膜上胞膜上细胞膜变脆细胞膜变脆 严重溶血反应；严重溶血反应；细胞体细胞体积变小积变小。Hb水平水平5g/dl，RBC着色变浅着色变浅低低色素性色素性小细胞性溶血性贫血小细胞性溶血性贫血。细胞学特征细胞学特征2024/6/3036临床症状临床症状：患婴出生正：患婴出生正常，半周岁时发生严重小常，半周岁时发生严重小细胞性溶血性贫血。细胞性溶血性贫血。特殊面容：特殊面容：大头、颧骨突大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽和出，塌鼻梁、眼距过宽和面浮肿面浮肿。患儿因骨髓外造血发生患儿因骨髓外造血发生肝肝脾肿大脾肿大。2024/6/3037患者必须定期输血以维持患者必须定期输血以维持生存。生存。5050于于3535岁前死于传统输岁前死于传统输血导致铁过量急性中毒。血导致铁过量急性中毒。应用铁螯合剂应用铁螯合剂(去铁胺等去铁胺等)治疗铁中毒延长生命。治疗铁中毒延长生命。治疗治疗2024/6/3038+地中海贫血地中海贫血：即即珠蛋白生成障碍性贫血性珠蛋白生成障碍性贫血性状状，受累者为，受累者为地杂合子地杂合子(-/+)，通常仅有通常仅有轻度轻度贫血贫血，但无明显临床症状。约半数病例有轻，但无明显临床症状。约半数病例有轻中度脾肿大。中度脾肿大。back2轻型轻型 地中海贫血地中海贫血2024/6/3039基因突变基因突变氨基酸组成氨基酸组成(结构结构)改变改变 (或基因或基因表达量改变表达量改变)血红蛋白功能改变。血红蛋白功能改变。基因突变类型基因突变类型：单个碱基置换单个碱基置换密码子缺失或插入密码子缺失或插入移码突变移码突变基因缺失和基因缺失和融合基因融合基因四、血红蛋白疾病发生的分子机制四、血红蛋白疾病发生的分子机制2024/6/3040(1)单个碱基置换单个碱基置换 碱基置换碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生：指血红蛋白基因的某个碱基发生转换或颠换。转换或颠换。单个碱基置换的结果：单个碱基置换的结果：肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。使使终止密码终止密码(UAA、UAG或或UGA)成为可读成为可读密码密码，肽链延长。，肽链延长。2024/6/3041例：HbS(6谷谷缬缬)；ACT CCT GTG GAG Hb SACT CCT AAG GAG Hb C缬缬DNAACT CCT GAG GAG Hb A4567苏苏 脯脯 谷谷 谷谷赖赖 DNADNA2024/6/3042(2)密码子缺失或插入密码子缺失或插入 密码子缺失或插入密码子缺失或插入：指基因中：指基因中缺失或插入缺失或插入3或或3的倍数个碱基的倍数个碱基，致肽链丢失或增加氨基酸残基。，致肽链丢失或增加氨基酸残基。Hb Lyon：链第链第1718位两个密码子缺失，丢位两个密码子缺失，丢失了赖氨酸和缬氨酸。失了赖氨酸和缬氨酸。Hb Grady：基因插入基因插入9个碱基，个碱基，116118位增位增加了谷加了谷-苯丙苯丙-苏三个氨基酸残基。苏三个氨基酸残基。2024/6/3043(3)移码突变移码突变(frame-shift)移码突变移码突变：指基因：指基因缺失或插入缺失或插入1或或2个碱基个碱基时，导时，导致突变部位以后的致突变部位以后的密码子框架变化密码子框架变化，重新组合成，重新组合成新的三联密码而发生移码新的三联密码而发生移码。如如Hb tak：链第链第146147位密码子位密码子(CACUAA)之间插入了之间插入了AC，使使UAA(终止密码终止密码)变成变成ACU(苏氨酸苏氨酸)，肽链延长到肽链延长到157个氨基酸。个氨基酸。2024/6/3044(4)融合基因融合基因(fusion gene)融合基因融合基因是两种非同源基因的部分片段拼接而成是两种非同源基因的部分片段拼接而成的基因的基因。是减数分裂时同源染色体之间是减数分裂时同源染色体之间错位配对引错位配对引发不等交换发不等交换的结果。的结果。back2024/6/3045第 二 节 先天性代谢病先天性代谢病一、先天性代谢缺陷的规律一、先天性代谢缺陷的规律二、糖代谢缺陷二、糖代谢缺陷三、氨基酸代谢缺陷三、氨基酸代谢缺陷四、核酸代谢缺陷四、核酸代谢缺陷2024/6/3046 20世世纪纪初初英英国国医医生生 Garrod最最早早研研究究了了尿尿黑黑酸酸尿尿症症、白白化化症症、胱胱氨氨酸酸尿尿症症和和戊戊糖糖尿尿症症 先先 天天 性性 代代 谢谢 缺缺 陷陷(inborn errors of metabolism)。至至今今已已发发现现数数千千种种由由于于遗遗传传性性酶酶缺缺乏乏所所引引起起的的先先天天性性代代谢谢病病，大大多多是是AR遗遗传传病病，少数是少数是XR遗传遗传病。病。2024/6/3047 酶蛋白的基因突变致酶蛋白的基因突变致酶结构异常酶结构异常(质量质量)基因调控系统突变致基因调控系统突变致酶数量异常酶数量异常(数量数量)先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷遗传性酶缺乏遗传性酶缺乏代谢紊乱代谢紊乱 一、先天性代谢缺陷的规律一、先天性代谢缺陷的规律 2024/6/30481.酶缺陷与酶活性酶缺陷与酶活性:50%酶酶活性能活性能维维持正常持正常 代代谢谢规律规律2024/6/30492.底物堆积和产物缺乏底物堆积和产物缺乏病理损害原因病理损害原因3.病理损害范围病理损害范围取决于底物分子大小和性质取决于底物分子大小和性质 （局部或全身征）。（局部或全身征）。4.临床表型与酶缺陷的关系临床表型与酶缺陷的关系 基因多效性和基因多效性和 遗传异质性。遗传异质性。EAB2024/6/3050 根据酶缺乏所根据酶缺乏所影响的代谢物质不同影响的代谢物质不同，先天，先天性代谢病可分为：性代谢病可分为：糖代谢缺陷糖代谢缺陷氨基酸代谢缺陷氨基酸代谢缺陷核酸代谢缺陷核酸代谢缺陷脂类代谢缺陷脂类代谢缺陷卟啉代谢卟啉代谢缺陷缺陷尿素循环尿素循环缺陷缺陷2024/6/3051 Galactosemia：参与半乳糖代谢的酶缺乏导致的疾病。参与半乳糖代谢的酶缺乏导致的疾病。涉及三种酶，导致三种不同的亚型，均为涉及三种酶，导致三种不同的亚型，均为AR。I I型型：缺乏：缺乏半乳糖半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶IIII型型：缺乏：缺乏半乳糖激酶半乳糖激酶IIIIII型型：缺乏：缺乏尿苷二磷酸半乳糖尿苷二磷酸半乳糖-4-4-表异构酶表异构酶 二、糖代谢缺陷二、糖代谢缺陷 在脑、肝、在脑、肝、肾等处累积肾等处累积2024/6/30521.半乳糖血症半乳糖血症 I 型型为为经典半乳糖血症经典半乳糖血症，遗传性，遗传性缺乏缺乏半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶磷酸尿苷转移酶。2.发病机理发病机理：由于酶缺乏，致使：由于酶缺乏，致使半乳糖半乳糖-1-磷磷酸在脑、肝、肾等处累积酸在脑、肝、肾等处累积，导致损伤而致病。，导致损伤而致病。半乳糖血症I型2024/6/30533.症状症状消化系统症状：消化系统症状：患儿出生后经乳汁患儿出生后经乳汁(母乳、牛奶、母乳、牛奶、羊奶等羊奶等)喂养几天即出现喂养几天即出现呕吐、拒食、倦怠、腹泻、呕吐、拒食、倦怠、腹泻、失重、黄疸、肝肿大、腹水失重、黄疸、肝肿大、腹水。肝肾损害：肝肾损害：较严重。较严重。肾损害使出现蛋白尿肾损害使出现蛋白尿 和氨基酸尿。和氨基酸尿。2024/6/3054眼部症状：眼部症状：12个月内可出现白内障。原因是半个月内可出现白内障。原因是半乳糖积累形成乳糖积累形成半乳糖醇半乳糖醇，导致，导致晶体渗透压升高晶体渗透压升高，过，过量吸水使晶体变性。量吸水使晶体变性。智力低下：智力低下：如不控制乳汁摄人，几个月后患儿出如不控制乳汁摄人，几个月后患儿出现智力发育障碍。现智力发育障碍。2024/6/30555.遗传基础遗传基础：半乳糖半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因定磷酸尿苷转移酶的基因定位于位于9p13，一般杂合子只有正常纯合子酶活性的一一般杂合子只有正常纯合子酶活性的一半，而不呈现症状。半，而不呈现症状。4.诊断诊断：婴儿出生后第婴儿出生后第1周末或第周末或第2周出现黄疸，伴有周出现黄疸，伴有 拒食或呕吐和肝脾肿大，应怀疑患有本症。拒食或呕吐和肝脾肿大，应怀疑患有本症。6.预后：预后：不治疗不治疗75%死亡，死亡，最终死于肝功能衰竭或最终死于肝功能衰竭或 感染。感染。2024/6/3056 糖原累积症糖原累积症(GSD):较罕见。较罕见。由由于于遗遗传传性性酶酶缺缺陷陷，使使糖糖原原在在肝肝及及肌肌肉肉中中代代谢谢异异常常。根根据据所所缺缺的的酶酶不不同同，分分为为11种种不不同同类类型型，每类型酶影响不同组织，多为每类型酶影响不同组织，多为AR遗传。遗传。以糖原以糖原累积症累积症型（型（GSD I型）型）为常见。为常见。2024/6/3057糖原累积症糖原累积症型型（肝肾型糖原贮积症（肝肾型糖原贮积症):):ARAR遗传。遗传。病病因因：肝肝、肾肾、肠肠完完全全缺缺乏乏葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸(glucose-6-phosphate,G6P)酶酶。G6P酶酶由由肝肝细细胞胞分分泌泌产产生生，作作用是催化用是催化G6P分解出葡萄糖。分解出葡萄糖。2024/6/3058G6P酶是一个多重复合体，根酶是一个多重复合体，根据复合体缺陷的成分不同，据复合体缺陷的成分不同，GSDI型分为：型分为：a亚型：亚型：遗传性缺乏遗传性缺乏G6P酶酶b亚型：亚型：肝细胞膜的肝细胞膜的G6P酶酶 转转运系统缺陷。运系统缺陷。两亚型的临床症状基本相同两亚型的临床症状基本相同2024/6/3059 糖原、糖原、G6P积累；低血糖；糖酵解活跃，乳积累；低血糖；糖酵解活跃，乳酸过多和乳酸性酸中毒，高脂血症。酸过多和乳酸性酸中毒，高脂血症。2024/6/3060 a亚型的临床症状：亚型的临床症状：低血糖症：低血糖症：肝糖输出减少，反肝糖输出减少，反复发作低血糖。慢性饥荒、疲复发作低血糖。慢性饥荒、疲劳、烦躁不安。常伴惊厥及昏劳、烦躁不安。常伴惊厥及昏迷。智力减退，生长迟缓，多迷。智力减退，生长迟缓，多在两岁前夭折。在两岁前夭折。肝肾肿大：肝糖原累积导致。肝肾肿大：肝糖原累积导致。2024/6/3061高脂血症：高脂血症：形成高三酸甘油血形成高三酸甘油血症及高胆固醇血症，皮肤易发症及高胆固醇血症，皮肤易发生黄瘤。生黄瘤。高尿酸血症及痛风：高尿酸血症及痛风：糖酵解和糖酵解和戊糖途径增强，尿酸生成过多戊糖途径增强，尿酸生成过多与乳酸及酮酸竞争性排泄困难与乳酸及酮酸竞争性排泄困难所致。所致。痛风手痛风手痛风足痛风足 黄瘤黄瘤分子遗传学特点：分子遗传学特点：酶基因定位酶基因定位于于17q2.1，因点突变、移码突，因点突变、移码突变和缺失变和缺失酶活性丧失酶活性丧失back2024/6/3062 定义定义：指与氨基酸分解代谢过程有关的酶先天性：指与氨基酸分解代谢过程有关的酶先天性缺乏而致氨基酸代谢缺陷导致的疾病。缺乏而致氨基酸代谢缺陷导致的疾病。苯丙酮尿症苯丙酮尿症尿黑酸尿症尿黑酸尿症眼皮肤白化症眼皮肤白化症 三、氨基酸代谢缺陷三、氨基酸代谢缺陷 2024/6/3063 苯丙酮尿症苯丙酮尿症(PKU)：由于缺乏由于缺乏苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶(phenylalanine hydroxylase)致使致使苯丙氨酸在体苯丙氨酸在体内累积内累积造成的疾病。造成的疾病。我国的群体发病率约我国的群体发病率约1/16500。智力低下的。智力低下的儿童中约儿童中约0.51.0%患此病。患此病。2024/6/3064 苯丙氨酸苯丙氨酸(phenylalanine)是人体是人体必需氨基酸必需氨基酸，被用于制造黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。被用于制造黑色素、甲状腺素和肾上腺素等。代谢过程中的每一步酶缺乏均可引起相关的代谢过程中的每一步酶缺乏均可引起相关的疾病。疾病。苯丙氨酸正常代苯丙氨酸正常代谢途径谢途径代谢障碍代谢障碍 2024/6/3065蛋白质蛋白质 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸苯乳酸苯乳酸(在在PKU患者尿患者尿中中)蛋白质蛋白质 酪氨酸酪氨酸 尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸CO2+H2O多巴多巴黑色素黑色素儿茶酚胺儿茶酚胺甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症尿黑酸尿症；酪氨酸酶酪氨酸酶-白化病白化病2024/6/3066 经典型苯丙酮尿症经典型苯丙酮尿症是由于是由于肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏，使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸而在体内累积，患者使苯丙氨酸不能转变成酪氨酸而在体内累积，患者血血清中苯丙氨酸浓度清中苯丙氨酸浓度可可高高达达50l00mg/100ml(正常正常13mg)。过量的苯丙氨酸过量的苯丙氨酸使旁路代谢活跃使旁路代谢活跃，产生，产生苯苯 丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸丙酮酸、苯乳酸、苯乙酸等。等。代谢障碍代谢障碍 2024/6/30671.智力发育障碍智力发育障碍:患儿出生后患儿出生后34个月逐渐出现症状，个月逐渐出现症状，未予治疗者未予治疗者85将发展到将发展到白痴白痴水平。水平。2.神经系统症状：神经系统症状：半数左右患儿有锥体外系损害症状：半数左右患儿有锥体外系损害症状：易激动易激动，好动好动，肌张力高肌张力高，共济失调共济失调，震颤，惊厥震颤，惊厥，多数有多数有脑电图异常脑电图异常。临床症状临床症状3.3.肤色：肤色：皮肤、毛发和眼睛颜色皮肤、毛发和眼睛颜色变浅变浅。4.4.体味：体味：小便有小便有特殊的臭味特殊的臭味(霉臭或鼠臭霉臭或鼠臭)。2024/6/3068 肤色肤色：过量的苯丙氨酸：过量的苯丙氨酸抑制酪氨酸脱羧酶的活性抑制酪氨酸脱羧酶的活性，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，影响去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，减少了黑色素减少了黑色素的合成的合成，使患者的，使患者的毛发和肤色较浅毛发和肤色较浅。发病机理发病机理 体味体味：旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿的：旁路代谢产物由尿液和汗液排出，使患儿的 头发、皮肤和尿均有特殊的气味头发、皮肤和尿均有特殊的气味（霉臭或鼠臭味）。（霉臭或鼠臭味）。2024/6/3069 智力智力：苯丙氨酸竞争性地苯丙氨酸竞争性地抑制色氨酸的羟化作用抑制色氨酸的羟化作用，旁路代谢产物也旁路代谢产物也抑制抑制5-羟色胺脱羧酶的活性羟色胺脱羧酶的活性，影响，影响色氨酸正常代谢。旁路代谢产物堆积还抑制色氨酸正常代谢。旁路代谢产物堆积还抑制L-谷氨谷氨酸脱羧酶的活性，使酸脱羧酶的活性，使-氨基丁酸生成减少氨基丁酸生成减少。5-羟色羟色胺和胺和-氨基丁酸减少氨基丁酸减少，导致脑发育障碍。，导致脑发育障碍。2024/6/3070 本症为本症为常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传。苯丙氨酸羟化酶基因定位于苯丙氨酸羟化酶基因定位于12q24.1，长长约约90kb，有有13个外显子。个外显子。基因突变常涉及基因突变常涉及核苷酸取代和缺失核苷酸取代和缺失。遗传基础遗传基础2024/6/3071 如能早期明确诊断，给予患儿以如能早期明确诊断，给予患儿以低苯丙氨酸低苯丙氨酸饮食饮食，可使智力发育正常。且低苯丙氨酸饮，可使智力发育正常。且低苯丙氨酸饮食食应终生维持应终生维持，因有证据表明成年患者终止，因有证据表明成年患者终止低苯丙氨酸饮食后仍可出现智力损害。低苯丙氨酸饮食后仍可出现智力损害。治疗治疗2024/6/3072 如果给予低苯丙氨酸饮食也不能改善神经系如果给予低苯丙氨酸饮食也不能改善神经系统症状者，则称之为统症状者，则称之为恶性苯丙酮尿症恶性苯丙酮尿症。可用人工合成可用人工合成四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤单一单一治疗，或配治疗，或配合合左旋多巴左旋多巴、5-羟色胺羟色胺及及脱羧抑制剂脱羧抑制剂联合联合治疗，效果良好。治疗，效果良好。back2024/6/30731.尿黑酸尿症尿黑酸尿症(alcaptonuria)：是由于是由于尿黑酸尿黑酸氧化酶氧化酶先天性先天性缺乏缺乏，导致尿黑酸不能氧化成乙，导致尿黑酸不能氧化成乙酰乙酸和延胡索酸，结果大量酰乙酸和延胡索酸，结果大量尿黑酸从尿中排尿黑酸从尿中排出出。2.遗传遗传：AR遗传，发病率约遗传，发病率约1/25万，基因定万，基因定位于位于3q21q23。1908年Archibald Garrod(英)通过研究黑尿酸尿症、白化病、胱氨酸尿症和戊糖尿症,提出先天性代谢病的概念及“一个基因一种酶”假说。2024/6/3074蛋白质蛋白质 苯丙氨酸苯丙氨酸 苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸苯乳酸苯乳酸(在在PKU患者尿患者尿中中)蛋白质蛋白质 酪氨酸酪氨酸 尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸CO2+H2O多巴多巴黑色素黑色素儿茶酚胺儿茶酚胺甲状腺素甲状腺素苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶-苯丙酮尿症苯丙酮尿症；尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶-尿黑酸尿症尿黑酸尿症；酪氨酸酶酪氨酸酶-白化病白化病2024/6/3075 新生儿：新生儿：生后不久尿布中有紫褐色斑点，日久生后不久尿布中有紫褐色斑点，日久渐呈黑褐色。至儿童期除尿黑酸尿外，无其他渐呈黑褐色。至儿童期除尿黑酸尿外，无其他症状。症状。3.症状症状2024/6/3076 成人期成人期(20岁以后岁以后)：因尿黑酸增多并沉积：因尿黑酸增多并沉积 在在结缔组织，导致褐黄病结缔组织，导致褐黄病。皮肤、耳廓、面颊、皮肤、耳廓、面颊、巩膜等处可见弥漫性色素沉着。如累及关节，巩膜等处可见弥漫性色素沉着。如累及关节，则进展为关节炎，称褐黄病性关节炎则进展为关节炎，称褐黄病性关节炎。back2024/6/3077 1.眼皮肤白化症眼皮肤白化症：I型型：遗传性酪氨酸酶缺乏遗传性酪氨酸酶缺乏，不能把多巴转化为黑不能把多巴转化为黑 色素，为常见型。色素，为常见型。II型型：酪氨酸酶阳性，酪氨酸酶阳性，生化病理未明，患者可合成生化病理未明，患者可合成褐黑色素褐黑色素，但真黑色素的生物合成被阻断。但真黑色素的生物合成被阻断。2024/6/30782.症状症状 眼皮肤白化症患者眼皮肤白化症患者缺乏黑色素缺乏黑色素，故，故皮肤白皮肤白皙，头发呈淡黄色皙，头发呈淡黄色，眼呈浅蓝色、羞明，眼呈浅蓝色、羞明、视视物模糊、可有眼球震颤物模糊、可有眼球震颤。日晒皮肤易灼伤，日晒皮肤易灼伤，暴露的皮肤暴露的皮肤易感皮肤癌易感皮肤癌。发病率：发病率为发病率：发病率为l/150001/35000。2024/6/30803.遗传基础遗传基础 AR遗传遗传。酪氨酸酶基因定位于酪氨酸酶基因定位于11q14q21。I型和型和II型基因型基因为可以为可以互补的非等位基因互补的非等位基因。Trevor-Roper(1952)发现一对白化病夫妻有发现一对白化病夫妻有四个肤色正常的孩子，表明有两种类型存在。四个肤色正常的孩子，表明有两种类型存在。back2024/6/3081 在嘌呤代谢过程中已知有多种酶缺乏。在嘌呤代谢过程中已知有多种酶缺乏。次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶缺乏导致缺乏导致HGPRT缺陷症缺陷症(LeschNyhan综合征综合征)。四、核酸代谢缺陷缺陷 2024/6/3082LeschNyhan综合征综合征 1.LeschNyhan综合征亦称综合征亦称自残综合征自残综合征。患患者遗传性缺乏者遗传性缺乏次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶移酶(HPRT)而导致出现相应临床症状。而导致出现相应临床症状。2024/6/3083 HPRT 催化催化5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸(PRPP)上上磷酸磷酸核糖基核糖基转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，形成转移到鸟嘌呤和次黄嘌呤上，形成鸟嘌呤核鸟嘌呤核苷酸苷酸和次黄嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸肌苷酸)。这二种核苷酸和这二种核苷酸和腺苷酸可反馈抑制嘌呤前体腺苷酸可反馈抑制嘌呤前体5-磷酸核糖磷酸核糖-1-胺的生胺的生成。成。2.病理2024/6/3084 HPRT缺乏导致缺乏导致鸟苷酸和肌苷酸合成减少鸟苷酸和肌苷酸合成减少，反馈抑，反馈抑制减弱，制减弱，嘌呤合成加快嘌呤合成加快，致使，致使尿酸增高尿酸增高，代谢紊乱代谢紊乱而致病。而致病。患者红细胞和白细胞中此酶含量可减少到正常人患者红细胞和白细胞中此酶含量可减少到正常人的的210。2024/6/30853.症状症状 出生后几个月开始出现高尿酸血和尿酸尿出生后几个月开始出现高尿酸血和尿酸尿(尿布上尿布上有桔黄色尿酸结晶有桔黄色尿酸结晶)；尿酸积累导致痛风样关节炎。；尿酸积累导致痛风样关节炎。出生出生38个月出现运动障碍，肌不随意运动增加个月出现运动障碍，肌不随意运动增加(舞蹈样动作舞蹈样动作)；23岁时出现有强迫性自残岁时出现有强迫性自残(咬嘴唇和手指咬嘴唇和手指)及攻击及攻击他他 人行为；人行为；大脑瘫痪，智力迟钝。大脑瘫痪，智力迟钝。可活至可活至20岁左右，多死于感染和肾功能衰竭。岁左右，多死于感染和肾功能衰竭。Mutilation of the lips,tongue and nose 2024/6/30864.遗传基础遗传基础 本症为本症为XR。基因定位于基因定位于 Xq26q27。可在可在DNA水水平上作产前诊断。平上作产前诊断。back2024/6/3087第三节第三节 血血 友友 病病 2024/6/3088 血友病血友病:因因指基因突变致血浆中指基因突变致血浆中凝血因子缺乏凝血因子缺乏造成的遗传性出血疾病。造成的遗传性出血疾病。血友病血友病A血友病血友病B 因缺乏的凝血因子不同，有二种类型因缺乏的凝血因子不同，有二种类型:2024/6/3089 血友病血友病A(hemophilia A)：凝血因子凝血因子(抗血友病球蛋抗血友病球蛋白白，AHG)遗传性缺乏疾病遗传性缺乏疾病。Royal disease 遗传方式：遗传方式：XR。Hemophilia has played an important role in Europes history,for it suddenly cropped up in the children of Great Britains Queen Victoria.It became known as the Royal disease because it spread to the royal families of Europe through Victorias descendants.2024/6/3090 1.因子有两个成分因子有两个成分 c(因子凝血成分因子凝血成分)具有具有因子因子凝血凝血活性活性。Ag(因子相关抗原因子相关抗原)是是因子凝血因子凝血活性的载体蛋白，仅能由免疫学方法检出。活性的载体蛋白，仅能由免疫学方法检出。血友病血友病A患者的患者的c低或无低或无。重型重型(c20U/L)：自发肌肉、关节出血，频繁。：自发肌肉、关节出血，频繁。中间型中间型(20U/Lc50U/L)：发病年龄早，出血较明显。：发病年龄早，出血较明显。轻型轻型(50U/Lc250U/L)：无自主性出血，发作较少。：无自主性出血，发作较少。2024/6/30912.临床症状临床症状 血友病血友病A的主要临床表现是在体表及体内的任的主要临床表现是在体表及体内的任何部位，如皮肤、粘膜、肌肉及器官内何部位，如皮肤、粘膜、肌肉及器官内反复自反复自发性或在轻微损伤后出血不止发性或在轻微损伤后出血不止，关节腔出血可关节腔出血可致关节积血变形。致关节积血变形。back2024/6/3092第第 四四 节节 胶原蛋白病胶原蛋白病2024/6/3093 胶原蛋白病胶原蛋白病(inherited disorders of collagen)：遗遗传性胶原蛋白病，又称结缔组织遗传病。是传性胶原蛋白病，又称结缔组织遗传病。是一类以关节活动过度，皮肤过于松弛以及普一类以关节活动过度，皮肤过于松弛以及普遍的组织脆性增加为主要特征的疾病。遍的组织脆性增加为主要特征的疾病。成骨不全成骨不全Ehlers-Danlos综合征。综合征。2024/6/3094 成骨不全成骨不全：是一组全身性主要影响骨骼的遗传病，是一组全身性主要影响骨骼的遗传病，表现为骨质疏松、脆性。表现为骨质疏松、脆性。“瓷娃娃瓷娃娃”发病率发病率：1/15000，是最常见的，是最常见的AD遗传病类型，遗传病类型，根据发病过程、骨畸形程度等分为：根据发病过程、骨畸形程度等分为：型成骨不全型成骨不全型成骨不全型成骨不全一、成骨不全一、成骨不全 2024/6/3095 型型成成骨骨不不全全（蓝蓝色色巩巩膜膜综综合合征征）：临临床床特特征征骨骨质质疏疏松松，脆脆性性增增加加，易易反反复复骨骨折折；肌肌张张力力低低，关关节节松松弛弛，脊脊柱柱侧侧凸凸等等畸畸形形；蓝蓝巩巩膜膜；牙牙齿齿生生长长不不齐齐，畸畸形形；传传导导性性耳耳聋聋；个子矮小。个子矮小。发病机制：发病机制：胶原蛋白合成相胶原蛋白合成相关基因突变导致胶原蛋白结关基因突变导致胶原蛋白结构或者量的不足引起。构或者量的不足引起。2024/6/3096型型成成骨骨不不全全（先先天天性性致致死死性性成成骨骨不不全全）：症症状状严严重重，表表现现为为长长骨骨短短宽宽，胎胎儿儿多多发发性性骨骨折折；蓝蓝色色巩膜；耳硬化性耳聋；身材矮小。巩膜；耳硬化性耳聋；身材矮小。患患者者一一般般为为死死胎胎或或生生后后早早期期死死亡亡。存存活活者者伴伴有有进进行行性性脑脑积积水水，长长骨骨囊性变。囊性变。2024/6/3097 Ehlers-Danlos 综综合合征征（EDS）：又又称称皮皮肤肤弹力过度、弹性皮肤和印度橡皮样皮肤。弹力过度、弹性皮肤和印度橡皮样皮肤。临床特征：临床特征：1、皮肤可过度伸展，柔软脆、皮肤可过度伸展，柔软脆 弱弱易碎。易碎。2、皮肤受伤后伤口如鱼口状不易、皮肤受伤后伤口如鱼口状不易愈合，瘢痕皱缩有色素沉着，形愈合，瘢痕皱缩有色素沉着，形成特殊的成特殊的“香烟纸香烟纸”状。状。二、二、Ehlers-Danlos综合征综合征 2024/6/3098 3、关关节节亦亦可可过过度度伸伸展展，导导致致髋髋、肩肩、肘肘、膝膝或或锁锁骨骨关关节节易易于于脱脱位位和和受受伤伤。2024/6/3099学习要点1.概念：分子病概念：分子病(molecular disease)，代谢病，代谢病(inborn error of metabolism)2.镰形细胞贫血的发病机理和主要临床症状。镰形细胞贫血的发病机理和主要临床症状。3.地中海贫血的类型。地中海贫血的类型。4.血友病的发病机理及主要临床症状及遗传方式。血友病的发病机理及主要临床症状及遗传方式。5.氨基酸代谢病的发病机理及主要临床症状。氨基酸代谢病的发病机理及主要临床症状。2024/6/30100