病理损伤变性坏死培训ppt课件

第二节、细胞和组织的损伤第二节、细胞和组织的损伤16/30/2024病理损伤变性坏死第二节、细胞和组织的损伤18/11/2023病理损伤变性坏死一、损伤（一、损伤（injuryinjury）概念）概念 致病因子的作用强度超过了细胞和组织的致病因子的作用强度超过了细胞和组织的适应能力，会引起细胞和组织的形态结构、适应能力，会引起细胞和组织的形态结构、功能、代谢出现异常的改变，这种状态就叫功能、代谢出现异常的改变，这种状态就叫损伤。损伤。可复性损伤可复性损伤:不可复性损伤不可复性损伤:变性变性细胞死亡细胞死亡坏死坏死凋亡凋亡26/30/2024病理损伤变性坏死一、损伤（injury）概念致病因子的作用强度超过二、原因二、原因n缺氧（各种原因引起）缺氧（各种原因引起）n生物因素生物因素n物理因素物理因素n化学因素化学因素n变态反应变态反应n其他：营养障碍，遗传，内分泌障碍，其他：营养障碍，遗传，内分泌障碍，神经、精神因素等神经、精神因素等36/30/2024病理损伤变性坏死二、原因缺氧（各种原因引起）38/11/2023病理损伤变性nATPATP的耗竭的耗竭n线粒体损伤线粒体损伤n细胞内钙稳态的破坏细胞内钙稳态的破坏 正常时，细胞内游离钙储存在内质网、线粒体等钙库正常时，细胞内游离钙储存在内质网、线粒体等钙库内，胞浆内为低游离状态。缺氧等引起线粒体损伤，大量内，胞浆内为低游离状态。缺氧等引起线粒体损伤，大量钙流入导致细胞内高游离钙，从而活化各种酶钙流入导致细胞内高游离钙，从而活化各种酶n氧自由基的积聚氧自由基的积聚n细胞膜的破坏细胞膜的破坏三、机制三、机制46/30/2024病理损伤变性坏死ATP的耗竭三、机制48/11/2023病理损伤变性坏死以缺氧为例以缺氧为例56/30/2024病理损伤变性坏死以缺氧为例58/11/2023病理损伤变性坏死四、损伤的形态学改变四、损伤的形态学改变（一）可逆性损伤（一）可逆性损伤变性变性（degeneration）l 概念：概念：在致病因子的作用在致病因子的作用下，下，出现功能、代谢出现功能、代谢及形态结构的异常变化及形态结构的异常变化。具体表现在：细。具体表现在：细胞内和胞内和/或细胞外间质中异常物质的沉积或细胞外间质中异常物质的沉积或或原有的物质数量明显增加。原有的物质数量明显增加。66/30/2024病理损伤变性坏死四、损伤的形态学改变（一）可逆性损伤变性（degenera损伤损伤适应适应（细胞死亡）（细胞死亡）可逆性改变可逆性改变不可逆性改变不可逆性改变有害因子有害因子（能耐受）（能耐受）（不能耐受）（不能耐受）细胞水肿细胞水肿细胞水肿细胞水肿脂肪变性脂肪变性脂肪变性脂肪变性玻璃样变玻璃样变玻璃样变玻璃样变淀粉样变淀粉样变淀粉样变淀粉样变粘液样变粘液样变粘液样变粘液样变病理性色素沉积病理性色素沉积病理性色素沉积病理性色素沉积病理性钙化病理性钙化病理性钙化病理性钙化坏死坏死坏死坏死凋亡凋亡凋亡凋亡（变性）（变性）（变性）（变性）76/30/2024病理损伤变性坏死损伤适应（细胞死亡）可逆性改变不可逆性改变有害因子（能耐受1.1.细胞水肿（细胞水肿（cellular swelling）（1）概念概念：细胞内含水量超过正常。细胞内含水量超过正常。（2）原因、机理：）原因、机理：缺氧缺氧中毒中毒 感染感染 理化因子理化因子 损伤细胞内的线粒体损伤细胞内的线粒体Na+-K+泵功能障碍泵功能障碍l 类型类型细胞内细胞内Na+，H2O86/30/2024病理损伤变性坏死1.细胞水肿（cellularswelling）（1）概1.1.细胞水肿（细胞水肿（cellular swelling）（1）概念）概念：（2）原因、机理：）原因、机理：l 类型类型（3）好发部位：）好发部位：心、肝、肾的实质细胞心、肝、肾的实质细胞(4)(4)病理改变病理改变96/30/2024病理损伤变性坏死1.细胞水肿（cellularswelling）（1）概念 细胞体积增大，胞浆疏松，染色淡，细胞体积增大，胞浆疏松，染色淡，胞浆内出现大量红染的细颗粒状胞浆内出现大量红染的细颗粒状物。细胞物。细胞核也可增大，染色淡。核也可增大，染色淡。光镜：光镜：(4)(4)病理改变病理改变106/30/2024病理损伤变性坏死细胞体积增大，胞浆疏松，染色淡，胞浆内出现大量红染细胞水肿（细胞水肿（cellular swelling)116/30/2024病理损伤变性坏死细胞水肿（cellularswelling)118/11/细胞水肿细胞水肿（cellular swelling)126/30/2024病理损伤变性坏死细胞水肿（cellularswelling)128/11/细胞体积增大，胞浆疏松，染色淡，细胞体积增大，胞浆疏松，染色淡，胞浆内出现大量胞浆内出现大量红染的细颗粒状物。红染的细颗粒状物。细胞细胞核也可增大，染色淡。核也可增大，染色淡。光镜：光镜：电镜电镜：线粒体明显肿胀扩张，断裂线粒体明显肿胀扩张，断裂内质网肿胀、扩张，核糖体脱落内质网肿胀、扩张，核糖体脱落肉眼肉眼：受累器官体积增大，包膜紧张，边缘变钝，受累器官体积增大，包膜紧张，边缘变钝，颜色变淡颜色变淡 切面：苍白、无光泽、混浊，似沸水煮过切面：苍白、无光泽、混浊，似沸水煮过(4)(4)病理改变病理改变136/30/2024病理损伤变性坏死细胞体积增大，胞浆疏松，染色淡，胞浆内出现大量红染1.1.细胞水肿（细胞水肿（cellular swelling）（1）概念）概念：（2）原因、机理：）原因、机理：（3）好发部位：）好发部位：（4 4）病理改变）病理改变（5）结局结局：恢复正常恢复正常溶解性坏死溶解性坏死146/30/2024病理损伤变性坏死1.细胞水肿（cellularswelling）（1）概念细胞水肿的别名：细胞水肿的别名：水变性水变性 颗粒变性颗粒变性 混浊肿胀混浊肿胀 空泡变性空泡变性 气球样变：气球样变：严重的细胞水严重的细胞水肿肿156/30/2024病理损伤变性坏死细胞水肿的别名：158/11/2023病理损伤变性坏死2.2.脂肪变性（脂肪变性（fatty change）（2 2）原因与机制：）原因与机制：以肝脏为例以肝脏为例（1 1）概念：）概念：脂肪细胞以外的实质细胞出现脂肪细胞以外的实质细胞出现脂肪或脂肪含量明显增多，叫脂肪变脂肪或脂肪含量明显增多，叫脂肪变性。性。166/30/2024病理损伤变性坏死2.脂肪变性（fattychange）（2）原因与机制：葡萄糖葡萄糖碳水化合物碳水化合物 脂肪酸脂肪酸血液血液氧氧 化化酮体、co2合合 成成甘油三脂肝脂肪变的机理肝脂肪变的机理参与形成细胞膜结构参与形成细胞膜结构参与形成细胞膜结构参与形成细胞膜结构脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白载脂蛋白磷脂磷脂磷脂磷脂胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇磷脂和胆固醇磷脂和胆固醇的合成的合成输入增多输入增多输入增多输入增多 酗酒酗酒176/30/2024病理损伤变性坏死葡萄糖脂肪酸血液氧化酮体、co2合成甘油三186/30/2024病理损伤变性坏死188/11/2023病理损伤变性坏死（2 2）原因和机制：）原因和机制：脂肪酸输入过多脂肪酸输入过多：高脂饮食高脂饮食 营养不良时，体内脂肪组织分解营养不良时，体内脂肪组织分解 缺氧：乳酸转化为脂肪酸缺氧：乳酸转化为脂肪酸 酗酒：甘油三酯的合成增多酗酒：甘油三酯的合成增多输出障碍输出障碍：脂质氧化供能障碍脂质氧化供能障碍 脂蛋白合成减少脂蛋白合成减少 196/30/2024病理损伤变性坏死（2）原因和机制：脂肪酸输入过多：输出障碍：198/11/22.2.脂肪变性（脂肪变性（fatty change）（2 2）原因与机制：）原因与机制：（1 1）概念：）概念：（3）形态学改变：）形态学改变：206/30/2024病理损伤变性坏死2.脂肪变性（fattychange）（2）原因与机制：胞浆内空泡，胞浆内空泡，大小不等、多少不等，大大小不等、多少不等，大 者充满整个胞浆，将细胞核挤向一侧。者充满整个胞浆，将细胞核挤向一侧。（脂质在（脂质在HEHE染色时被有机溶剂溶解）。染色时被有机溶剂溶解）。光镜：光镜：（3）形态学改变：）形态学改变：空泡可见于空泡可见于脂变、糖原沉积（脂变、糖原沉积（PASPAS染色）和细胞水肿染色）和细胞水肿：特殊染色：脂滴：苏丹特殊染色：脂滴：苏丹 橘红色橘红色 锇酸锇酸 黑色黑色216/30/2024病理损伤变性坏死胞浆内空泡，大小不等、多少不等，大光镜：（3）形态学改变226/30/2024病理损伤变性坏死228/11/2023病理损伤变性坏死236/30/2024病理损伤变性坏死238/11/2023病理损伤变性坏死246/30/2024病理损伤变性坏死248/11/2023病理损伤变性坏死光镜：光镜：脂变的器官体积增大、被膜紧张、边缘钝脂变的器官体积增大、被膜紧张、边缘钝 圆、质地变软、颜色变黄、用手摸有油腻感。圆、质地变软、颜色变黄、用手摸有油腻感。肉眼：肉眼：（3）形态学改变：）形态学改变：256/30/2024病理损伤变性坏死光镜：脂变的器官体积增大、被膜紧张、边缘钝肉眼：（3）脂肪变性脂肪变性(Fatty degeneration)266/30/2024病理损伤变性坏死脂肪变性(Fattydegeneration)2.2.脂肪变性（脂肪变性（fatty change）（2 2）原因与机制：）原因与机制：（1 1）概念：）概念：（3）形态学改变：）形态学改变：（4 4）好发部位）好发部位：肝、心、肾等实质器官：肝、心、肾等实质器官276/30/2024病理损伤变性坏死2.脂肪变性（fattychange）（2）原因与机制：1 1）肝：）肝：弥漫：脂肪肝弥漫：脂肪肝 局限：慢性肝淤血：特点为小叶中央区重，周边区轻局限：慢性肝淤血：特点为小叶中央区重，周边区轻 磷中毒磷中毒:周边区轻周边区轻.（4 4）好发部位）好发部位：肝、心、肾等实质器官：肝、心、肾等实质器官3 3）肾小管上皮：脂蛋白重吸收肾小管上皮：脂蛋白重吸收2 2）心：）心：弥漫：中毒，严重缺氧弥漫：中毒，严重缺氧 局灶：长期中等程度缺氧局灶：长期中等程度缺氧 虎斑心虎斑心:脂变的黄色条脂变的黄色条纹与未受纹与未受 侵犯的红色心肌相见排列，形成状似虎皮的斑纹。侵犯的红色心肌相见排列，形成状似虎皮的斑纹。与心肌脂肪浸润区别：间质的脂肪组织深入，并非脂变与心肌脂肪浸润区别：间质的脂肪组织深入，并非脂变286/30/2024病理损伤变性坏死1）肝：（4）好发部位：肝、心、肾等实质器官3）肾小管上皮296/30/2024病理损伤变性坏死298/11/2023病理损伤变性坏死2.2.脂肪变性（脂肪变性（fatty change）（2 2）原因与机制：）原因与机制：（1 1）概念：）概念：（3）形态学改变：）形态学改变：（4 4）好发部位：）好发部位：（5 5）结局：）结局：306/30/2024病理损伤变性坏死2.脂肪变性（fattychange）（2）原因与机制：3.3.玻璃样变性玻璃样变性(hyaline change)（1）概念：）概念：细胞内、细胞外间质或血管壁有玻璃样物质的形细胞内、细胞外间质或血管壁有玻璃样物质的形成和沉积。成和沉积。HEHE染色为均质、红染、半透明物质。染色为均质、红染、半透明物质。物理性状相同物理性状相同 化学成分、发生机制不同。化学成分、发生机制不同。本质：各种类型的蛋白质。本质：各种类型的蛋白质。316/30/2024病理损伤变性坏死3.玻璃样变性(hyalinechange)（1）概念：326/30/2024病理损伤变性坏死328/11/2023病理损伤变性坏死3.3.玻璃样变性玻璃样变性(hyaline change)（1）概念：）概念：（2）类型：）类型：336/30/2024病理损伤变性坏死3.玻璃样变性(hyalinechange)（1）概念：1 1）细胞内玻璃样变）细胞内玻璃样变 肾近曲小管上皮细胞肾近曲小管上皮细胞肾小球病变时肾小球病变时 蛋白滤出，蛋白滤出，近曲小管大量回吸收近曲小管大量回吸收+溶酶体融合溶酶体融合 玻璃样物质玻璃样物质346/30/2024病理损伤变性坏死1）细胞内玻璃样变肾近曲小管上皮细胞肾小球病变时356/30/2024病理损伤变性坏死358/11/2023病理损伤变性坏死366/30/2024病理损伤变性坏死368/11/2023病理损伤变性坏死近曲小管上皮的玻璃样变性近曲小管上皮的玻璃样变性（Mallory 小体小体)肾近曲小管上皮细胞玻璃样变肾近曲小管上皮细胞玻璃样变376/30/2024病理损伤变性坏死近曲小管上皮的玻璃样变性（Mallory小体)肾近曲小管上1 1）细胞内玻璃样变）细胞内玻璃样变 肾肾近曲小管上皮细胞近曲小管上皮细胞 Rusell小体小体浆细胞胞质粗面内质网中蓄积大量的免疫球蛋白。浆细胞胞质粗面内质网中蓄积大量的免疫球蛋白。386/30/2024病理损伤变性坏死1）细胞内玻璃样变肾近曲小管上皮细胞Rusell小体Rusell小体小体396/30/2024病理损伤变性坏死Rusell小体398/11/2023病理损伤变性坏死1 1）细胞内玻璃样变）细胞内玻璃样变 肾肾近曲小管上皮细胞近曲小管上皮细胞 Rusell Rusell小体小体 Mallory Mallory小小体体酒精性肝病时，肝细胞胞质中变性的中间丝前角蛋白酒精性肝病时，肝细胞胞质中变性的中间丝前角蛋白。406/30/2024病理损伤变性坏死1）细胞内玻璃样变肾近曲小管上皮细胞Rusell小体Mallory小体小体416/30/2024病理损伤变性坏死Mallory小体418/11/2023病理损伤变性坏死2）结缔组织玻璃样变）结缔组织玻璃样变n实为胶原纤维老化的表现。可发生于生理和病实为胶原纤维老化的表现。可发生于生理和病理情况下。理情况下。n 特点：特点：胶原蛋白交联、变性、变粗、融合。其胶原蛋白交联、变性、变粗、融合。其 中血管和纤维细胞少。中血管和纤维细胞少。n举例：举例：瘢痕组织瘢痕组织 动脉粥样硬化瘢块内动脉粥样硬化瘢块内 萎缩的子宫和乳腺间质萎缩的子宫和乳腺间质n肉眼肉眼：灰白色，质韧半透明：灰白色，质韧半透明426/30/2024病理损伤变性坏死2）结缔组织玻璃样变实为胶原纤维老化的表现。可发生于生理和病436/30/2024病理损伤变性坏死瘢痕组织438/11/2023病理损伤变性坏死446/30/2024病理损伤变性坏死448/11/2023病理损伤变性坏死（3 3）血管壁玻璃样变性血管壁玻璃样变性1）见于良性高血压和糖尿病见于良性高血压和糖尿病2）发生于细动脉发生于细动脉3 3）机理和成分机理和成分456/30/2024病理损伤变性坏死（3）血管壁玻璃样变性1）见于良性高血压和糖尿病2）发生高血压高血压长期的细、小动脉痉挛，血管内皮细胞受损长期的细、小动脉痉挛，血管内皮细胞受损 管壁形成均质红染的玻璃样物质管壁形成均质红染的玻璃样物质 通透性增加通透性增加,血浆蛋白漏出血浆蛋白漏出 +平滑肌分泌的细胞外基质平滑肌分泌的细胞外基质 466/30/2024病理损伤变性坏死高血压长期的细、小动脉痉挛，血管内皮细胞受损管壁形成细动脉壁玻璃样变性细动脉壁玻璃样变性476/30/2024病理损伤变性坏死细动脉壁玻璃样变性478/11/2023病理损伤变性坏死486/30/2024病理损伤变性坏死488/11/2023病理损伤变性坏死（3 3）血管壁玻璃样变性血管壁玻璃样变性1）见于良性高血压和糖尿病见于良性高血压和糖尿病2）发生于细动脉发生于细动脉3 3）机理和成分机理和成分4 4）后果后果:496/30/2024病理损伤变性坏死（3）血管壁玻璃样变性1）见于良性高血压和糖尿病2）发生(4)(4)粘液样变粘液样变（mucoid change or mucoid degeneration ）1）概念：间质内出现类粘液的聚集）概念：间质内出现类粘液的聚集2）成分：蛋白质和粘多糖）成分：蛋白质和粘多糖3）部位：）部位：结缔组织间质结缔组织间质内内 血管壁内血管壁内4）形态特点）形态特点506/30/2024病理损伤变性坏死(4)粘液样变1）概念：间质内出现类粘液的聚集2）成分：蛋白 形态特点：形态特点：肉眼：肉眼：灰白色、半透明、质地软，胶冻状灰白色、半透明、质地软，胶冻状镜下特点：镜下特点：在疏松的间质中，有多突起的星芒状纤维在疏松的间质中，有多突起的星芒状纤维细胞散在于灰蓝色粘液基质中。细胞散在于灰蓝色粘液基质中。516/30/2024病理损伤变性坏死形态特点：肉眼：灰白色、半透明、质地软，胶冻状镜下特点：5526/30/2024病理损伤变性坏死528/11/2023病理损伤变性坏死536/30/2024病理损伤变性坏死538/11/2023病理损伤变性坏死(4)(4)粘液样变粘液样变（mucoid change or mucoid degeneration ）1）概念：间质内出现类粘液的聚集）概念：间质内出现类粘液的聚集2）成分：蛋白质和粘多糖）成分：蛋白质和粘多糖3）部位：）部位：4）形态特点）形态特点5）常见于）常见于间叶组织肿瘤间叶组织肿瘤动脉粥样硬化斑块动脉粥样硬化斑块风湿病风湿病甲状腺功能低下甲状腺功能低下高度营养不良高度营养不良546/30/2024病理损伤变性坏死(4)粘液样变1）概念：间质内出现类粘液的聚集2）成分：蛋白(5)淀粉样变淀粉样变(amyloid change)1）概念：）概念：在细胞间质和小血管基底膜有在细胞间质和小血管基底膜有淀粉样物质淀粉样物质形成和沉积。形成和沉积。l染染色色：遇遇碘碘时时被被染染成成赤赤褐褐色色，再再加加以以硫硫酸酸则则呈呈蓝蓝色色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样物质。与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样物质。2 2）成分：粘多糖和蛋白）成分：粘多糖和蛋白 3 3）镜下特点：）镜下特点：均质、淡红染均质、淡红染556/30/2024病理损伤变性坏死(5)淀粉样变(amyloidchange)1）概念：在566/30/2024病理损伤变性坏死568/11/2023病理损伤变性坏死(5)淀粉样变淀粉样变(amyloid change)1）概念：）概念：3 3）镜下特点：）镜下特点：4 4）常见疾病：）常见疾病：局限性：皮肤、结膜、呼吸道、局限性：皮肤、结膜、呼吸道、某些肿瘤某些肿瘤：如骨髓如骨髓瘤瘤全身性：全身性：多发生在长期慢性化脓、多发生在长期慢性化脓、结核病等情况下。结核病等情况下。2 2）成分：）成分：576/30/2024病理损伤变性坏死(5)淀粉样变(amyloidchange)1）概念：3(6)(6)病理性色素沉着病理性色素沉着（pathologic pigmentation）1）概念）概念:有色物质（色素）在细胞内外的异常蓄积有色物质（色素）在细胞内外的异常蓄积 2）类型）类型含铁血黄素含铁血黄素（hemosiderin）脂褐素脂褐素（lipofuscin）：）：“消耗性色素消耗性色素”586/30/2024病理损伤变性坏死1）概念:有色物质（色素）在细胞内外的异常蓄积2）类型含含铁血黄素含铁血黄素（hemosiderin）l形成过程：形成过程：大小形状不一的棕黄色大小形状不一的棕黄色颗粒，有折颗粒，有折光性，可见于光性，可见于巨噬细胞内及细胞外巨噬细胞内及细胞外 巨噬细胞吞噬红细胞巨噬细胞吞噬红细胞 降解红细胞血红蛋白产生降解红细胞血红蛋白产生Fe3+蛋白质蛋白质 铁蛋白微粒聚集体铁蛋白微粒聚集体 棕黄色颗粒棕黄色颗粒 l光镜：光镜：596/30/2024病理损伤变性坏死含铁血黄素（hemosiderin）形成过程：大小形状不一606/30/2024病理损伤变性坏死608/11/2023病理损伤变性坏死含铁血黄素含铁血黄素（hemosiderin）l形成过程形成过程l光镜光镜l存在的情况和部位存在的情况和部位n正常：正常：肝、脾内有少量存在肝、脾内有少量存在n病理：病理：局部：长期淤血区、出血区局部：长期淤血区、出血区 全身性：见于溶血性疾病全身性：见于溶血性疾病626/30/2024病理损伤变性坏死含铁血黄素（hemosiderin）形成过程光镜存在的情况(6)(6)病理性色素沉着病理性色素沉着（pathologic pigmentation）1）概念：有色物质（色素）在细胞内外的异常蓄积）概念：有色物质（色素）在细胞内外的异常蓄积 2）类型）类型含铁血黄素含铁血黄素（hemosiderin）脂褐素脂褐素（lipofuscin）黑色素（黑色素（melanin）636/30/2024病理损伤变性坏死1）概念：有色物质（色素）在细胞内外的异常蓄积2）类型含A 黑色素细胞合成的黑色素细胞合成的B 发生的情况和部位发生的情况和部位正常人体的许多组织、器官正常人体的许多组织、器官 病理性病理性局部性局部性黑色素瘤，基底细胞癌黑色素瘤，基底细胞癌黑痣黑痣 黑色素（黑色素（melanin）全身性：全身性：肾上腺功能降低肾上腺功能降低（AddisonAddison病）病）646/30/2024病理损伤变性坏死A黑色素细胞合成的B发生的情况和部位正常人体的许多组织、656/30/2024病理损伤变性坏死658/11/2023病理损伤变性坏死(8)(8)病理性钙化病理性钙化 （pathologic calcification）1 1）概念：）概念：骨、牙之外的组织中有固体钙盐的沉积。骨、牙之外的组织中有固体钙盐的沉积。2 2）类型：）类型：营养不良性钙化营养不良性钙化a a 血液中血液中Ca Ca、P P水平正常水平正常b b 这种钙化是局限性的，固体钙盐沉积在变性、这种钙化是局限性的，固体钙盐沉积在变性、坏死的组织或异物内坏死的组织或异物内666/30/2024病理损伤变性坏死(8)病理性钙化（pathologiccalcifica营养不良性钙化营养不良性钙化676/30/2024病理损伤变性坏死营养不良性钙化678/11/2023病理损伤变性坏死甲状腺乳头状癌钙化小体甲状腺乳头状癌钙化小体686/30/2024病理损伤变性坏死甲状腺乳头状癌钙化小体688/11/2023病理损伤变性坏死(8)(8)病理性钙化病理性钙化 （pathologic calcification）1 1）概念概念2 2）类型：）类型：营养不良性钙化营养不良性钙化转移性钙化转移性钙化696/30/2024病理损伤变性坏死(8)病理性钙化（pathologiccalcifica常沉积于肺泡壁、肾小管基底膜、胃粘膜上皮常沉积于肺泡壁、肾小管基底膜、胃粘膜上皮 C 常发生的疾病：常发生的疾病：骨组织的广泛破坏骨组织的广泛破坏 甲状旁腺功能亢进甲状旁腺功能亢进 过度的补钙等过度的补钙等转移性钙化转移性钙化a a 全身性钙、磷代谢障碍致血钙和全身性钙、磷代谢障碍致血钙和 （或）血磷升高（或）血磷升高 b 钙化是全身性的钙化是全身性的706/30/2024病理损伤变性坏死常沉积于肺泡壁、肾小管基底膜、胃粘膜上皮C常发生的疾病(8)(8)病理性钙化病理性钙化 （pathologic calcification）1 1）概念概念2 2）类型：）类型：3）形态特点）形态特点肉眼：灰白色、颗粒状或团块状、有沙砾感肉眼：灰白色、颗粒状或团块状、有沙砾感 镜下：深蓝色，嗜碱性，颗粒或团块镜下：深蓝色，嗜碱性，颗粒或团块4）钙化的意义）钙化的意义716/30/2024病理损伤变性坏死(8)病理性钙化（pathologiccalcifica损伤损伤适应适应（细胞死亡）（细胞死亡）可逆性改变可逆性改变不可逆性改变不可逆性改变有害因子有害因子（能耐受）（能耐受）（不能耐受）（不能耐受）细胞水肿细胞水肿细胞水肿细胞水肿脂肪变性脂肪变性脂肪变性脂肪变性玻璃样变玻璃样变玻璃样变玻璃样变淀粉样变淀粉样变淀粉样变淀粉样变粘液样变粘液样变粘液样变粘液样变病理性色素沉积病理性色素沉积病理性色素沉积病理性色素沉积病理性钙化病理性钙化病理性钙化病理性钙化坏死坏死坏死坏死凋亡凋亡凋亡凋亡（变性）（变性）（变性）（变性）726/30/2024病理损伤变性坏死损伤适应（细胞死亡）可逆性改变不可逆性改变有害因子（能耐受（二）不可逆性损伤（细胞死亡）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（、坏死（necrosis）（1）概念：）概念：活体内局部组织、细胞的死亡。活体内局部组织、细胞的死亡。代谢停止、功能丧失、形态结构的破坏代谢停止、功能丧失、形态结构的破坏（2）形态学改变）形态学改变镜下：镜下：核改变：核改变：核固缩、核固缩、核碎裂、核溶解核碎裂、核溶解 细胞核的改变是细胞坏死的主要形态学标志细胞核的改变是细胞坏死的主要形态学标志细胞细胞736/30/2024病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（necrosis）（核固缩核固缩核固缩核固缩 核碎裂核碎裂核碎裂核碎裂 核溶解核溶解核溶解核溶解坏死细胞坏死细胞核的改变核的改变（pyknosis）(karyorrhexis)(karyolysis)核脱水核脱水，染色质，染色质DNA浓聚浓聚 核变小，嗜碱性增强核变小，嗜碱性增强核染色质崩解核染色质崩解 核膜破裂核膜破裂DNA酶活化酶活化分解染色质分解染色质746/30/2024病理损伤变性坏死核固缩核碎裂核溶解坏死细胞（pyknosis）(k756/30/2024病理损伤变性坏死758/11/2023病理损伤变性坏死766/30/2024病理损伤变性坏死768/11/2023病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（、坏死（necrosis）（1）概念：）概念：活体内局部组织、细胞的死亡。活体内局部组织、细胞的死亡。（2）形态学改变）形态学改变细胞细胞核：核：核固缩、核固缩、核碎裂、核溶解核碎裂、核溶解 胞浆：胞浆：嗜酸性染色增强嗜酸性染色增强（糖原减少，（糖原减少，变性蛋白质增加导致）变性蛋白质增加导致）最后溶解消失最后溶解消失 镜下：镜下：776/30/2024病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（necrosis）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（、坏死（necrosis）（1）概念：）概念：活体内局部组织、细胞的死亡。活体内局部组织、细胞的死亡。（2）形态学改变）形态学改变l细胞细胞核：核：核固缩、核固缩、核碎裂、核溶解核碎裂、核溶解 胞浆：胞浆：嗜酸性染色增强嗜酸性染色增强溶解消失溶解消失 l间质：间质：早期无明显改变。以后在各种溶解酶的作用下，早期无明显改变。以后在各种溶解酶的作用下，基质和胶原纤维崩解液化。基质和胶原纤维崩解液化。坏死镜下特点坏死镜下特点：正常结构消失，：正常结构消失，红染、无结构、模糊不清物质红染、无结构、模糊不清物质镜下：镜下：786/30/2024病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（necrosis）（796/30/2024病理损伤变性坏死798/11/2023病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（、坏死（necrosis）（1）概念：）概念：活体内局部组织、细胞的死亡。活体内局部组织、细胞的死亡。（2）形态学改变）形态学改变镜下：镜下：肉眼：肉眼：颜色苍白、失去原有光泽颜色苍白、失去原有光泽 失活组织失活组织失去弹性失去弹性 失去血液供应失去血液供应 失去神经支配失去神经支配 806/30/2024病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（necrosis）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（、坏死（necrosis）（1）概念：）概念：活体内局部组织、细胞的死亡。活体内局部组织、细胞的死亡。（2）形态学改变）形态学改变（3）坏死的类型）坏死的类型816/30/2024病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（necrosis）（凝固性坏死凝固性坏死 coagulative necrosisA 概念：坏死组织凝固成固体状。概念：坏死组织凝固成固体状。D 形态特点形态特点 a 肉眼：肉眼：灰白、干燥、质硬，坏死组织和健康灰白、干燥、质硬，坏死组织和健康组织分界较清楚，周围有充血出血带组织分界较清楚，周围有充血出血带B B 形成的基本条件：蛋白丰富形成的基本条件：蛋白丰富 溶酶体酶少或失活溶酶体酶少或失活C 好发部位：心、脾、肾好发部位：心、脾、肾 826/30/2024病理损伤变性坏死凝固性坏死A概念：坏死组织凝固成固体状。D形态特点凝固性坏死凝固性坏死(Coagulative necrosis)836/30/2024病理损伤变性坏死肾缺血坏死凝固性坏死(Coagulativenecros凝固性坏死凝固性坏死 coagulative necrosisA 概念：组织坏死后凝固成固体状。概念：组织坏死后凝固成固体状。D 形态特点形态特点 a 肉眼：肉眼：灰白、干燥、质硬灰白、干燥、质硬B、形成的基本条件：蛋白丰富、形成的基本条件：蛋白丰富 溶酶体酶少或失活溶酶体酶少或失活C 好发部位：心、脾、肾好发部位：心、脾、肾 b 镜下特点：镜下特点：细胞结构消失，但组织轮廓细胞结构消失，但组织轮廓 保持较长时间不变保持较长时间不变846/30/2024病理损伤变性坏死凝固性坏死A概念：组织坏死后凝固成固体状。D形态特点凝固性坏死856/30/2024病理损伤变性坏死凝固性坏死858/11/2023病理损伤变性坏死凝固性坏死凝固性坏死 coagulative necrosisA 概念：组织坏死后凝固成固体状。概念：组织坏死后凝固成固体状。D 形态特点形态特点B、形成的基本条件：、形成的基本条件：C 好发部位：心、脾、肾好发部位：心、脾、肾 E 特殊类型的凝固性坏死特殊类型的凝固性坏死干酪样坏死干酪样坏死866/30/2024病理损伤变性坏死凝固性坏死A概念：组织坏死后凝固成固体状。D形态特点干酪样坏死干酪样坏死结核杆菌引起，结核杆菌引起，结核病的特征性病变。结核病的特征性病变。肉眼：肉眼：均质性、细腻、均质性、细腻、淡黄、淡黄、质松软，似干质松软，似干酪酪组组织坏死最彻底，镜下原有的组织结构织坏死最彻底，镜下原有的组织结构完全消失完全消失，呈片状无定形，颗粒状红染物，呈片状无定形，颗粒状红染物，呈片状无定形，颗粒状红染物，呈片状无定形，颗粒状红染物876/30/2024病理损伤变性坏死干酪样坏死结核杆菌引起，结核病的特征性病变。肉眼：均质性、细肉眼：肉眼：淡黄色淡黄色 半凝固半凝固 松软似奶酪松软似奶酪干酪样坏死（干酪样坏死（caseation）886/30/2024病理损伤变性坏死肉眼：淡黄色干酪样坏死（caseation）n 肾结核肾结核896/30/2024病理损伤变性坏死肾结核898/1干酪样坏死906/30/2024病理损伤变性坏死干酪样坏死908/11/2023病理损伤变性坏死干酪样坏死916/30/2024病理损伤变性坏死干酪样坏死918/11/2023病理损伤变性坏死926/30/2024病理损伤变性坏死928/11/2023病理损伤变性坏死936/30/2024病理损伤变性坏死938/11/2023病理损伤变性坏死946/30/2024病理损伤变性坏死948/11/2023病理损伤变性坏死液化性坏死液化性坏死 A 概念：概念：组织坏死后溶解、液化形成液状物质。组织坏死后溶解、液化形成液状物质。C 举例举例脑软化脑软化B形成条件：含脂质多，水多，蛋白少（脑）形成条件：含脂质多，水多，蛋白少（脑）蛋白酶多（胰腺）蛋白酶多（胰腺）956/30/2024病理损伤变性坏死液化性坏死A概念：组织坏死后溶解、液化形成液状物质。966/30/2024病理损伤变性坏死968/11/2023病理损伤变性坏死液化性坏死 liquefactivenecrosis976/30/2024病理损伤变性坏死液化性坏死liquefactivenecrosis97液化性坏死液化性坏死 A 概念：概念：组织坏死后溶解、液化形成液状物质。组织坏死后溶解、液化形成液状物质。C 举例举例脑软化脑软化B形成条件：形成条件：脓液脓液 986/30/2024病理损伤变性坏死液化性坏死A概念：组织坏死后溶解、液化形成液状物质。疖疖996/30/2024病理损伤变性坏死疖998/11/2023病理损伤变性坏死痈痈1006/30/2024病理损伤变性坏死痈1008/11/2023病理损伤变性坏死液化性坏死液化性坏死 A 概念：概念：组织坏死后溶解、液化形成液状物质。组织坏死后溶解、液化形成液状物质。C 举例举例脑软化脑软化B形成条件：形成条件：脓液脓液 溶解性坏死溶解性坏死(严重细胞水肿发展而来严重细胞水肿发展而来)脂肪坏死脂肪坏死酶解性酶解性:创伤性创伤性:见于急性坏死性胰腺炎见于急性坏死性胰腺炎 主要见于乳腺外伤主要见于乳腺外伤 释出的脂肪酸和钙盐结合形成灰白色钙皂释出的脂肪酸和钙盐结合形成灰白色钙皂1016/30/2024病理损伤变性坏死液化性坏死A概念：组织坏死后溶解、液化形成液状物质。坏疽坏疽A 概念：概念：当当大块组织坏死大块组织坏死后，由于发生了不同程度后，由于发生了不同程度的的腐败菌感染腐败菌感染而呈现而呈现黑色、污绿色黑色、污绿色等特殊形态改变等特殊形态改变.B B 部位：位于体表或与外界相通的内脏器官部位：位于体表或与外界相通的内脏器官C 类型：类型：干性坏疽干性坏疽 湿性坏疽湿性坏疽 气性坏疽气性坏疽 1026/30/2024病理损伤变性坏死坏疽A概念：当大块组织坏死后，由于发生了不同程度B部干性坏疽干性坏疽a 形成条件形成条件：发生于暴露在空气中的体表，尤四肢末端发生于暴露在空气中的体表，尤四肢末端 动脉阻塞动脉阻塞,静脉回流是通畅静脉回流是通畅 b b 肉眼肉眼特点特点 干燥、皱缩干燥、皱缩 黑色黑色 与健康组织分界清楚与健康组织分界清楚 全身中毒症状轻全身中毒症状轻1036/30/2024病理损伤变性坏死干性坏疽a形成条件：发生于暴露在空气中的体表，尤四肢末端 干燥、皱缩干燥、皱缩 黑色黑色 与健康组织分界清楚与健康组织分界清楚 全身中毒症状轻全身中毒症状轻1046/30/2024病理损伤变性坏死干燥、皱缩1048/11/2023病理损伤变性坏死湿性坏疽湿性坏疽 多发生于与外界相通的内脏器官，多发生于与外界相通的内脏器官，如肺脏、肠、阑尾等如肺脏、肠、阑尾等 a形成条件：形成条件：动脉阻塞，静脉回流障碍动脉阻塞，静脉回流障碍b肉眼特点：肉眼特点：肿胀、湿润肿胀、湿润,污黑、深绿色，臭味重污黑、深绿色，臭味重,中毒症状重中毒症状重,与健康组织分界不清与健康组织分界不清1056/30/2024病理损伤变性坏死湿性坏疽多发生于与外界相通的内脏器官，a形成条件：动脉阻塞 湿性坏疽（肉眼特点）：湿性坏疽（肉眼特点）：肿胀、湿润肿胀、湿润污黑、深绿色，污黑、深绿色，臭味重臭味重中毒症状重中毒症状重与健康组织分界不清与健康组织分界不清1066/30/2024病理损伤变性坏死湿性坏疽（肉眼特点）：肿胀、湿润1068/11/2023病气性坏疽气性坏疽 坏死组织内含气泡呈蜂窝状，按之有捻发音，坏死组织内含气泡呈蜂窝状，按之有捻发音，发展迅速，毒素吸收多，后果严重发展迅速，毒素吸收多，后果严重发生于严重的深达肌肉的开放性创伤发生于严重的深达肌肉的开放性创伤合并产气荚膜杆菌等厌气菌感染合并产气荚膜杆菌等厌气菌感染a a、形成条件：、形成条件：b b、特点：、特点：1076/30/2024病理损伤变性坏死气性坏疽坏死组织内含气泡呈蜂窝状，按之有捻发音，发展迅速，三种坏疽的区别三种坏疽的区别 发生条件发生条件 常见部位常见部位 肉眼病变肉眼病变 腐败菌感染腐败菌感染 全身中毒症状全身中毒症状干性干性 A阻塞阻塞 四肢四肢 干干 皱缩皱缩 黑黑 轻轻 轻轻 V通畅通畅 分界清分界清 水分少水分少湿性湿性 A阻塞阻塞 与外界相与外界相 肿胀肿胀 蓝绿色蓝绿色 重重 重重 V阻塞阻塞 通内脏通内脏 分界不清分界不清 水分多水分多气性气性 较深的较深的 深部肌肉深部肌肉 坏死组织含气坏死组织含气 重重 重重 开放损伤开放损伤1086/30/2024病理损伤变性坏死三种坏疽的区别1088/11/2023病理损伤变性坏死纤维素样坏死纤维素样坏死(fibrinoid necrosis)A 概念：概念：在结缔组织间质或小血管内形成细丝状、颗在结缔组织间质或小血管内形成细丝状、颗粒状或小条块状红染无结构物质，由于与纤粒状或小条块状红染无结构物质，由于与纤维素染色性质相似，故称纤维素样坏死。维素染色性质相似，故称纤维素样坏死。什么是纤维素？什么是纤维素？纤维蛋白原激活为纤维蛋白，病理上称为纤维素纤维蛋白原激活为纤维蛋白，病理上称为纤维素1096/30/2024病理损伤变性坏死纤维素样坏死(fibrinoidnecrosis)A概 纤维素样坏死纤维素样坏死(Fibrinoid necrosis)1106/30/2024病理损伤变性坏死纤维素样坏死(Fibrinoidnecrosis)1纤维素样坏死纤维素样坏死(fibrinoid necrosis)A 概念：概念：B 见于哪些疾病见于哪些疾病 主要见于变态反应性疾病主要见于变态反应性疾病 恶性高血压细动脉壁恶性高血压细动脉壁 胃溃疡底部的小动脉胃溃疡底部的小动脉 1116/30/2024病理损伤变性坏死纤维素样坏死(fibrinoidnecrosis)A概C 机理（不太清楚）机理（不太清楚）崩解的崩解的胶原纤维胶原纤维渗出的纤维素渗出的纤维素局部形成的免疫球蛋白局部形成的免疫球蛋白形成纤维形成纤维素样物质素样物质 生物活性物质生物活性物质纤维素样坏死纤维素样坏死(fibrinoid necrosis)A 概念：概念：B 见于哪些疾病见于哪些疾病 1126/30/2024病理损伤变性坏死C机理（不太清楚）崩解的胶原纤维渗出的纤维素局部形成的免疫（二）不可逆性损伤（细胞死亡）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（、坏死（necrosis）（1）概念：）概念：（2）形态学改变）形态学改变（3）坏死的类型）坏死的类型（4）坏死组织的结局）坏死组织的结局1136/30/2024病理损伤变性坏死（二）不可逆性损伤（细胞死亡）1、坏死（necrosis）（4）坏死组织的结局坏死组织的结局 溶解吸收溶解吸收 分离排出分离排出 机化机化:新生的肉芽组织取代坏死组织、血栓、新生的肉芽组织取代坏死组织、血栓、脓液、异物等的过程，称为机化脓液、异物等的过程，称为机化.纤维包裹和钙化纤维包裹和钙化坏死组织太大，难以由肉芽组织长入坏死组织太大，难以由肉芽组织长入 或吸收，则由周围增生的纤维组织将或吸收，则由周围增生的纤维组织将其包围，称为包裹。其包围，称为包裹。1146/30/2024病理损伤变性坏死（4）坏死组织的结局溶解吸收分离排出机化:新糜烂糜烂：皮肤黏膜表面的浅表缺损皮肤黏膜表面的浅表缺损溃疡溃疡：深者称为溃疡。：深者称为溃疡。窦道窦道：组织坏死后，形成的开口：组织坏死后，形成的开口于皮肤黏膜表面的深在性盲管，于皮肤黏膜表面的深在性盲管，即一个开口的管道即一个开口的管道瘘管：瘘管：两端开口的通道样缺损两端开口的通道样缺损空洞空洞：肺、肾等内脏坏死物液化：肺、肾等内脏坏死物液化后，经自然管道排出，所残留的后，经自然管道排出，所残留的空腔空腔1156/30/2024病理损伤变性坏死糜烂：皮肤黏膜表面的浅表缺损1158/11/2023病理损伤2 2、凋亡（凋亡（apoptosis）（1）概念：概念：*一大群细胞中单个细胞或少数几个细胞的死亡一大群细胞中单个细胞或少数几个细胞的死亡 *是主动的由基因控制的程序性死亡是主动的由基因控制的程序性死亡 （programmed cell death,PCD）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）（二）不可逆性损伤（细胞死亡）生理：胚胎发育，器官形成过程生理：胚胎发育，器官形成过程（2 2）意义：在生理和病理情况下均可发生）意义：在生理和病理情况下均可发生.病理：病理：肿瘤，自身免疫性疾病肿瘤，自身免疫性疾病,病毒感染病毒感染,辐射辐射1166/30/2024病理损伤变性坏死2、凋亡（apoptosis）（1）概念：*一大群细（3）形态学特征）形态学特征*凋亡的细胞与周围正常细胞分离凋亡的细胞与周围正常细胞分离 1186/30/2024病理损伤变性坏死（3）形态学特征*凋亡的细胞与周围正常细胞分离1188/凋亡凋亡 （apoptosisapoptosis）模式图）模式图1196/30/2024病理损伤变性坏死凋亡（apoptosis）模式图1198/11/2023病1206/30/2024病理损伤变性坏死1208/11/2023病理损伤变性坏死（2）形态学特征）形态学特征*凋亡的细胞与周围正常细胞分离凋亡的细胞与周围正常细胞分离 *胞浆浓缩、深染，细胞器密集胞浆浓缩、深染，细胞器密集 1216/30/2024病理损伤变性坏死（2）形态学特征*凋亡的细胞与周围正常细胞分离*胞浆胞浆浓缩、深染，细胞器密集胞浆浓缩、深染，细胞器密集 1226/30/2024病理损伤变性坏死胞浆浓缩、深染，细胞器密集1228/11/2023病理损伤（3）形态学特征）形态学特征*凋亡的细胞与周围正常细胞分离凋亡的细胞与周围正常细胞分离 *核：核固缩核：核固缩,染色质边集染色质边集*胞浆浓缩、深染，细胞器密集胞浆浓缩、深染，细胞器密集 1236/30/2024病理损伤变性坏死（3）形态学特征*凋亡的细胞与周围正常细胞分离*核：1246/30/2024病理损伤变性坏死1248/11/2023病理损伤变性坏死（3）形态学特征）形态学特征凋亡的细胞与周围正常细胞分离凋亡的细胞与周围正常细胞分离 核：核固缩核：核固缩,染色质边集染色质边集 胞浆浓缩、深染，细胞器密集胞浆浓缩、深染，细胞器密集 凋亡小体形成凋亡小体形成 胞质形成多发性芽突，与细胞断裂，膜融合胞质形成多发性芽突，与细胞断裂，膜融合形成凋亡小体，可被形成凋亡小体，可被MM细胞吞噬、降解细胞吞噬、降解电镜：外有膜包绕，内有胞浆成分或核碎片电镜：外有膜包绕，内有胞浆成分或核碎片1256/30/2024病理损伤变性坏死（3）形态学特征凋亡的细胞与周围正常细胞分离核：核固缩,染凋亡凋亡 （apoptosisapoptosis）模式图）模式图1266/30/2024病理损伤变性坏死凋亡（apoptosis）模式图1268/11/2023病凋亡小体形成凋亡小体形成 1276/30/2024病理损伤变性坏死凋亡小体形成1278/11/2023病理损伤变性坏死凋亡凋亡坏死坏死机制机制基因调控的程序化细胞死亡，基因调控的程序化细胞死亡，主动进行主动进行随机性细胞死亡随机性细胞死亡,被动进行被动进行诱因诱因生理性或轻微病理性刺激因子生理性或轻微病理性刺激因子病理性刺激因子病理性刺激因子范围范围散在的单个或少数几个细胞散在的单个或少数几个细胞大片细胞大片细胞形态形态特征特征细胞固缩细胞固缩细胞核固缩、细胞核固缩、边集边集细胞膜及细胞器膜完整细胞膜及细胞器膜完整形成形成凋亡小体凋亡小体细胞肿胀，细胞肿胀，核浓缩、核碎裂、核溶解核浓缩、核碎裂、核溶解细胞膜及细胞器膜破裂，细胞膜及细胞器膜破裂，溶酶体释放，细胞自溶溶酶体释放，细胞自溶不形成凋亡小体不形成凋亡小体生化生化特征特征耗能的主动过程耗能的主动过程有新蛋白的合成有新蛋白的合成 DNA在核小体间裂解成在核小体间裂解成180-200bp整倍体的片断整倍体的片断不耗能的过程不耗能的过程无新蛋白的合成无新蛋白的合成 DNA的降解是随意性的的降解是随意性的周围周围反应反应不引起炎症反应不引起炎症反应引起炎症反应引起炎症反应1286/30/2024病理损伤变性坏死凋亡坏死机制基因调控的程序化细胞死亡，主动进行随机性细胞死亡Injury of cell and tissue 可逆性改变可逆性改变损伤损伤适应适应（细胞死亡）（细胞死亡）（渐进性坏死）（渐进性坏死）肥大肥大增生增生萎缩萎缩化生化生（不可逆性改变）（不可逆性改变）（变性）（变性）（变性）（变性）细胞内水肿细胞内水肿细胞内水肿细胞内水肿脂肪变性脂肪变性脂肪变性脂肪变性玻璃样变玻璃样变玻璃样变玻璃样变淀粉样变淀粉样变淀粉样变淀粉样变粘液样变粘液样变粘液样变粘液样变病理性色素沉积病理性色素沉积病理性色素沉积病理性色素沉积病理性钙化病理性钙化病理性钙化病理性钙化坏死坏死坏死坏死凋亡凋亡凋亡凋亡1296/30/2024病理损伤变性坏死Injuryofcellandtissue