治疗性抗体医学知识培训培训ppt课件

治疗性抗体医学知识治疗性抗体医学知识培训培训治疗性抗体医学知识培训1一、抗体分子的基本结构（一、抗体分子的基本结构（Structure of Structure of AntibodyAntibody）抗体指能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能抗体指能与相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。的球蛋白。它是机体免疫系统受抗原物质刺激后，它是机体免疫系统受抗原物质刺激后，B B淋巴细胞淋巴细胞被活化、增殖和分化为浆细胞，由浆细胞合成和被活化、增殖和分化为浆细胞，由浆细胞合成和分泌的球蛋白。分泌的球蛋白。具有抗体活性及化学结构与抗体相似的球蛋白，具有抗体活性及化学结构与抗体相似的球蛋白，统称为统称为免疫球蛋白免疫球蛋白（immunoglobulin,Igimmunoglobulin,Ig）。）。治疗性抗体医学知识培训2一、抗体分子的基本结构（StructureofAntib二二、抗抗 体体 分分 子子 的的 生生 物物 学学 功功 能能（Biological function of Ab）抗体是体液免疫应答中发挥免疫功能最主要的免疫分抗体是体液免疫应答中发挥免疫功能最主要的免疫分子，其功能是由其分子中不同功能区的特点所决定的。子，其功能是由其分子中不同功能区的特点所决定的。u轻链（轻链（Light chainLight chain）上有一个）上有一个轻链易变区轻链易变区（Variable region of light chainVariable region of light chain，VLVL）及一个）及一个轻轻链恒定区链恒定区（Constant region of light chain Constant region of light chain，CLCL）。）。u重链（重链（Heavy chainHeavy chain）有一个）有一个重链易变区重链易变区（Variable Variable region of heavy chainregion of heavy chain，VHVH）及）及3-43-4个个重链恒定区重链恒定区（CH1-CH4CH1-CH4）。）。u抗体分子的各种功能区分别发挥不同的生物学效应。抗体分子的各种功能区分别发挥不同的生物学效应。治疗性抗体医学知识培训3二、抗体分子的生物学功能（BiologicalfunctiFab与与Ag结合结合PapainFab2Fc木瓜木瓜EPepsinF(ab)2pFc胃蛋白酶胃蛋白酶FcFc通过胎盘与通过胎盘与补体及补体及Fc受体受体c结合结合,并是可结晶的片段并是可结晶的片段 N端端C端端铰链区 IgG分子的结构模式图分子的结构模式图治疗性抗体医学知识培训4Fab与Ag结合PapainFab2木瓜EPepsinF(CDRCDR(互补决定区）互补决定区）治疗性抗体医学知识培训5CDR治疗性抗体医学知识培训51.1.特异性地结合抗原特异性地结合抗原(Specific combine Ag)是由是由V V区（尤其是区（尤其是V V区中的超变区）的空间构型决定区中的超变区）的空间构型决定的，是可逆的，并受到的，是可逆的，并受到pHpH、温度和电解质浓度的影响。、温度和电解质浓度的影响。aa aa极大变化的超变区（极大变化的超变区（Hypervariable regionHypervariable region，HVHV）或互补决定区（）或互补决定区（Complementarity determining Complementarity determining regionregion，CDRCDR），），CDR1CDR3 CDR1CDR3（各（各516aa516aa）：可特）：可特异性结合异性结合AgAg；框架区（框架区（Framework regionFramework region，FRFR）：为）：为片层结构片层结构，aaaa序列相对稳定，不与序列相对稳定，不与AgAg直接结合。直接结合。治疗性抗体医学知识培训61.特异性地结合抗原(SpecificcombineA2.2.活化补体活化补体(Activate complement)IgM IgM、IgG1IgG1、IgG2 IgG2和和IgG3 IgG3 可通过经可通过经典途径活化补体。凝聚的典途径活化补体。凝聚的IgAIgA、IgG4 IgG4和和IgEIgE等可通过替代途径活化补体。等可通过替代途径活化补体。治疗性抗体医学知识培训72.活化补体(Activatecomplement)治疗3.3.结合结合FcFc受体受体(Combined Fc receptor)(Combined Fc receptor)不同细胞表面具有不同不同细胞表面具有不同IgIg的的FcFc受体，分别用受体，分别用FcRFcR、FcR FcR等表示。当抗体与相应抗原结合等表示。当抗体与相应抗原结合后，由于构型的改变，其后，由于构型的改变，其FcFc段可与具有相应受段可与具有相应受体的细胞结合，发挥不同的生物学作用：体的细胞结合，发挥不同的生物学作用：（1 1）介导）介导型变态反应型变态反应 IgE IgE与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面IgEIgE高亲高亲和力受体和力受体FcRIFcRI结合，发生脱颗粒，引起结合，发生脱颗粒，引起型型变态反应。变态反应。治疗性抗体医学知识培训83.结合Fc受体(CombinedFcrecepto（2 2）调理吞噬作用）调理吞噬作用 抗抗体体在在抗抗原原颗颗粒粒与与吞吞噬噬细细胞胞之之间间“搭搭桥桥”，加强了吞噬细胞的吞噬作用；加强了吞噬细胞的吞噬作用；抗抗体体与与相相应应颗颗粒粒性性抗抗原原接接合合后后，改改变变抗抗原原表表面电荷，降低吞噬细胞与抗原之间的静电斥力；面电荷，降低吞噬细胞与抗原之间的静电斥力；抗体可中和某些细菌表面的抗吞噬物质；抗体可中和某些细菌表面的抗吞噬物质；吞吞噬噬细细胞胞FcRFcR结结合合抗抗原原抗抗体体复复合合物物后后，吞吞噬噬细细胞可被活化。胞可被活化。治疗性抗体医学知识培训9（2）调理吞噬作用治疗性抗体医学知识培训9（3 3）发挥抗体依赖的细胞介导的细）发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（胞毒作用（ADCCADCC作用）作用）当当IgGIgG抗体与带有相应抗原靶细胞结抗体与带有相应抗原靶细胞结合后，可与嗜中性粒合后，可与嗜中性粒C C、单核、单核C C、巨嗜、巨嗜C C、NKCNKC等效应等效应C C结合，发挥结合，发挥ADCCADCC作用。作用。治疗性抗体医学知识培训10（3）发挥抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC作用）治疗4.4.通过胎盘通过胎盘(Through placenta)在人类，在人类，IgGIgG是唯一可通过胎盘是唯一可通过胎盘从母体转移给胎儿的从母体转移给胎儿的IgIg，是一种重要，是一种重要的自然被动免疫，对于新生儿抗感染的自然被动免疫，对于新生儿抗感染有重要作用。有重要作用。治疗性抗体医学知识培训114.通过胎盘(Throughplacenta)治疗性抗体三、抗体分子的治疗作用（三、抗体分子的治疗作用（Cure effect of Ab）各种抗体被广泛地应用于疾病的的诊断、预防及各种抗体被广泛地应用于疾病的的诊断、预防及治疗：治疗：1 1、在、在体外诊断体外诊断上，用于检测各种抗原，包括感上，用于检测各种抗原，包括感染性病原体抗原、血清肿瘤可溶性抗原、细胞表面抗染性病原体抗原、血清肿瘤可溶性抗原、细胞表面抗原、受体、激素、神经递质、细胞因子等。原、受体、激素、神经递质、细胞因子等。2 2、在、在肿瘤检测肿瘤检测方面，同位素标记的单克隆抗体方面，同位素标记的单克隆抗体可与肿瘤组织表面的抗原结合，起到免疫扫描、免疫可与肿瘤组织表面的抗原结合，起到免疫扫描、免疫成像的作用，优于超声波和核磁共振。成像的作用，优于超声波和核磁共振。3 3、在、在预防预防方面，抗体主要可用于感染性疾病的方面，抗体主要可用于感染性疾病的预防，如流感、乙肝等。预防，如流感、乙肝等。治疗性抗体医学知识培训12三、抗体分子的治疗作用（CureeffectofAb）1.1.抗体的治疗机制（抗体的治疗机制（Cure mechanism of Ab）l（1 1）中和作用）中和作用(Neutrilization)(Neutrilization)用于感染性疾病，用于感染性疾病，使病原体或其产生的使病原体或其产生的毒素丧失致病力毒素丧失致病力。l（2 2）示踪或导向作用）示踪或导向作用（Tracer or Tracer or targeted effecttargeted effect）使与其相连的功能性分子特异性地激活使与其相连的功能性分子特异性地激活或封闭、或封闭、破坏靶细胞或靶分子破坏靶细胞或靶分子。治疗性抗体医学知识培训131.抗体的治疗机制（Curemechanismof（3 3）竞争性抑制作用）竞争性抑制作用/拮抗作用拮抗作用(Competitive(Competitive inhibition)inhibition)与体内产生或体外进入的物质结合与体内产生或体外进入的物质结合，阻止其与阻止其与靶分子作用产生毒性损害。靶分子作用产生毒性损害。（4 4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应）抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（Ab Ab dependent cell-mediated cytotoxicity,dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCCADCC）及补体依赖性细胞溶解作用及补体依赖性细胞溶解作用（Complementarity dependent cytolysis,CDCComplementarity dependent cytolysis,CDC）。）。（5 5）通过内影像作用模拟抗原，使疫苗更具安全）通过内影像作用模拟抗原，使疫苗更具安全性及广泛性。性及广泛性。治疗性抗体医学知识培训14（3）竞争性抑制作用/拮抗作用(Competitivein治疗性抗体医学知识培训15治疗性抗体医学知识培训15治疗性抗体医学知识培训16治疗性抗体医学知识培训162.2.抗体的治疗应用抗体的治疗应用(Cure application of Ab)(Cure application of Ab)随着抗体制备技术的进步，治疗性抗体已逐渐随着抗体制备技术的进步，治疗性抗体已逐渐从实验室走向临床，并在多种疾病的治疗方面展示从实验室走向临床，并在多种疾病的治疗方面展示了光辉的前景。了光辉的前景。（1 1）抗肿瘤作用）抗肿瘤作用(Anti-tumor)(Anti-tumor)由于多克隆抗体本身的局限性，所以直到单克由于多克隆抗体本身的局限性，所以直到单克隆抗体出现，抗体用于抗肿瘤治疗才真正得以实现，隆抗体出现，抗体用于抗肿瘤治疗才真正得以实现，自从自从19781978年成功制备第一株抗黑色素瘤单抗以来年成功制备第一株抗黑色素瘤单抗以来（Steplewski 1979Steplewski 1979），出现了抗胃肠癌、肺癌、乳），出现了抗胃肠癌、肺癌、乳腺癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、神经胶质瘤等的腺癌、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、神经胶质瘤等的单克隆抗体，并于单克隆抗体，并于19801980年首次在美国开展了单克隆年首次在美国开展了单克隆抗体肿瘤治疗的临床试验。抗体肿瘤治疗的临床试验。治疗性抗体医学知识培训172.抗体的治疗应用(Cureapplicationof 19831983年年MillerMiller等报道了一例经单克隆抗体治等报道了一例经单克隆抗体治疗的淋巴瘤患者，在放疗、化疗及干扰素治疗疗的淋巴瘤患者，在放疗、化疗及干扰素治疗后，使用单克隆抗体治疗存活超过了后，使用单克隆抗体治疗存活超过了4 4年。年。单克隆抗体杀伤肿瘤细胞的机制可能是：单克隆抗体杀伤肿瘤细胞的机制可能是：抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（ADCCADCC）及补体依赖性细胞溶解作用（及补体依赖性细胞溶解作用（CDCCDC）。）。治疗性抗体医学知识培训181983年Miller等报道了一例经单克隆抗单单克克隆隆抗抗体体与与药药物物、毒毒素素或或放放射射性性物物质质偶偶联联，成为一种全新的成为一种全新的“生物导弹生物导弹”，可用于导向治疗。，可用于导向治疗。单单抗抗给给予予T T细细胞胞所所必必需需的的重重要要表表面面信信号号分分子子交交联联的的刺刺激激信信号号和和生生长长信信号号，体体外外诱诱导导肿肿瘤瘤特特异异性性细细胞胞毒毒T T淋淋巴巴细细胞胞（tumor tumor specific specific cytolytic cytolytic T T lymphocytes lymphocytes，TS-CTLsTS-CTLs）可可用用于于特特异异性性、被被动动性性的免疫治疗。的免疫治疗。治疗性抗体医学知识培训19单克隆抗体与药物、毒素或放射性物质偶联，成为一种全新的“生（2 2）抗感染作用）抗感染作用(Anti-infection)(Anti-infection)应用疫苗、免疫球蛋白，预防和治疗感应用疫苗、免疫球蛋白，预防和治疗感染性疾病染性疾病。（对不能获得相应疫苗的病毒。（对不能获得相应疫苗的病毒感染，感染，AIDSAIDS及一些危重情况，如内毒素休及一些危重情况，如内毒素休克等则无效）克等则无效）被动抗体疗法主要机制是中和病毒，并被动抗体疗法主要机制是中和病毒，并已证明抗体在体外及体内中和病毒的效应已证明抗体在体外及体内中和病毒的效应不依赖于不依赖于FcFc介导的功能和双价的存在，但介导的功能和双价的存在，但可能受抗体亲和力影响。可能受抗体亲和力影响。治疗性抗体医学知识培训20（2）抗感染作用(Anti-infection)治疗性抗体医（3 3）抗抗器器官官移移植植排排斥斥反反应应(Anti-repelling of organ transplant)抗体主要通过阻断异体抗原的识别及排斥途抗体主要通过阻断异体抗原的识别及排斥途径和分子机制中的某一环节，产生免疫抑制效径和分子机制中的某一环节，产生免疫抑制效应，预防排斥反应发生。应，预防排斥反应发生。TcTc共有的分化抗原共有的分化抗原CD3CD3（Cluster of Cluster of differentiation differentiation）分子及）分子及IL-2R IL-2R 对对T T细胞的细胞的活化、增殖起重要作用，因此抗活化、增殖起重要作用，因此抗CD3CD3及抗及抗IL-2RIL-2R工程抗体的研究较为多见。工程抗体的研究较为多见。治疗性抗体医学知识培训21（3）抗器官移植排斥反应(Anti-repellingof（4 4）抗抗 血血 栓栓 形形 成成(Anti-formation of thrombus)封封闭闭血血小小板板糖糖蛋蛋白白b/a b/a 整整合合素素受受体体，是是血血栓性疾病治疗上的突破（栓性疾病治疗上的突破（Tubeliverst 1999Tubeliverst 1999）。）。近近年年来来许许多多关关于于抗抗GPb/aGPb/a单单抗抗C7E3C7E3的的研研究究表表明明，C7E3C7E3能能对对90%90%以以上上的的受受体体产产生生阻阻断断效效应应，减减少少了了35%35%高高危危的的经经皮皮腔腔冠冠脉脉介介入入治治疗疗（PTCAPTCA）后后缺缺血血性性并并发发症症及及27%27%6 6个个月月内内的的临临床床再再狭狭窄窄的的发发生生，并并证证明明C7E3C7E3能能预预防防动动脉脉但但不不能能预预防防静静脉脉的的血血栓栓再再形形成。成。治疗性抗体医学知识培训22（4）抗血栓形成(Anti-formationofthr（5 5）解毒）解毒(Detoxicating)对药物或动物毒素中毒患者对药物或动物毒素中毒患者，免疫治疗是，免疫治疗是应应用抗该药物或毒素特异性抗体或其片段用抗该药物或毒素特异性抗体或其片段。抗体。抗体与毒素形成复合物，改变了毒素的药物动力学，与毒素形成复合物，改变了毒素的药物动力学，使毒素与受体解离，从其结合部位呈梯度流出，使毒素与受体解离，从其结合部位呈梯度流出，进入血循环中。进入血循环中。这种方法对强心苷中毒有明确疗效。基因工这种方法对强心苷中毒有明确疗效。基因工程抗体对百草枯及蛇毒中毒也有一定作用。程抗体对百草枯及蛇毒中毒也有一定作用。治疗性抗体医学知识培训23（5）解毒(Detoxicating)治疗性抗体医学知识培训（6）构构 建建 抗抗 独独 特特 型型 抗抗 体体 疫疫 苗苗(Constuction of anti-idiotype vaccine)抗抗独独特特型型抗抗体体在在结结构构和和功功能能上上均均能能模模拟拟抗抗原原（内内影影像像作作用用）而而发发挥挥效效应应。据据此此构构建建的的独独特特型型疫疫苗苗模模拟拟肿肿瘤瘤相相关关蛋蛋白白抗抗原原，能诱导抗肿瘤免疫反应。能诱导抗肿瘤免疫反应。治疗性抗体医学知识培训24（6）构建抗独特型抗体疫苗(Constuctionofa（7）在自身免疫性疾病及变态反应性疾病）在自身免疫性疾病及变态反应性疾病中的应用（中的应用（apply to immunity disease and abnormality reaction）自身免疫病多与单或寡克隆抗体的异常增多有关。自身免疫病多与单或寡克隆抗体的异常增多有关。利用基因工程技术制备针对这些异常抗体独特型利用基因工程技术制备针对这些异常抗体独特型的的抗抗体抗抗体或或与自身抗体结合与自身抗体结合并抑制其作用；或制并抑制其作用；或制备能备能模拟抗原的内影像抗体模拟抗原的内影像抗体用于用于中和体内的自身中和体内的自身抗体抗体。针对不同发病机制，治疗方法趋于多样化。针对不同发病机制，治疗方法趋于多样化。治疗性抗体医学知识培训25（7）在自身免疫性疾病及变态反应性疾病中的应用（applyn 许许多多变变态态反反应应与与IgEIgE有有关关。FcFc片片段段可可与与变变应应原原特特异异性性IgEIgE竞竞争争结结合合嗜嗜碱碱性性粒粒细细胞胞，封封闭闭变变应应原原介介导导的的组组胺胺释释放放。还还可可生生产产出出与与患患者者IgEIgE竞竞争争结合变应原的结合变应原的FabFab样分子。样分子。治疗性抗体医学知识培训26许多变态反应与IgE有关。Fc片段可与变应原特异性IgE第二节第二节 抗体的分类、结构、功能特点抗体的分类、结构、功能特点（Class、structure and function of Ab）一、抗体的分类（一、抗体的分类（ClassClass）抗体分为单克隆抗体、多克隆抗体抗体分为单克隆抗体、多克隆抗体及基因工程抗体三类。及基因工程抗体三类。治疗性抗体医学知识培训27第二节抗体的分类、结构、功能特点（Class、stru（二）单克隆抗体（二）单克隆抗体（Monoclone AbMonoclone Ab）识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性识别一种抗原决定簇的细胞克隆所产生的均一性抗体，称之为抗体，称之为单克隆抗体单克隆抗体（第二代抗体）（第二代抗体）。p其特异性高、亲和力强、效价高、血清交叉反应其特异性高、亲和力强、效价高、血清交叉反应少等优点少等优点，已经在基础研究、临床诊断及治疗、，已经在基础研究、临床诊断及治疗、免疫预防等领域发挥了重要作用。近年来用免疫预防等领域发挥了重要作用。近年来用单抗单抗与核素、各种毒素或药物偶联或基因重组制备成与核素、各种毒素或药物偶联或基因重组制备成导向药物，用于肿瘤的治疗成为研究的重点。导向药物，用于肿瘤的治疗成为研究的重点。治疗性抗体医学知识培训28（二）单克隆抗体（MonocloneAb）治疗性抗体医学知p单抗可以分两种形式单抗可以分两种形式1 1、全抗、全抗2 2、酶解片段、酶解片段 由由于于治治疗疗用用的的单单抗抗均均非非人人源源的的，所所以以去去除除FcFc段段的的酶酶解解片片段段可可以以降降低低抗抗原原性性，减减少人抗鼠反应，主要用于导向治疗少人抗鼠反应，主要用于导向治疗。治疗性抗体医学知识培训29单抗可以分两种形式治疗性抗体医学知识培训291.1.木瓜蛋白酶的水解片段木瓜蛋白酶的水解片段（1 1）裂解部位：）裂解部位：IgGIgG铰链区铰链区H H链链间二硫链链间二硫键近键近N N端侧切断。端侧切断。（2 2）裂解片段：）裂解片段：两个两个FabFab段（抗原结合段）段（抗原结合段）一个一个FcFc段（可结晶段）段（可结晶段）治疗性抗体医学知识培训301.木瓜蛋白酶的水解片段治疗性抗体医学知识培训302.2.胃蛋白酶的水解片段胃蛋白酶的水解片段（1 1）裂解部位：铰链区）裂解部位：铰链区H H链链间二硫键近链链间二硫键近C C端切。端切。（2 2）裂解片段：）裂解片段：F(abF(ab)2 2包包括括一一对对完完整整的的L L链链和和由由链链间间二二硫硫键键相相连连一一对对略略大大于于FabFab中中FdFd的的H H链链，称称为为FdFd含含235235个氨基酸残基；个氨基酸残基；F(abF(ab)2 2具有双价抗体活性。具有双价抗体活性。FcFc可可继继续续被被胃胃蛋蛋白白酶酶消消化化成成更更小小的的片片段段，失失去其生物学活性。（去其生物学活性。（p pc c）治疗性抗体医学知识培训312.胃蛋白酶的水解片段治疗性抗体医学知识培训31抗体的制备图治疗性抗体医学知识培训32抗体的制备图治疗性抗体医学知识培训32应用单克隆抗体全抗或酶解片段在动物试验应用单克隆抗体全抗或酶解片段在动物试验及临床试验中已经取得了较为良好的结果，一及临床试验中已经取得了较为良好的结果，一些实验结果报告如下：些实验结果报告如下：p 131131I-CMU72I-CMU72在人胃癌细胞系在人胃癌细胞系MGC80-3MGC80-3裸鼠移植模型的导向治裸鼠移植模型的导向治疗中显示有明显的抑制作用，且清除率低，显像时间长，提疗中显示有明显的抑制作用，且清除率低，显像时间长，提示在胃癌临床导向研究上将有光辉的应用前景。示在胃癌临床导向研究上将有光辉的应用前景。p131131I I标记抗人扁豆凝聚素结合型甲胎蛋白异质性抗体（标记抗人扁豆凝聚素结合型甲胎蛋白异质性抗体（AFP-AFP-R-LCA-McAbR-LCA-McAb）后，在裸鼠实验性肝癌模型中获得良好的治疗）后，在裸鼠实验性肝癌模型中获得良好的治疗效果，效果，85%85%的肿瘤生长明显抑制，表明的肿瘤生长明显抑制，表明AFP-R-LCA-McAbAFP-R-LCA-McAb对人肝对人肝癌细胞有较高的特异性和亲和力，有希望成为肝癌放免治疗癌细胞有较高的特异性和亲和力，有希望成为肝癌放免治疗的理想载体。的理想载体。治疗性抗体医学知识培训33应用单克隆抗体全抗或酶解片段在动物试验及临床试验中已经取得了抗淋巴细胞单克隆抗体（抗淋巴细胞单克隆抗体（SALMSALM）治疗恶性）治疗恶性淋巴瘤临床试验显示对非何杰金氏淋巴瘤疗淋巴瘤临床试验显示对非何杰金氏淋巴瘤疗效显著，可能与抗体依赖的细胞介导的细胞效显著，可能与抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用有关，另外可能由于毒作用有关，另外可能由于SALMSALM对此类淋巴对此类淋巴瘤有特异性疗效。瘤有特异性疗效。抗绿脓杆菌单抗进行保护小鼠抗绿脓杆菌抗绿脓杆菌单抗进行保护小鼠抗绿脓杆菌感染实验中作外敷治疗，证明可显著增强人感染实验中作外敷治疗，证明可显著增强人体中性粒细胞对绿脓杆菌的吞噬，应用于烧体中性粒细胞对绿脓杆菌的吞噬，应用于烧伤创面抗绿脓杆菌感染获得满意效果，且未伤创面抗绿脓杆菌感染获得满意效果，且未见过敏反应。见过敏反应。治疗性抗体医学知识培训34抗淋巴细胞单克隆抗体（SALM）治疗恶性淋巴瘤临床试验显示对抗抗人人脑脑胶胶质质瘤瘤单单抗抗S2-39S2-39与与阿阿霉霉素素结结合合、胃胃癌癌单单抗抗3H113H11与与丝丝裂裂霉霉素素交交联联及及抗抗人人胰胰腺腺癌癌YPC3YPC3单单抗抗介介导导的的LAKLAK细细胞胞体体外外、体体内内的的试试验验也也均均显显示示较较好好的的结结果果。单单克克隆隆抗抗体体具具有有许许多多优优点点，但但其其本身也存在一些问题。本身也存在一些问题。治疗性抗体医学知识培训35抗人脑胶质瘤单抗S2-39与阿霉素结合、胃癌单抗3H11与丝（1 1）鼠源性单克隆抗体的免疫原性）鼠源性单克隆抗体的免疫原性 由于人由于人/人杂交瘤技术还存在很难人杂交瘤技术还存在很难克服的障碍，目前绝大多数单克隆抗体克服的障碍，目前绝大多数单克隆抗体为鼠源性，因此对人体仍有较强的免疫为鼠源性，因此对人体仍有较强的免疫原性，使用后可产生人抗鼠抗体，从而原性，使用后可产生人抗鼠抗体，从而干扰了单克隆抗体在体内的合理分布，干扰了单克隆抗体在体内的合理分布，重复使用会降低抗体疗效或发生超敏反重复使用会降低抗体疗效或发生超敏反应。应。治疗性抗体医学知识培训36（1）鼠源性单克隆抗体的免疫原性治疗性抗体医学知识培（2 2）半衰期短）半衰期短 杂交瘤制备的单克隆抗体半衰期一般较短，不杂交瘤制备的单克隆抗体半衰期一般较短，不利于其发挥生物学效应。利于其发挥生物学效应。（3 3）靶吸收差）靶吸收差 单克隆为完整的抗体分子，相对分子质量很大单克隆为完整的抗体分子，相对分子质量很大，很难通过血管进入细胞间隙，因此在靶部位（特别，很难通过血管进入细胞间隙，因此在靶部位（特别是肿瘤），单克隆抗体的摄取量非常低，大大降低了是肿瘤），单克隆抗体的摄取量非常低，大大降低了治疗效果。酶解片段较全抗在这方面有所改善。治疗效果。酶解片段较全抗在这方面有所改善。（4 4）生产复杂，价格昂贵）生产复杂，价格昂贵 治疗性抗体医学知识培训37（2）半衰期短治疗性抗体医学知识培训37（三）基因工程抗体（三）基因工程抗体（Gene Engineering Ab）目前绝大多数单克隆抗体是鼠源的，临床重复给药目前绝大多数单克隆抗体是鼠源的，临床重复给药时体内产生抗鼠抗体，使临床疗效减弱或消失。时体内产生抗鼠抗体，使临床疗效减弱或消失。因此，临床应用理想的单克隆抗体应是人源的，但因此，临床应用理想的单克隆抗体应是人源的，但人人人杂交瘤技术目前未突破，即使研制成功，也还人杂交瘤技术目前未突破，即使研制成功，也还存在人存在人人杂交瘤体外传代不稳定，抗体亲和力低及人杂交瘤体外传代不稳定，抗体亲和力低及产量不高等问题。产量不高等问题。较好的解决办法是研制基因工程抗较好的解决办法是研制基因工程抗体，以代替鼠源单克隆抗体体，以代替鼠源单克隆抗体。治疗性抗体医学知识培训38（三）基因工程抗体（GeneEngineeringAb）基因工程抗体兴起于基因工程抗体兴起于20世纪世纪80年代早期。这年代早期。这一技术是将对抗体基因结构与功能的了解与一技术是将对抗体基因结构与功能的了解与DNA重组技术相结合，根据研究者的意图重组技术相结合，根据研究者的意图在基在基因水平对抗体分子进行切割、拼接或修饰，甚因水平对抗体分子进行切割、拼接或修饰，甚至人工全合成后导入受体细胞表达，产生新型至人工全合成后导入受体细胞表达，产生新型抗体抗体，也称，也称第三代抗体第三代抗体。治疗性抗体医学知识培训39基因工程抗体兴起于20世纪80年代早期。这一技术是将对抗体基1.鼠单克隆抗体的人源化鼠单克隆抗体的人源化(Humanization of Mouse McAb)鼠单克隆抗体的人源化鼠单克隆抗体的人源化，就是为克服鼠源，就是为克服鼠源McAbMcAb的免疫原性而将其进行改造，的免疫原性而将其进行改造，使之和人体内的抗使之和人体内的抗体分子具有极其相似的轮廓，从而逃避人免疫系体分子具有极其相似的轮廓，从而逃避人免疫系统的识别，避免诱导人抗鼠免疫反应统的识别，避免诱导人抗鼠免疫反应。因而抗体的人源化有因而抗体的人源化有两个基本的原则两个基本的原则：保持或：保持或提高抗体的亲和力和特异性；大大降低或消除抗提高抗体的亲和力和特异性；大大降低或消除抗体的免疫原性。体的免疫原性。治疗性抗体医学知识培训401.鼠单克隆抗体的人源化(HumanizationofM第一代人源化抗体第一代人源化抗体是将鼠是将鼠McAbMcAb的可变区和的可变区和人抗体的恒定区组成嵌合抗体（人抗体的恒定区组成嵌合抗体（Billeta Billeta 19931993）。其独特的抗原亲和力保持得很好，）。其独特的抗原亲和力保持得很好，但因为有鼠单抗可变区的存在，仍有强烈的但因为有鼠单抗可变区的存在，仍有强烈的HAMAHAMA反应。（人抗鼠抗体反应）反应。（人抗鼠抗体反应）治疗性抗体医学知识培训41第一代人源化抗体是将鼠McAb的可变区和人抗体的恒定区组成嵌 进进一一步步将将鼠鼠McAbMcAb可可变变区区中中相相对对保保守守的的FRFR按按 成成 人人 的的 FRFR框框 架架 区区（frame-work frame-work regionregion），仅仅仅仅保保留留抗抗原原结结合合部部位位CDRCDR（即即CDRCDR移移植植互互补补决决定定区区），这这才才是是真真正正意意义义上上的的抗抗体体人人源源化化，该该种种抗抗体体又又称称为为CDRCDR移植抗体或改型抗体移植抗体或改型抗体。治疗性抗体医学知识培训42进一步将鼠McAb可变区中相对保守的FR按成（1 1）人）人-鼠嵌合抗体（鼠嵌合抗体（Human-mouse Chimeric Ab）由于人抗鼠免疫反应（由于人抗鼠免疫反应（HAMAHAMA）90%90%是针对是针对C C区的，区的，因此设计用人因此设计用人C C区替代鼠区替代鼠C C（constantconstant）区，则可）区，则可能使鼠源性单克隆抗体的免疫原性明显减弱，嵌能使鼠源性单克隆抗体的免疫原性明显减弱，嵌合抗体的基本原理就是合抗体的基本原理就是从分泌某种鼠单克隆抗体从分泌某种鼠单克隆抗体的杂交瘤细胞基因组中分离并鉴定出重排的功能的杂交瘤细胞基因组中分离并鉴定出重排的功能性鼠性鼠IgVIgV区基因，经基因重组与人区基因，经基因重组与人IgC IgC 区基因按一区基因按一定方式相拼接，克隆到表达载体中构建鼠定方式相拼接，克隆到表达载体中构建鼠/人嵌合人嵌合的轻重链基因表达载体，并转入适当的宿主细胞的轻重链基因表达载体，并转入适当的宿主细胞表达来制备特异性嵌合抗体表达来制备特异性嵌合抗体。治疗性抗体医学知识培训43（1）人-鼠嵌合抗体（Human-mouseChimeri通过构建嵌合抗体，用人通过构建嵌合抗体，用人C C区取代鼠区取代鼠C C区，可区，可以较好解决鼠源性单克隆抗体诱发以较好解决鼠源性单克隆抗体诱发HAMAHAMA等不良等不良反应，延长单克隆抗体的半衰期，改善单克隆反应，延长单克隆抗体的半衰期，改善单克隆抗体的药物动力学。抗体的药物动力学。嵌合抗体已经用于抗肿瘤、嵌合抗体已经用于抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫等疾病的治疗，并已显示抗感染、抗自身免疫等疾病的治疗，并已显示出良好的治疗效果。出良好的治疗效果。嵌合抗体诱发嵌合抗体诱发HAMAHAMA率仍较率仍较高，在导向诊断、导向治疗等方面的应用将会高，在导向诊断、导向治疗等方面的应用将会受到限制。受到限制。治疗性抗体医学知识培训44通过构建嵌合抗体，用人C区取代鼠C区，可以较好解决鼠源性单克u嵌嵌合合抗抗体体已已经经用用于于治治疗疗黑黑色色素素转转移移瘤瘤，该该抗抗体体含含有有人人IgG1IgG1链链C C区区与与鼠鼠V V区区14.1814.18，可可特特异异识识别别神神经经母母细细胞胞瘤瘤及及黑黑色色素素瘤瘤表表面面的的GD2GD2糖糖脂脂。大大部部分分患患者者症症状状得得到到完完全全或或部部分分缓缓解解，也也出出现现了了一一些些副副作作用用，如如关关节节痛痛、瘙瘙痒痒、短短时时瞳瞳孔孔反反应应消消失失等等（Saleh Saleh 19921992）。一一些些嵌嵌合合抗抗体体分分别别用用于于胰胰腺腺癌癌、结结肠肠癌癌、乳乳腺腺癌癌、卵卵巢巢癌癌、骨骨髓髓瘤瘤、急急性性白白血血病病等等的的治治疗疗，证证明明嵌嵌合合抗抗体体有有较较好好的的抗肿瘤活性。抗肿瘤活性。治疗性抗体医学知识培训45嵌合抗体已经用于治疗黑色素转移瘤，该抗体含有人IgG1链C（2 2）改型抗体（）改型抗体（Human ization Antibody人源化人源化Ab）又称人源化抗体又称人源化抗体，尽管绝大多数，尽管绝大多数HAMAHAMA反应是反应是针对针对C C区的，但有些单克隆抗体如区的，但有些单克隆抗体如OKT3OKT3用于人用于人体时，其体时，其HAMAHAMA反应则主要是针对反应则主要是针对V V区的，如果区的，如果再把嵌合抗体的鼠再把嵌合抗体的鼠FRFR区替换成人区替换成人FRFR区，则可能区，则可能减少单克隆抗体的免疫原性减少单克隆抗体的免疫原性。研究指出，抗体。研究指出，抗体与抗原结合的特异性和亲和力主要取决于其与抗原结合的特异性和亲和力主要取决于其V V区的区的6 6个互补个互补CDRCDR区区(互补互补AgAg决定区决定区)。治疗性抗体医学知识培训46（2）改型抗体（HumanizationAntibodyn 如如果果把把人人单单克克隆隆抗抗体体的的CDRCDR区区置置换换成成鼠鼠单单克克隆隆抗抗体体CDRCDR区区，这这样样的的重重组组抗抗体体的的人人源源化化可可达达97%97%，在在保保留留鼠鼠源源单单克克隆隆抗抗体体特特异异性性与与亲亲和和力力的的同同时时，又又可可大大大大降降低低单单克克隆隆抗抗体体的的免免疫疫原原性，发挥更佳疗效。性，发挥更佳疗效。n但但是是，由由于于人人源源化化抗抗体体的的构构建建需需要要替替换换CDRCDR区区，而而且且还还得得预预先先得得到到抗抗体体基基因因序序列列，技技术术相当复杂相当复杂.治疗性抗体医学知识培训47如果把人单克隆抗体的CDR区置换成鼠单克隆抗体CDR区，这抗肿瘤治疗抗肿瘤治疗:人源化抗人源化抗CDw52CDw52抗体用于治疗两例非何杰抗体用于治疗两例非何杰金氏淋巴瘤，金氏淋巴瘤，4343天后仍未发生天后仍未发生HAHAHAHA反应，血反应，血液及骨髓中的淋巴瘤细胞全部消失，脾肿大液及骨髓中的淋巴瘤细胞全部消失，脾肿大消退，且不抑制骨髓的正常增殖，在治疗白消退，且不抑制骨髓的正常增殖，在治疗白血病的临床试验中表明，抗体无明显的毒性血病的临床试验中表明，抗体无明显的毒性及抗原性。及抗原性。治疗性抗体医学知识培训48抗肿瘤治疗:治疗性抗体医学知识培训48抗类风湿性关节炎抗类风湿性关节炎:人人源源化化抗抗体体可可用用于于RARA的的临临床床治治疗疗，但但具具有有轻轻度度到到中中度度的的毒毒性性，且且只只能能短短暂暂改改善善RARA症症状状，说说明明尚尚需需进进一一步步的的改改进。进。治疗性抗体医学知识培训49抗类风湿性关节炎:治疗性抗体医学知识培训49抗移植反应抗移植反应:人人源源化化抗抗体体，包包括括IL2TIL2T，抗抗CD3CD3等等抗抗体体已已经经用用于于抗抗移移植植反反应应这这方方面面的的治治疗疗。抗抗IL2RIL2R人人源源化化抗抗体体抗抗-Tac-H-Tac-H 用用于于食食蟹蟹猴猴异异体体心心脏脏移移植植，表表明明抗抗-Tac-Tac-H-H是是一一种种较较理理想想的的抗抗排排斥斥反反应应物物，CD3CD3抗抗体体也也同同样样具有抗移植反应的作用。具有抗移植反应的作用。治疗性抗体医学知识培训50抗移植反应:治疗性抗体医学知识培训50抗病毒抗病毒:人源化抗人源化抗HSV gBHSV gB及及gDgD糖蛋白抗体的亲和糖蛋白抗体的亲和力，中和力，中和HSVHSV以及细胞保护力等明显高于以及细胞保护力等明显高于其亲本单克隆抗体，如人源化的抗其亲本单克隆抗体，如人源化的抗RSVRSV抗抗体体RSHZ19RSHZ19。保护性明显优于人免疫血清。保护性明显优于人免疫血清球蛋白。球蛋白。治疗性抗体医学知识培训51抗病毒:治疗性抗体医学知识培训51抗抗TNF:TNF:人人源源化化抗抗TNF-TNF-抗抗体体Mab780Mab780具具有有部部分分中中和和TNF-TNF-能能力力，并并能能竞竞争争性性拮拮抗抗其其亲亲本本单单克隆抗体或嵌合抗体对克隆抗体或嵌合抗体对TNF-TNF-的结合。的结合。抗过敏反应抗过敏反应:人人源源化化抗抗IgE IgE MaE11MaE11抗抗体体已已经经显显示示了了这这方方面的能力。面的能力。治疗性抗体医学知识培训52抗TNF:治疗性抗体医学知识培训522.2.小分子抗体（小分子抗体（Small Molecular Ab）完整的抗体分子，相对分子质量较大，难以完整的抗体分子，相对分子质量较大，难以穿过血管壁，影响了靶部位对其的摄取。特别穿过血管壁，影响了靶部位对其的摄取。特别是肿瘤细胞，血供本来就不丰富，对抗体的摄是肿瘤细胞，血供本来就不丰富，对抗体的摄取量就更少了。取量就更少了。因此对抗体分子进行改造，使之成为小分子因此对抗体分子进行改造，使之成为小分子抗体。抗体。小分子抗体可分为小分子抗体可分为FabFab抗体、单链抗体、单抗体、单链抗体、单域抗体、超变区多肽等四种。域抗体、超变区多肽等四种。治疗性抗体医学知识培训532.小分子抗体（SmallMolecularAb）治疗性（1 1）FabFab抗体抗体l 抗抗体体的的FabFab段段由由重重链链V V区区（VHVH）及及CH1CH1功功能能区区与与轻轻链链间间以以二二硫硫键键形形式式连连接接而而成成，主主要要发发挥挥抗体的抗原结合功能。抗体的抗原结合功能。lFabFab抗抗体体是是对对FabFab段段进进行行改改造造而而获获得得的的基基因因工工程程抗抗体体。即即将将抗抗体体分分子子的的重重链链VHVH区区和和CH1CH1功功能能区区的的cDNAcDNA与与轻轻链链完完整整的的cDNAcDNA连连接接在在一一起起，克克隆隆到到适适当当的的表表达达载载体体后后，在在大大肠肠杆杆菌菌等等宿宿主主中中表表达达出出有有特特异异性性抗抗原原结结合合能能力力的的FabFab抗抗体体。FabFab抗抗体体大大小小只只有有完完整整IgGIgG的的1/31/3。下下面面介介绍绍几几个已应用于临床试验的治疗性个已应用于临床试验的治疗性FabFab抗体。抗体。治疗性抗体医学知识培训54（1）Fab抗体治疗性抗体医学知识培训54抗地高辛抗地高辛FabFab抗体抗体:具有明显的抗地高辛中毒作用，可用于洋具有明显的抗地高辛中毒作用，可用于洋地黄中毒患者，可恢复房室传导阻滞。地黄中毒患者，可恢复房室传导阻滞。抗去郁敏抗去郁敏FabFab抗体抗体:在去郁敏（在去郁敏（desipramine,DMIdesipramine,DMI）心肌中毒）心肌中毒的小鼠模型中应用羊抗去郁敏的小鼠模型中应用羊抗去郁敏FabFab后，可明显后，可明显改善改善QRSQRS间隙时间及心率，而且大剂量的效果间隙时间及心率，而且大剂量的效果更佳。更佳。治疗性抗体医学知识培训55抗地高辛Fab抗体:治疗性抗体医学知识培训55抗血小板抗血小板GPIIbII/IIIaGPIIbII/IIIa受体受体FabFab抗体：抗体：用用不不同同剂剂量量的的抗抗血血小小板板GPIIbIIIaGPIIbIIIa受受体体Fab Fab m7E3m7E3抗抗体体治治疗疗稳稳定定型型心心绞绞痛痛患患者者，发发现现FabFab抗抗体体以依赖性方式抑制血小板凝聚。以依赖性方式抑制血小板凝聚。抗抗HSV FabHSV Fab抗体：抗体：抗抗HSV HSV Fab19Fab19可可特特异异识识别别多多株株不不同同的的HSV-1HSV-1及及HSV-2.HSV-2.有有100%100%的中和作用。的中和作用。治疗性抗体医学知识培训56抗血小板GPIIbII/IIIa受体Fab抗体：治疗性抗体医（2 2）单链抗体）单链抗体(Single chain Ab)(Single chain Ab)在重链在重链V V区区cDNA3cDNA3端（端（V VH H端）与轻链端）与轻链V V区区cDNA5cDNA5端（端（V VL L端）之间，用一寡聚核苷酸接头端）之间，用一寡聚核苷酸接头（linkerlinker，14-2514-25个个aaaa为宜）连接成单链可变区为宜）连接成单链可变区基因片段，再与相应的载体体外重组，转化至基因片段，再与相应的载体体外重组，转化至受体细胞，表达出一具有抗原结合能力的单链受体细胞，表达出一具有抗原结合能力的单链抗体多肽，抗体多肽，其大小只为完整抗体的其大小只为完整抗体的1/61/6。应用现。应用现状简介如下：状简介如下：治疗性抗体医学知识培训57（2）单链抗体(SinglechainAb)治疗性抗体医放射免疫疗法放射免疫疗法 放放射射性性免免疫疫疗疗法法的的原原理理与与体体内内成成像像相相似似，必必须须有有足足够够量量的的放放射射性性标标ScFvScFv（单单链链可可变变区区片片段段）定定位位于于靶靶部部位位，达达到到发发挥挥放放射射性性治治疗疗的的水水平平。ScFvScFv的的快快速速清清除除使使非非结结合合的的放放射射性性标标记记ScFvScFv迅迅速速排排出出，这这也也是是ScFvScFv有有别别与与FabFab片片段的重要优点之一。段的重要优点之一。治疗性抗体医学知识培训58放射免疫疗法治疗性抗体医学知识培训58免疫毒素治疗免疫毒素治疗 ScFvScFv免免疫疫毒毒素素的的细细胞胞毒毒作作用用有有时时比比化化学学合合成成的的免免疫疫毒毒素素高高1515100100倍倍以以上上，其其他他效效应应功功能能区区可可与与ScFv-ScFv-毒毒素素融融合合，加加强强靶靶细细胞的杀伤作用。胞的杀伤作用。治疗性抗体医学知识培训59免疫毒素治疗治疗性抗体医学知识培训59体内药物解毒作用体内药物解毒作用 由于由于ScFvScFv的清除率比的清除率比FabFab快，因此快，因此ScFvScFv可能可能具有更强的解毒作用，如具有更强的解毒作用，如26-10ScFv26-10ScFv可用于治可用于治疗地高辛中毒。疗地高辛中毒。ScFv ScFv作为小分子抗体，保留了亲本单克隆作为小分子抗体，保留了亲本单克隆抗体结合抗原的特异性，又使其抗原性大大降抗体结合抗原的特异性，又使其抗原性大大降低，其药物动力学优于低，其药物动力学优于FabFab抗体或抗体或IgGIgG等完整抗等完整抗体。体。ScFvScFv相对分子质量很小，能有效进入完整相对分子质量很小，能有效进入完整抗体无法到达的靶部位，如病毒的抗体无法到达的靶部位，如病毒的“峡谷峡谷”部部位及肿瘤内部位及肿瘤内部ScFvScFv。治疗性抗体医学知识培训60体内药物解毒作用治疗性抗体医学知识培训60VHcDNA3端VLcDNA5端 +寡核苷酸 linker 重组DNA+分子载体（vector）限制酶连接酶体外重组DNA分子 转化E.coli表达ScAb 单链抗体的制备流程图单链抗体的制备流程图治疗性抗体医学知识培训61VHcDNA3端+寡核苷酸linker重组DNA（3 3）单域抗体（）单域抗体（Single domain AbSingle domain Ab）抗抗体体结结合合抗抗原原主主要要由由V V区区决决定定，只只含含有有V V区区基基因因片片段段表表达达的的小小分分子子抗抗体体，即即只只有有V VH H 或或V VL L 一一个个功功能能结结构构域域，也也能能保保持持原原单单克克隆隆抗抗体体的的特特 异异 性性。这这 种种 小小 分分 子子 就就 称称 为为 单单 域域 抗抗 体体（single single domain domain antibodyantibody），其其相相对对分分子子质质量量仅仅为为完完整整抗抗体体分分子子的的1/121/12，故故也也称称之之为为小抗体。小抗体。治疗性抗体医学知识培训62（3）单域抗体（SingledomainAb）治疗性抗体 单单域域抗抗体体仅仅有有一一个个结结构构域域，制制备备相相当当简简单单，表表达达出出有有活活性性的的抗抗体体片片段段，因因此此也也不不失失为为一一种种有有良良好应用前景的基因工程抗体。好应用前景的基因工程抗体。治疗性抗体医学知识培训63单域抗体仅有一个结构域，制备相当简单，表达与与FabFab、ScFvScFv相相比比，单单域域抗抗体体的的相相对对分分子子质质量量更更小小，更更容容易易穿穿过过靶靶组组织织，可可以以阻阻断断病病毒毒表表面面的的“峡峡谷谷”部部位位，加加强强对对实实体体瘤瘤的的渗渗透透，得得到到分分辨辨率率更更高高的的成成像像图图谱谱。但但由由于于VHVH单单域域抗抗体体不不含含有有VLVL片片段段，VHVH的的疏疏水水面面暴暴露露较较大大面面积积，致致使使其其抗抗原原亲亲和和力力大大幅幅度度下下降降，非非特特异异性性吸吸附附有有所所增增加加，因因此此将将单单域域抗抗体体作作为为一一种种治治疗疗性性抗抗体体应应用用还还有有许许多问题要解决。多问题要解决。治疗性抗体医学知识培训64与Fab、ScFv相比，单域抗体的相对分子质量更小，更容易穿（4 4）超超变变区区多多肽肽（hypervariable hypervariable region region polypeptidepolypeptide）抗抗体体结结合合抗抗原原都都要要通通过过CDRCDR来来实实现现，因因此此CDRCDR是是抗体结合抗原的最小结构单位。抗体结合抗原的最小结构单位。经经晶晶体体结结构构等等分分析析，发发现现抗抗体体分分子子中中6 6个个CDRCDR所所起起的的作作用用是是不不同同的的。可可以以设设计计出出那那些些在在抗抗原原识识别别及及亲亲和和力力方方面面有有重重要要意意义义的的CDRCDR多多肽肽，直直接接用用于于诊诊断或治疗，可望获得理想的结果。断或治疗，可望获得理想的结果。这这种种只只含含有有一一个个CDRCDR多多肽肽的的抗抗体体，就就称称之之为为超超变变区多肽（区多肽（hypervariable region peptidehypervariable region peptide）。）。治疗性抗体医学知识培训65（4）超变区多肽（hypervariableregion超超变变区区多多肽肽的的氨氨基基酸酸序序列列与与CDRCDR区区完完全全一一致致，大大小小只只有有16-3016-30个个氨氨基基酸酸，相相对对分分子子质质量量很很小小，对对组组织织细细胞胞具具有有极极强强的的穿穿透透性性，能能达达到到其其他他抗抗体体不不能能到到达达的的部部位位。所所制制备备的的8787、9292、6McAb 6McAb VHVH功功能能区区的的CDR2CDR2多多肽肽，其其特特异异性性与与亲亲代代抗抗体体相相似似，能能与与某某些些细细胞胞表表面面的的呼呼肠肠孤孤病病毒毒IIIIII型型受受体体有有效效结结合合，使使该该受受体体表表达达下下降降，并并抑抑制制细细胞胞内内DNADNA的合成。的合成。治疗性抗体医学知识培训66超变区多肽的氨基酸序列与CDR区完全一致，大小只有16-30 超超变变区区多多肽肽可可用用同同位位素素、荧荧光光素素标标记记或或与与毒毒素素、药药物物等等结结合合，用用于于疾疾病病的的诊诊断断及及治治疗疗，已经用于临床检测肿瘤。已经用于临床检测肿瘤。应应该该看看到到，由由于于只只含含有有一一个个CDRCDR区区，它它的的结结合合抗抗原原能能力力是是不不完完全全及及不不稳稳定定的的，其其亲亲和和力力及及非非特特异异性性吸吸附附都都可可能能明明显显增增加加，相相对对分分子子质质量量极极小小，在在体体内内相相当当不不稳稳定定，可可能能还还没没有有完完全全发挥其生物学效应时已被清除。发挥其生物学效应时已被清除。治疗性抗体医学知识培训67超变区多肽可用同位素、荧光素标记或与毒素、药3.3.特特殊殊类类型型的的基基因因工工程程抗抗体体（special special type ofgene engineering Abtype ofgene engineering Ab）根据构建方式的不同主要分为三种：根据构建方式的不同主要分为三种：双特异性抗体；双特异性抗体；免疫黏连素；免疫黏连素；催化抗体。催化抗体。治疗性抗体医学知识培训6