系统性红斑狼疮修订版课件

汇报人：汇报时间：2018年月系 统 性 红 斑 狼 疮systemic lupus erythematosus汇报人：系 统 性 红 斑 狼 疮1系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）是一种以致病性自身抗体和免疫复合物形成，并介导器官、组织损伤的自身免疫病，临床上常存在多系统受累表现，血清中存在以抗核抗体为代表的多种自身抗体。系统性红斑狼疮SLE的患病率因人群而异，全球平均患病率（1239）/10万，北欧大约40/10万，黑种人患病率约为100/10万患病率约为100/10万。我国患病率为（30.1370.41）/10万，以女性多见，尤其是2040岁的育龄期女性。在全世界的种族中，汉族人SLE发病率位居第二。通过早期诊断及综合性治疗，本病的预后已较前明显改善。系统性红斑狼疮（systemic lupus erythem2目 录Contents1234发病机制nosogenesis病因pathogeny病理pathology临床表现clinicalmanifestation5678诊断及鉴别诊断diagnosisanddifferentialdiagnosis辅助检查auxiliaryexamination病情判断diagnosisofillness治疗treatment910预后prognosisSLE与妊娠pregnancy目 录1234发病机制病因 病理临床表现 5678诊31病 因u遗传 heredityu环境 environmentu雌激素 oestrogen1病 因遗传 heredity41易感基因 多年研究已证明SLE是多基因相关疾病。有HLA-类的C2或C4缺失，HLA-类的DR2、DR3频率异常，推测多个基因在某种条件（环境）下相互作用改变了正常免疫耐受而致病。SLE的发病是很多易感基因异常的叠加效应。然而，现已发现的SLE相关基因也只能解释约15%的遗传可能性。（一）遗传流行病学及家系调查 有资料表明SLE病人第1代亲属中患SLE者8倍于无SLE病人家庭，单卵双胎患SLE者510倍于异卵双胎。临床上SLE病人的家族中也常有患其他结缔组织病的亲属。1易感基因 多年研究已证明SLE是多基因相关疾病。有HLA51（二）环境因素紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原。阳 光 一些药物可以使得DNA甲基化程度降低，从而诱发药物相关的狼疮。药物、化学试剂也可诱发疾病微生物病原体1（二）环境因素紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成61（三）雌激素女性患病女明显高于男性，在更年期前阶段为9:1，儿童及老人为3:1。1（三）雌激素女性患病女明显高于男性，在更年期前阶段为9:172发病机制及免疫异常u致病性自身抗体u致病性免疫复合物uT细胞和NK细胞功能失调 SLE的发病机制非常复杂，尚未完全阐明。目前认为主要是外来抗原（如病原体、药物等）引起人体B细胞活化。易感者因免疫耐受减弱，B细胞通过交叉反应与模拟自身组织组成成分的外来抗原相结合，并将抗原提呈给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。2发病机制及免疫异常致病性自身抗体SLE的发病机制非常复杂，82以IgG型为主，与自身抗原有很高的亲和力，如抗DNA抗体可与肾组织直接结合导致肾小球损伤抗磷脂抗体引起抗磷脂综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产）抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞抗核糖体抗体与神经精神狼疮相关抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血1、致病性自身抗体 这类自身抗体的特征为2以IgG型为主，与自身抗原有很高的亲和力，如抗DNA抗体92免疫复合物（immune complexes，IC）由自身抗体和相应自身抗原相结合而形成，能够沉积在组织造成组织损伤。2、致病性免疫复合物 SLE是一个免疫复合物病本病IC增高的原因有：机体清除IC的机制异常；IC形成过多（抗体量多）；因IC 的大小不当而不能被吞噬或排除。2免疫复合物（immune complexes，IC）2、致102SLE病人的CD8+T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4+T细胞的作用，因此在CD4+T细胞的刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常导致新抗原不断出现，是自身免疫持续存在。3、T细胞和NK细胞功能失调2SLE病人的CD8+T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制113病 理 u苏木紫小体u洋葱皮样病变3病 理 苏木紫小体123主要病理改变为炎症反应和血管异常，可以出现在身体的任何器官。中小血管因IC沉积或抗体直接侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发的血栓是官腔变异，导致局部组织缺血和功能障碍。受损器官的特征性改变是：苏木紫小体（细胞核受抗体作用变形为嗜酸性团块）；“洋葱皮样病变”，即小动脉周围有显著向心性纤维增生，明显表现于脾中央动脉，以及心瓣膜的结缔组织反复发生纤维蛋白样变形而形成赘生物。此外，心包、心肌、肺、神经系统等亦可出现上述基本病理变化。3主要病理改变为炎症反应和血管异常，可以出现在身体的任何器官134临 床 表 现u全身表现u皮肤和黏膜表现u浆膜炎u肌肉关节表现u肾脏表现u心血管表现u肺部表现u神经系统表现u消化系统表现u血液系统表现u抗磷脂抗体综合征u干燥综合征u眼部表现4临 床 表 现全身表现心血管表现抗磷脂抗体综合征1441、全身表现 大多数疾病活动期病人出现各种热型的发热，尤以低、中度热为常见。可有疲倦乏力、食欲缺乏、肌痛、体重下降等。2、皮肤和黏膜表现 80%的病人在病程中会出现皮疹。颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑光过敏(photosensitivity)网状青斑（livedo reticularis）口腔无痛性溃疡(oral ulcers)脱发（alopecia）雷诺现象(raynauds phenomenon)蝶形红斑掌部红斑网状青斑雷诺现象41、全身表现 大多数疾病活动期病人出现各种热型的发热1543、浆膜炎：胸腔积液，心包积液。4、肌肉关节表现 关节痛 出现在指、腕、膝关节，伴红肿者少见Jaccoud关节病 因关节周围肌腱受损肌痛和肌无力肌炎股骨头坏死43、浆膜炎：胸腔积液，心包积液。1645、肾脏表现 肾脏受累主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿、水肿、高血压，乃至肾衰竭。有平滑肌受累者可出现输尿管扩张和肾积水。WHO将狼疮肾炎的肾小球病变分六型：正常或轻微病变型（I型）系膜病变型（II型）局灶增殖型（III型）弥漫增殖型（IV型）膜性病变型（V型）肾小球硬化型（VI型）45、肾脏表现 肾脏受累主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿1746、心血管表现心包炎疣状心内膜炎气促心前区不适心律失常心力衰竭急性心肌梗死46、心血管表现1847、肺部表现35%患者有双侧中小量胸腔积液。肺间质性病变 主要是急性、亚急性的磨玻璃样改变和慢性期的纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症，肺功能检查常显示弥散功能下降。肺动脉高压 在SLE病人中并不少见，是SLE预后不良的因素之一。约2%的病人合并弥漫性肺泡出血（DAH），病情凶险，病死率高达50%以上。47、肺部表现194癫痫狼疮性头痛脑血管病变无菌性脑膜炎脱髓鞘综合征运动障碍脊髓病急性意识错乱焦虑状态认知功能减退情绪障碍及精神病吉兰-巴雷综合征自主神经病单神经病重症肌无力脑神经病变神经丛病及多发性神经病中枢神经系统病变外周神经系统受累8、神经系统表现 4癫痫狼疮性头痛脑血管病变无菌性脑膜炎脱髓鞘综合征运动障碍脊2049、消化系统表现 可表现为食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻等，其中部分病人以上述症状为首发。早期出现肝损伤与预后不良相关。少数病人可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，这些往往与SLE活动性相关。消化系统症状与肠壁和肠系膜血管炎有关。此外，SLE还可出现失蛋白肠病和肝脏病变，早期使用糖皮质激素后这些表现通常都会很快得到改善。10、血液系统表现 活动性SLE中血红蛋白下降、白细胞和（或）血小板减少常见。其中10%属于Coombs试验阳性的溶血性贫血；血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分病人可有无痛性轻或中度淋巴结肿大。少数病人有脾大。49、消化系统表现 可表现为食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻等21411、抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）可以出现在SLE的活动期，其临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成、反复的自发流产、血小板减少，病人血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE病人血清可以出现抗磷脂抗体，不一定是APS，APS出现在SLE者为继发性APS。411、抗磷脂综合征（antiphospholipid sy22413、眼部表现 约15%病人有眼底病变，如视网膜出血、视网膜渗出、视盘水肿等，其原因是视网膜血管炎。12、干燥综合征 有约30%的病人有继发性干燥综合征并存，有唾液腺和泪腺功能不全。另外，血管炎可累及视神经，两者均影响视力，重者可在数日内致盲。早期治疗，多数可逆转。413、眼部表现 约15%病人有眼底病变，如视网膜出血235辅 助 检 查u一般检查u自身抗体检查u补体u病情活动度指标u肾活检病理uX线及影像学检查5辅 助 检 查一般检查病情活动度指标245（一）一般检查不同系统受累可出现相应的血、尿常规、肝、肾功能与影像学检查等异常。有狼疮脑病者常有脑脊液压力及蛋白含量的升高，但细胞数、氯化物和葡萄糖水平多正常。（二）自身抗体检查病人血清中可以检测到多种自身抗体，可以是SLE诊断的标记抗体、疾病活动性的指标，还可能提示可能出现临床亚型。常见的自身抗体一次为抗核抗体谱、抗磷脂抗体和抗组织细胞抗体。5（一）一般检查（二）自身抗体检查2551、抗核抗体谱 出现在SLE的有抗核抗体（ANA）、抗双链DNA（dsDNA）抗体、抗可提取核抗原（ENA）抗体。（1）ANA：见于几乎所有的SLE病人，特异性低。（2）抗dsDNA抗体：是诊断SLE的特异性抗体，为SLE的标记抗体；多出现在SLE的活动期，抗dsDNA抗体的滴度与疾病活动性密切相关，稳定期的病人如抗dsDNA滴度增高，提示复发风险较高，需要更加严密的监测。（二）自身抗体检查51、抗核抗体谱 出现在SLE的有抗核抗体（ANA）、265（3）抗ENA抗体谱：是一组临床意义不相同的抗体抗Sm抗体：是诊断SLE的标记抗体，特异性99%，单敏感性仅25%，有助于早期和不典型病人的诊断或回顾性诊断。抗RNP抗体：阳性率40%，对SLE诊断特异性不高，往往与SLE的雷诺现象和肺动脉高压相关。抗SSA（Ro）抗体：与SLE中出现光过敏、血管炎、皮损、白细胞减低、平滑肌受累、新生儿狼疮等相关。抗SSB（La）抗体：与抗SSA抗体相关联，与继发干燥综合征相关，但阳性率低于抗SSA（Ro）抗体。抗rNRP抗体：往往提示有NP-SLE或其他重要内脏损害。（二）自身抗体检查5（3）抗ENA抗体谱：是一组临床意义不相同的抗体（二）自身275（二）自身抗体检查2、抗磷脂抗体 包括抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗2-糖蛋白1（2GPI）抗体、梅毒血清试验假阳性等针对自身不同磷脂成分的自身抗体。结合其特异的临床表现可诊断是否合并有继发性APS。3、抗组织细胞抗体 抗红细胞膜抗体，现以Coombs试验测得。抗血小板相关抗体导致血小板减少，抗神经元抗体多见于NP-SLE。4、其他 部分病人血清可出现RF，少数病人可出现抗中性粒细胞浆抗体。5（二）自身抗体检查2、抗磷脂抗体 包括抗心磷脂抗体、285（三）补体目前常用的总补体（CH50）、C3和C4的检测。C3低下常提示有SLE活动。C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现。5（三）补体目前常用的总补体（CH50）、C3和C4的检测。295（四）病情活动度指标CSF变化、蛋白尿增多和炎症指标升高也可提示狼疮活动。后者包括红细胞沉降速度（ESR）增快、血清C反应蛋白（CRP）升高、血小板计数增加等。5（四）病情活动度指标CSF变化、蛋白尿增多和炎症指标升高也305（五）肾活检病理对狼疮肾炎的诊断的诊断、治疗和预后估计均有价值，尤其对指导狼疮肾炎治疗有重要意义。（六）X线及影像学检查有助于早期发现器官损害。如神经系统磁共振、CT有助于发现和治疗脑病的梗死性或出血性病灶；胸部高分辨CT有助于发现早期肺间质病变。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高的敏感性而有助于早期诊断。多浆膜腔积液多浆膜腔积液5（五）肾活检病理多浆膜腔积液316诊断与鉴别诊断6诊断与鉴别诊断326诊断：目前普遍采用美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的SLE分类标准，该分类标准的11项中，符合4项或4项以上者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE，其敏感性和特异性分别为95%和85%。鉴别诊断：SLE存在多系统受累，每种临床表现均须与相应的各系统疾病相鉴别。SLE可出现多种自身抗体及不典型临床表现，尚须与其他结缔组织病和系统性血管炎等鉴别。有些药物如肼屈嗪等，如长期服用可引起类似SLE的表现（药物性狼疮），但极少有神经系统表现和肾炎，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阴性，血清补体常正常，可资鉴别。6诊断：目前普遍采用美国风湿病学会（ACR）1997年推荐的336美国风湿病学会（ACS）1997年推荐的SLE分类标准1.颊颊部部红红斑斑固定固定红红斑，扁平或高起，在两斑，扁平或高起，在两颧颧突出部位突出部位2.盘状红斑片状高起于皮肤的红斑，粘附有角质脱屑和毛囊栓；陈旧病变可发生萎缩性瘢痕3.光过敏对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到4.口腔溃疡经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性5.关节炎非侵蚀性关节炎，累及2个或更多的外周关节炎，有压痛，肿胀或积液6.浆膜炎胸膜炎或心包炎7.肾脏病变尿蛋白0.5g/24h或+，或管型（红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型）8.神经病变癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢性紊乱9.血液学疾病溶血性疾病，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少10.免疫学疾病抗dsDNA抗体阳性，或抗Sm抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性（包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或至少持续6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性）11.抗核抗体在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常6美国风湿病学会（ACS）1997年推荐的SLE分类标准1.347病 情 判 断7病 情 判 断357诊断明确后则要判定病人严重程度及活动性，以便采取相应的治疗措施。一般来说，可以根据以下三方面来判定。1、疾病的活动性或急性发作 依据受累器官的部位和程度来进行判断。2、脏器功能状态和不可逆损伤 随着SLE病情反复发作，造成的组织损伤不断积累叠加，同时长期应用糖皮质激素和免疫抑制剂引起的药物不良反应，均可导致不可逆的病变和脏器功能减退，其程度决定了狼疮病人的远期预后。3、并发症 动脉粥样硬化、感染、高血压、糖尿病等往往使SLE病情加重，预后更差。7诊断明确后则要判定病人严重程度及活动性，以便采取相应的治疗367狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE，包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、弥漫性肺泡出血、严重狼疮性肝炎和严重的血管炎。7狼疮危象是指急性的危及生命的重症SLE，包括急进性狼疮肾炎378治 疗8治 疗388SLE目前尚不能根治，治疗要个体化，但经合理治疗后可以达到长期缓解。肾上腺皮质激素加免疫抑制剂依然是主要的治疗方案。治疗原则是急性期积极用药诱导缓解，尽快控制病情活动；病情缓解后调整用药，并维持缓解治疗使其保持缓解状态，保护重要脏器并减少药物副作用。重视伴发疾病的治疗，包括动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松等预防及治疗。对病人及家属教育甚为重要。8SLE目前尚不能根治，治疗要个体化，但经合理治疗后可以达到398非药物治疗殊为重要，必须：进行心理治疗，是病人对疾病梳理乐观情绪；急性活动期要卧床休息，病情稳定的慢性病人可适当工作，但注意勿过劳；及早发现和治疗感染；避免使用可能诱发狼疮的药物，如避孕药等；避免强阳光暴晒和紫外线辐射；缓解期才可作防疫注射，但尽可能不用活疫苗。（一）一般治疗8非药物治疗殊为重要，必须：（一）一般治疗408（二）对症治疗对发热及关节痛者可辅以非甾体类抗炎药，对有高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松等者应予相应的治疗。对于SLE神经精神症状可给予相关的降颅内压、抗癫痫、抗抑郁等治疗8（二）对症治疗对发热及关节痛者可辅以非甾体类抗炎药，对有高4181、糖皮质激素（简称激素）在诱导缓解期，根据病情泼尼松剂量为每日0.51mg/kg，病情稳定后2周或6周后缓慢减量。如果病情允许，以10mg/d泼尼松的小剂量长期维持。在出现狼疮危象者应进行激素冲击治疗，即甲泼尼龙5001000mg，静脉滴注每天1次，连用35天为1疗程。如病情需要，12周后可重复使用，这样能较快控制病情活动，达到诱导缓解的目的。（三）药物治疗81、糖皮质激素（简称激素）（三）药物治疗4282、免疫抑制剂 大多数SLE病人，尤其是在病情活动是需选用免疫抑制剂联合治疗，加用免疫抑制剂有利于更好地控制SLE活动，保护重要脏器功能，减少复发，以及减少长期激素的需要量和副作用。在有重要脏器受累的SLE病人中，诱导缓解期建议首选CTX或MMF治疗，如无明显副作用，建议至少应用6个月以上。在维持治疗中，可根据病情选择12中免疫抑制剂长期维持。目前认为羟氯喹应作为SLE的背景治疗，可在诱导缓解和维持治疗中长期应用。（三）药物治疗82、免疫抑制剂 （三）药物治疗438（三）药物治疗2、免疫抑制剂 免疫抑制免疫抑制剂剂名称名称用法用法副作用副作用环环磷磷酰酰胺（胺（CTX）0.4g，每 周 1次；或 0.51。0g/m2，每34周1次；口服剂量为每日12mg/kg胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、诱发感染、肝功能损害、性腺抑制、致畸、出血性膀胱炎、远期致癌性吗吗替麦考酚替麦考酚酯酯（MMF）每日1.5g2g胃肠道反应、骨髓抑制、感染、致畸环孢环孢素（素（CsA）每日35mg/kg胃肠道反应、多毛、肝肾功能损伤、高血压、高尿酸血症、高血钾他克莫司（他克莫司（FK506）每日26mg高血压、胃肠道反应、高尿酸血症、肝肾功能损伤、高血钾甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）1015mg，每周1次胃肠道反应、口腔黏膜糜烂、肝功能损害、骨髓抑制、偶见肺纤维化硫硫唑唑嘌嘌呤（呤（AZA）每日50100mg骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害来氟米特（来氟米特（LEF）每日1020mg腹泻、肝功能损害、皮疹、WBC下降、脱发、致畸羟氯喹羟氯喹（HCQ）0.10.2g，每日2次眼底病变、胃肠道反应，神经系统症状、偶有肝功能损害雷公藤多苷雷公藤多苷20mg，每日2次或3次性腺抑制、胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤、皮损常用免疫抑制剂用法及副作用8（三）药物治疗2、免疫抑制剂 免疫抑制剂名称用法副作用4483、其他药物治疗 在病情危重或治疗困难病例，可根据临床情况选择静脉注射大剂量免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换、造血干细胞或间充质干细胞移植等。另外，近年来生物制剂也逐渐应用于SLE的治疗，目前用于临床试验治疗SLE的生物制剂主要有贝利木单抗（belimumab，一种抗-BAFF抗体）和利妥昔单抗（rituximab，一种抗CD20单抗）。4、合并抗磷脂综合征的治疗 需根据抗磷脂抗体滴度和临床情况，应用阿司匹林或华法林抗血小板、抗凝治疗。对于反复血栓病人，可能需长期或终身抗凝。（三）药物治疗83、其他药物治疗 在病情危重或治疗困难病例，可根据临459SLE 与 妊 娠9SLE 与 妊 娠469 SLE具备下列条件者能够安全妊娠没有中枢神经系统、肾或心脏损害停用免疫抑制剂3月以上，仅小剂量泼尼松维持，病情缓解半年以上密切监测SLE与妊娠9 SLE具备下列条件者能够安全妊娠SLE与妊娠4710预 后10预 后4810随着早期诊断方法的增多和SLE治疗水平的提高，SLE 的预后已明显改善。生存率：目前，SLE病人的生存期已从20世纪50年代50%的4年生存率提高至80%的15年生存率；10年存活率也已达90%以上。死亡原因：急性期病人的死亡原因主要是SLE造成的多脏器严重损害和感染，尤其是伴有严重神经精神性狼疮、肺动脉高压和急进行狼疮肾炎者；慢性肾功能不全和药物（尤其是长期使用大剂量激素）的不良反应，冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是SLE远期死亡的主要原因。预后10随着早期诊断方法的增多和SLE治疗水平的提高，SLE 的492018THANKYOU!2018THANK YOU!50