曲尼司特的研究进展及其在皮肤科的应用课件

myszjpwd-myxr-xmmyszjpwd-myxr-xm医学健康系列精品课件医学健康1版权所有,1997(c)Dale Carnegie&Associates,Inc.曲尼司特的研究进展及其在皮肤科的应用中国医学科学院皮肤病研究所版权所有,1997(c)Dale Carnegie&2 TNL是一种不同于H1、H2受体竞争类抗组胺药的新型抗变态反应药物,其国外商品名为Tranilast(TNL)或Rizaben,化学名为N-(3,4-dime-thoxycinnamoyl)anthranilic acid,即N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨茴酸。化学及药代动力学化学及药代动力学3曲尼司特的研究进展及其在皮肤科的应用课件4曲尼司特的研究进展及其在皮肤科的应用课件5二、降低血清中 IgE的水平 IgE与抗原结合后可使肥大细胞释放出组胺及五羟色胺等化学物质。国内有学者曾对77例支气管哮喘患者服用TNL治疗前后血清中的IgE水平进行测定,结果表明治疗后IgE明显下降,与治疗前相比具有非常显著的统计学差异。该结果提示,TNL不仅是肥大细胞膜的稳定剂,还可能对浆细胞的IgE产生株具有抑制作用。二、降低血清中 IgE的水平 IgE与抗原结合后可使6三、抑制抗原抗体反应 为证实TNL对抗原抗体反应的抑制作用,有学者用螨、豚草等15种皮试抗原对40例患者治疗前后的皮试阴转率进行了统计,结果TNL治疗组的皮试阴转率为70,而对照药物色苷酸钠组为59,二者之间有显著统计学差异。TNL对螨、豚草抗原所致的嗜碱细胞组胺释放率亦有显著的抑制作用。三、抑制抗原抗体反应 为证实TNL对抗原抗体反应的抑7四、减少外周血中嗜 酸细胞的绝对计数 过敏性疾病中往往伴有嗜酸细胞的增多,这是因为嗜酸细胞也参与免疫应答所致的炎症过程,并释放介质。有学者对77例患者用TNL治疗前后末梢血中的嗜酸细胞进行了测定,结果表明,治疗后嗜酸细胞绝对计数明显减少,与疗前相比有非常显著差异。四、减少外周血中嗜 酸细胞的绝对计数 过敏性疾8五、抑制过敏反应慢反应物质 (SRS-A)SRS-A是白三烯的旧称,在免疫应答过程中由肥大细胞、嗜碱细胞及巨噬细胞所产生,在过敏性疾病中起者重要作用,对平滑肌,特别是肺的平滑肌具有缓慢而持久的收缩作用(而对皮肤血管平滑肌具有扩张作用)。有学者用致敏豚鼠肺组织SRS-A释放抑制试验证实,TNL对致敏豚鼠肺组织SRS-A的释放有较强的抑制作用,且与TNL的浓度呈显著的剂量相关性(F=29.53,P0.01)。五、抑制过敏反应慢反应物质 (SRS-A)S9六、调节胶原合成代谢过程 Suzawa等通过体外纤维细胞的培养发现,在瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中,成纤维细胞的胶原合成明显高于正常人,TNL可抑制胶原的脯氨酰基和赖氨酰基的羟化,并抑制胶原合成的限速酶脯氨酰羟化酶的活性,且只抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的胶原合成,而对正常的成纤维细胞则无影响,这提示,TNL这种抑制作用是特异性的,它不同于皮质类固醇,后者对皮损处及正常皮肤成纤维细胞的胶原合成均有抑制作用。六、调节胶原合成代谢过程 Suzawa等通过体外纤10七、抑制成纤维细胞产生转 化生长因子(TGF-)血小板、单核巨噬细胞及成纤维细胞可产生TGF-,Yamada 等用细胞培养方法证实,TGF-不仅能促进瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖,同时也促进胶原的合成,且促进胶原合成的作用大于对成纤维细胞的增殖作用,TNL能够明显抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-的释放,故可有效抑制瘢痕组织的增生,从而起到病因治疗作用。而皮质类固醇却不能抑制皮损处TGF-的释放,这亦提示TNL抑制成纤维细胞增殖和胶原合成的机制不同于皮质类固醇。七、抑制成纤维细胞产生转 化生长因子(TGF-)11八、免疫调节作用 据报告TNL可抑制巨噬细胞表面HLA-DR和HLA-DQ抗原的表达,继而抑制抗原激发白细胞介素-2(IL-2)的释放反应,TNL还能抑制单核-巨噬细胞及淋巴细胞释放白细胞介素-(IL-1),从而间接抑制由IL-1、IL-2所产生的相应免疫效应。八、免疫调节作用12TNL在皮肤科的临床应用 一、特应性皮炎 日本学者报告TNL治疗182例特应性皮炎4周,有效率66.7575.3。国内张国毅报告用TNL治疗13例严重特应性皮炎患者,总有效率为76.9,其中 8例末梢血中嗜酸细胞计数显著下降。胡敏用TNL、特非那丁、NL+特非那丁三组药物治疗特应性皮炎和慢性荨麻疹,用药4至8周,证明TNL对异位性皮炎的疗效高于慢性荨麻疹,且以联合用药组的疗效最好。TNL在皮肤科的临床应用 一、特应性皮炎13二、荨麻疹 有学者报告TNL治疗93例荨麻疹,有效率为84,且其疗效明显优于特非那丁和酮替芬。胡敢用TNL、尼莫地平、TNL+尼莫地平三组药物治疗慢性和寒冷性荨麻疹共326例,三组的有效率分别为80.5、85.8、96.3,显示出联合用药组优于单一用药组。二、荨麻疹 有学者报告TNL治疗93例荨麻疹,有效14三、皮肤瘙痒症 有人用TNL治疗皮肤瘙痒症20例,并与其对60例荨麻疹、15例特应性皮炎及15例多形性日光疹的疗效进行对比,结果表明TNL对荨麻疹的疗效最好,其次为特应性皮炎、多形性日光疹,而对皮肤瘙痒症的有效率仅为50。三、皮肤瘙痒症 有人用TNL治疗皮肤瘙痒症20例,15四、多形性日光疹 有学者报告TNL 对多形性日光疹的有效率为67,其疗效高于皮肤瘙痒症,而低于荨麻疹和特应性皮炎四、多形性日光疹 有学者报告TNL 对多形性日光疹的16五、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕 日本TNL研究班用双盲法对TNL治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕进行了疗效观察,治疗组141例的有效率为56.2,而安慰剂组138例仅为24.1,二者之间有非常显著的统计学差异。TNL对瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕自觉症状和他觉症状的改善率51.2,而安慰剂组仅为25.9,二者亦有显著性差异。其中,止痒的有效率为50左右。五、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕 日本TNL研究班用双盲法对T17六、硬皮病 Taniguchi报告一例病程两年的14岁男性局限性硬皮病患者,曾外用双醋氟美松(sorcon)软膏和口服弹性蛋白酶,一度缓解,但一年后复发并加重,试用TNL 200mg/d治疗一年后,皮损及关节损害明显缓解。随访3年皮损处恢复正常。六、硬皮病 Taniguchi报告一例病程两年的1418七、环状肉芽肿 户田宪一等首先报告用TNL治疗一例病程8年的泛发性环状肉芽肿患者,该患者曾连续外用强效皮质类固醇一年,无明显效果,口服TNL 300mg/d 10周后,除留有少许色素沉着外皮损全部消退。山上美江等亦报告一例2岁环状肉芽肿患者,TNL 51mg/d,一个月后皮损逐渐缩小,2个月后治愈,且随访13个月未见复发。七、环状肉芽肿 户田宪一等首先报告用TNL治疗一例病19八、肉芽肿性唇炎 千叶万智子等用TNL治疗2例肉芽肿性唇炎,剂量为200400mg/d,治疗时间38个月,结果唇部红斑及浸润性肿胀均完全消退,其中一例随访8个月未见复发。Kato等报告用TNL 治疗2例肉芽肿性唇炎患者,也获得非常满意的效果。八、肉芽肿性唇炎 千叶万智子等用TNL治疗2例肉20 盐田哲夫等用TNL 治疗一例光泽苔藓,2周皮损开始消退,一个月后治愈,而Wright统计43例光泽苔藓自然病程表明,69的患者需要一年左右才能自然消退,最长可达8年。据此,盐田哲夫认为他报告患者在一个月内治愈系TNL 的作用,而非自然消退。Toshihiro等亦报告一例光泽苔藓患者,用皮质类固醇软膏治疗效果不佳,改用TNL 口服一个月后,皮损完全消退,仅留有点状色素减退。.九、光泽苔藓九、光泽苔藓21十、结节病 新山史郎等用TNL 治疗3例结节病患者,剂量为300mg/d,一例于治疗两周后皮损消退;一例患者躯干和右下肢有指头至鸡蛋大皮损数个,并伴有双侧肺门淋巴结肿大,治疗6周时皮损开始消退,8周后大的结节性皮损变平,肺门肿大的淋巴结亦消失,且停药后未见复发;另一例患者病程4年,全身性结节样皮损,并伴有肺门淋巴结肿大和呼吸困难,4年中一直服用泼尼松1530mg/d,病情控制不满意,加用TNL 后,皮损及呼吸困难均迅速减轻,但肺门淋巴结无改变。Yamada等亦报告用TNL治疗结节病,且获得良好的效果。十、结节病 新山史郎等用TNL 治疗3例结节病患者,22十一、环状弹力纤维溶解性巨 细胞肉芽肿(AESCG)布施宁子等用TNL 200mg/d治疗一例AESCG患者,一个月后皮损变平、浸润减轻,3个月后全部消退。木村俊治16亦报告用TNL 治疗一例83岁的AESCG患者,该患者胸、背及双上肢有多发性环状红斑,外用皮质类固醇3周皮损无变化,口服TNL 300mg/d后,红斑、浸润逐渐减轻,3个月后皮损全部消退。十一、环状弹力纤维溶解性巨 细胞肉芽23十二、银屑病 日本学者报告用TNL治疗107例银屑病患者,其有效率为63.881.8。国内徐永报告用TNL 400mg/d,治疗51例进行期银屑病患者,对照组46例口服氨酞素和维生素C,疗程均为60天。结果治疗组和对照组的总有效率分别为60.8,17.4,二者之间有显著性统计学差异。十二、银屑病 日本学者报告用TNL治疗107例银屑病24十三、疱疹样皮炎 高田和代等报告一例疱疹样皮炎患者,因口服DDS出现头痛等副作用,而不能足量应用,口服DDS 2550mg/d可使皮损减轻,但红斑和水疱反复出现,加服TNL 300mg/d 3天后瘙痒减轻,一周后水疱减少,一个月后红斑和水疱均消失,且DDS的用量仅为每3天25mg。为探讨该患者的疗效是否系TNL的 作用,在一年半中患者曾先后5次中止口服TNL,结果每次均在停用TNL 后皮损及瘙痒又复出现,而再服TNL 则症状又消失。十三、疱疹样皮炎 高田和代等报告一例疱疹样皮炎患者,25十四、寻常型天疱疮 Miyamoto等报告一例天疱疮患者,首先用泼尼松龙40mg/d,未能控制病情,加用DDS 75mg/d后,水疱逐渐减少,将泼尼松龙减量至15mg/d时皮损又出现,加服硫唑嘌呤50mg/d效果仍不明显,将DDS 和硫唑嘌呤剂量均增至100mg/d,面部皮损依然不消退,加用TNL 300mg/d后皮损减消失,继之先后停用DDS 和硫唑嘌呤,仅用泼尼松龙7.5mg/d和TNL 维持治疗,天疱疮抗体滴度由1:240降为1:120,皮损未再复发。十四、寻常型天疱疮 Miyamoto等报告一例天疱26十五、疱疹样天疱疮 加藤真人等报告一例患者,单用TNL 4周无效,加用DDS 75mg/d后皮损逐渐消退,停用TNL 后皮损又急剧恶化,再次加用TNL 2周,皮损则又迅速消退,作者指出,从该患者单用TNL 4周无效,而与DDS 并用则获得满意的疗效来看,TNL与DDS合用后也许产生了新的治疗作用。十五、疱疹样天疱疮 加藤真人等报告一例患者,单27十六、IgA线状大疱性皮病 池田佳弘等用TNL 和DDS治疗一例该病患者,据称取得了非常满意的疗效。十六、IgA线状大疱性皮病 28十七、肥大细胞增生病 杨健报告一例1岁患者,全身反复出现水疱8个月,用抗组胺药效果不佳,用泼尼松7.5mg/d 皮疹减少,发作间歇时间延长,但减量或停用时则皮损复发,改用TNL100mg/d,病情即可完全控制,2周后开始减量,每2周递减33mg,减至33mg时,每3天33mg作为维持量,随访2年未见复发。十七、肥大细胞增生病 杨健报告一例1岁患者,全身反复29十八、色素性紫癜性皮病 日本学报告1例14岁本病患者,病程半年。口服曲尼司特5mg/(kg.d)并外用糖皮质激素,治愈后未复发。十八、色素性紫癜性皮病 日本学报告1例14岁本病患者,30十九、其它 除皮肤科外,尚有用TNL治疗和预防以下疾病的报告:治疗硬化性胃癌、慢性克隆氏病、血管性紫癜、紫癜性肾炎、肾病综合征。预防手术后腹膜粘连、角膜激光切除术后角膜混浊、定向瓣膜切除术后再狭窄等。曲尼司特滴眼剂已广泛用于预防隐形眼镜对角膜的损伤。十九、其它 除皮肤科外,尚有用TNL治疗和预防以31使用方法 TNL 有普通胶囊和缓释胶囊两种剂型,成人通常口服普通胶囊每日3次,每次100mg或口服缓释胶囊每日2次,每次150mg,儿童用量,可按5mg/d计算给药。据报告,每日口服缓释胶囊2次与每日3次口服普通胶囊有同样甚至更好的疗效和依从性。滴眼剂每日2次。使用方法32不良反应 关于 TNL 不良反应的发生率,国内有人统计4276例服用TNL的患者,其不良反应的发生率为2.48。日本报告其不良反应的发生率从2.417.8不等。报告中较常见的不良反应有:口干、恶心、胃部不适、腹泻、便秘、头痛、乏力、排尿后不适、残尿感、膀胱炎样症状等。较少见的副作用尚有轻微肝、肾功能异常,心悸、胸闷、血细胞减少、及皮疹、瘙痒等。不良反应 关于 TNL 不良反应的发生率,国内有人33结论 TNL 口服方便、疗效确实、不良反应相对较小、适用各种年龄,有望成为比较理想的、接近于病因治疗的一种新型抗过敏药物。结论34谢 谢Thank you 谢 谢Thank you 35现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西医，20世纪西医又发展到“社会-心理-生物医学”或综合医学模式，后基因组时代系统生物学的兴起，形成了系统医学在全球的迅速发展，成为继传统医学、西医学之后中、西医学汇通的未来医学。当代中国医学类专业比较优秀的学校有北京大学、华中科技大学、郑州大学等学校。中医即中国传统医药学，是形成于数千年前的中国，是建立在人们与疾病长期斗争的经验总结及阴阳五行、八纲脏腑辨证基础上，运用朴素辩证法及思辨推理方法，认识机体、自然、疾病三者关系，发展起来的一门以“功能人”包括功能脏器为概念的独特的医学哲学理论体系。在治疗上，除了药物外，还有针灸、推拿气功、耳针等特殊疗法，它是世界传统医学中最完善的一种医学理论体系。它为人类尤其为中国人民健康和民族繁衍做出了巨大贡献。西医学是最近三四百年来建立在解剖学、生物学及现代科学技术基础上、发展起来的一门以“解剖人、肉体人”为概念的、新兴的现代医学科学理论体系。主要采用科学实验方法，从宏观到微观，直至目前的分子基因层次水平，发展极为迅速，超过其它任何一门医学科学，成为世界医学史上的主流。可见中西医学，一个是以“功能人”为概念的独特的哲学医学理论体系，一个是以“解剖人、肉体人”为概念的新兴的现代医学科学理论体系，二者都不是以完整人为研究对象的科学，从理论讲二者都不是科学的，势必影响各自发展。事实也证明这一切，中医长期停滞不前、疗效也不确实。西医尽管发展到目前的基因分子层次，但疾病发病率居高不下，对绝大部分疾病发病原因认识不清、发病机理弄不明白，治疗受到制约，在小小SARS、禽流感面前竟束手无策，在糖尿病、癌症、心脑血管疾病、尿毒症等相当多疾病面前更是不得不求助或借助中医治疗。一个是疗效不确实，一个是有些甚至相当多疾病无法治疗，这就是中西医学结合的缘由。然而，由于二者是两套理论、两股道上跑的车，风马牛不相及，从理论上讲就没有结合的可能，只是形式上的融合罢了。故出现西医对治疗不了的疾病只好求助中医，而中医则往往采用西医诊断中医治疗，以及中西治疗法一块用的局面。至于循证医学、比较医学、后现代医学、行为医学等所谓“医学”，都称不上一门独立的医学科学，关于这一点在灵魂医学有关章节中将有相关点评。总之，目前以中西医学为主的世界各种医学科学都存在不完整性的瑕疵，即都是以不完整的人为研究对象的医学科学，故不能解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学史上一切疑难模糊问题，成为阻碍医学科学前进的羁绊。的确，要解决目前存在于中西医学甚至人文社会科学上一切疑难模糊问题，显然已完全超出了中西医学所涉及的范畴，我们必须跳出中西医学的理论框架，建立起一个新的医学理论体系-东方医学和西方医学（即西医）的融合形成现代系统医学。该体系所涉及的一切问题不管从广度上，还是从深度上，都应该远远超过现有的中西医学理论，并将现有中西医学理论纳入自己的理论框架范围之内。为了肩负起这一历史使命，原创人生、医学理论体系灵魂医学 soul medicine应运而生，她不但从宏观上或战略上圆满解释并解决了存在于人类医学及人文社会科学史上的一切疑难模糊问题，而且还能够使人们得以启迪人生，不得不重新认识人类自身、不得不重新认识人类赖以生存的这个多维世界。现今医学分为传统医学、基于“生物-医学模式”近代发展起来的西36