曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨课件

曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨恩怨曲妥珠单抗与乳腺癌脑转移的恩怨1HER2 vs HER2 vs 乳腺癌脑转移乳腺癌脑转移-IBCSG2006IBCSG2006年回顾性数据年回顾性数据年回顾性数据年回顾性数据CumulativeincidenceofrecurrenceinCNSatanytimeCumulativeincidenceofrecurrenceinCNSatanytime1978-19991978-1999年共年共1010个乳腺癌临床研究个乳腺癌临床研究N=9524N=9524AnnalsofOncology17:935944,2006AnnalsofOncology17:935944,20061.1.与与HER2-HER2-乳腺癌相比，乳腺癌相比，HER2+HER2+乳腺癌脑转移发生率高乳腺癌脑转移发生率高1 1倍左右倍左右2.HER2+2.HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性乳腺癌脑转移的发生具有持续性HER2vs乳腺癌脑转移-IBCSG2006年回2血脑屏障vs 抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连内皮细胞彼此重叠覆盖，而且连接紧密接紧密脑脑毛细血管缺少一般毛细毛细血管缺少一般毛细血管所具有的孔，或者这些孔既血管所具有的孔，或者这些孔既少且小。少且小。内皮细胞还被一层连续不断的基内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着膜包围着基膜之外更有许多星形胶质细胞基膜之外更有许多星形胶质细胞的血管周足（终足）把脑毛细血的血管周足（终足）把脑毛细血管约管约85%85%的表面包围起来。的表面包围起来。1.非蛋白质小分子药物容易通非蛋白质小分子药物容易通过（过（500)-卡培他滨：卡培他滨：359.35 2.血脑屏障通透性增高可以血脑屏障通透性增高可以通过通过69000 蛋白质蛋白质-曲妥珠单抗：曲妥珠单抗：185000-拉帕替尼：拉帕替尼：925.46AnnuRevPharmacolToxicol.2007;47:323-55.AnnuRevPharmacolToxicol.2007;47:323-55.血脑屏障vs抗HER2靶向药物内皮细胞彼此重叠覆盖，而且3内容n n“怨怨怨怨”：n n曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？n n“恩恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：4内容内容n n“怨怨怨怨”：n n曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？n n“恩恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：5BreastCancerResTreat(2008)109:231239BreastCancerResTreat(2008)109:231239首次复发事件是脑转移首次复发事件是脑转移BreastCancerResTreat(2008)6曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗HER2HER2阳性阳性EBCEBC没有增加脑转移的发生率没有增加脑转移的发生率HERA：研究设计HER2阳性阳性侵袭性侵袭性 EBC(N=5102)*随随机机分分组组*分层因素：分层因素：分层因素：分层因素：淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态淋巴结状态 辅助辅助辅助辅助CTCT方案方案方案方案 激素受体状态激素受体状态激素受体状态激素受体状态 内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗 年龄年龄年龄年龄 区域区域区域区域观察观察观察观察(n=1698)(n=1698)1 1年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗8mg/kg8mg/kg 6mg/kg6mg/kg每每每每3 3周周周周 (n=1703)(n=1703)2 2年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗年的曲妥珠单抗8mg/kg8mg/kg 6mg/kg6mg/kg每每每每3 3周周周周 (n=1701)(n=1701)手术手术+(新新)辅助辅助CTRT交交叉叉(n=885)GianniL,etal.LancetOncol2011;12:236-244.SmithI,etal.Lancet2007;369:29-36.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率7n n回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBCEBC的的的的CNSCNS转移转移转移转移n n队列队列队列队列1 1：34013401例例例例 曲妥珠单抗组：曲妥珠单抗组：曲妥珠单抗组：曲妥珠单抗组：17031703例例例例 观察组：观察组：观察组：观察组：16981698例例例例 分析仅作为首个分析仅作为首个分析仅作为首个分析仅作为首个DFSDFS事件的事件的事件的事件的CNSCNS转移转移转移转移 中位随访时间：中位随访时间：中位随访时间：中位随访时间：4 4年年年年PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率回顾性分析接受或未接受曲妥珠单抗辅助治疗的EBC的CNS转移8n n在队列在队列在队列在队列1 1中，作为首个中，作为首个中，作为首个中，作为首个DFSDFS事件的事件的事件的事件的CNSCNS转移发生率转移发生率转移发生率转移发生率(P=0.55)(P=0.55)和和和和至至至至CNSCNS转移时间转移时间转移时间转移时间，两组间无统计学差异两组间无统计学差异两组间无统计学差异两组间无统计学差异曲妥珠曲妥珠曲妥珠曲妥珠单单抗抗抗抗1 1年年年年观观察察察察组组全全全全组组N N170317031698169834013401CNSCNS转转移作移作移作移作为为首个首个首个首个DFSDFS事件事件事件事件37(2%)37(2%)32(2%)32(2%)69(2%)69(2%)其他首个其他首个其他首个其他首个DFSDFS事件事件事件事件326(19%)326(19%)421(25%)421(25%)747(22%)747(22%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性阳性EBC没有增加脑转移没有增加脑转移的发生率的发生率HERA研究结果：队列研究结果：队列1在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.59首次首次首次首次BMBM（19.9%19.9%）第一次第一次第一次第一次PDPD时时时时BMBM37.6%37.6%反对意见反对意见1.YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次第二次第二次第二次PDPD18.6%18.6%第三次第三次第三次第三次PDPD18.6%18.6%3 3线及以后线及以后线及以后线及以后PDPD17.5%17.5%曲妥珠单抗治疗 R R RFS事件事件无无无无T T组：首次非组：首次非组：首次非组：首次非BMBM转移者在发生颅外转移前死亡转移者在发生颅外转移前死亡转移者在发生颅外转移前死亡转移者在发生颅外转移前死亡T T组：非组：非BMBM类似事件未发生，所以出现了类似事件未发生，所以出现了BMBM该研究只统计了该研究只统计了该研究只统计了该研究只统计了首发转移部位是脑转移首发转移部位是脑转移首发转移部位是脑转移首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位转的病例，并没有考虑其他部位转的病例，并没有考虑其他部位转的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件移后续发生的脑转移事件移后续发生的脑转移事件移后续发生的脑转移事件。4 4年年RegistHER 研究研究1：80%的的HER2+乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后乳腺癌的脑转移发生在颅外复发以后首次BM（19.9%）第一次PD时BM反对意见1.Yardl10n n分析死亡病例中所有时间点出现的分析死亡病例中所有时间点出现的分析死亡病例中所有时间点出现的分析死亡病例中所有时间点出现的CNSCNS转移事件转移事件转移事件转移事件n n观察组的观察组的观察组的观察组的CNSCNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠曲妥珠曲妥珠曲妥珠单单抗抗抗抗1 1年年年年观观察察察察组组N N186186227227有有有有CNSCNS转转移的死亡移的死亡移的死亡移的死亡88(47%)88(47%)（5.2%5.2%）129(57%)129(57%)（7.6%7.6%）无无无无CNSCNS进进展的死亡展的死亡展的死亡展的死亡98(53%)98(53%)98(43%)98(43%)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.曲妥珠单抗辅助治疗曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性阳性EBC没有增加脑转移的发生率没有增加脑转移的发生率HERA研究结果：队列研究结果：队列2分析死亡病例中所有时间点出现的CNS转移事件曲妥珠单抗1年观11仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？三周方案：平均谷浓度约47.CancerTreatRev.AnnuRevPharmacolToxicol.“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？LANDSCAPE研究存在的问题曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3wNEnglJMed2005;353:1659-1672.PivotX,etal.拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州预防“登革热”引发的思考观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？血脑屏障vs抗HER2靶向药物脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运80%的BM事件是发生在非脑转移时间后既往WBRT或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着govIdentifier:NCT00820222.4%75/1012MBC诊断时就有CNS转移MBCMBC诊断时诊断时诊断时诊断时（19.9%19.9%）第一次第一次第一次第一次PDPD时有时有时有时有CNSCNS复发复发复发复发37.6%37.6%累积计算合理吗？累积计算合理吗？-无无T组颅外转移组颅外转移DFS事件基数远高于事件基数远高于T组组YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次第二次第二次第二次PDPD18.6%18.6%第三次第三次第三次第三次PDPD18.6%18.6%3 3线及以后线及以后线及以后线及以后PDPD17.5%17.5%1.DFS事件基数大；事件基数大；2.抗抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加事件发生概率增加R R随访随访无无无无T T组：组：组：组：DFSDFS事件发生率事件发生率事件发生率事件发生率27%27%T T组：组：组：组：DFSDFS事件发生率事件发生率事件发生率事件发生率21%21%4 4年年仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？MBC诊断时（19.12MBCMBC诊断时诊断时诊断时诊断时（19.9%19.9%）第一次第一次第一次第一次PDPD时有时有时有时有CNSCNS复发复发复发复发37.6%37.6%什么是一个比较相对合适的评价指标？什么是一个比较相对合适的评价指标？-至至BM时间时间YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第二次第二次第二次第二次PDPD18.6%18.6%第三次第三次第三次第三次PDPD18.6%18.6%3 3线及以后线及以后线及以后线及以后PDPD17.5%17.5%Time1R R 随访随访 BM事件事件Time2Time2Time2MBC诊断时（19.9%）第一次PD时有CNS复发什么是一个13n n在队列在队列在队列在队列1 1中，至首次中，至首次中，至首次中，至首次CNSCNS转移时间两组无差异转移时间两组无差异转移时间两组无差异转移时间两组无差异(Time1(Time1）曲妥珠曲妥珠曲妥珠曲妥珠单单抗抗抗抗组组观观察察察察组组全全全全组组N N170317031698169834013401至至至至CNSCNS转转移移移移时间时间 (年年年年)131131(053203)(053203)125125(053213)(053213)126126(053203)(053203)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.HERA研究结果：队列研究结果：队列1在队列1中，至首次CNS转移时间两组无差异(Time1）曲妥14n n曲妥珠单抗组的至曲妥珠单抗组的至曲妥珠单抗组的至曲妥珠单抗组的至CNSCNS转移时间更长（转移时间更长（转移时间更长（转移时间更长（Time2Time2）曲妥珠曲妥珠曲妥珠曲妥珠单单抗抗抗抗1 1年年年年观观察察察察组组全全全全组组N N186186227227413413至至至至CNSCNS转转移移移移时间时间 (年年年年)2.112.11(1.34-2.99)(1.34-2.99)1.891.89(1.15-2.92)(1.15-2.92)2.022.02(1.19-2.93)(1.19-2.93)PestalozziBC,etal.LancetOncol2013;14:244-248.HERA研究结果：队列研究结果：队列2曲妥珠单抗组的至CNS转移时间更长（Time2）曲妥珠单抗115内容内容n n“怨怨怨怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：16一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生生Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床-期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。Musolino A,et al.Cancer.2011 May 1;117(9):1837-46HER2阴性/手术(n=1186)HER2阳性/T-(n=161)HER2阳性/T+(n=53)P=0.01815一项回顾性分析数据：曲妥珠单抗辅助治疗延缓脑转移发生Muso17CEREBEL：研究设计Pivot X,et al.ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00820222.主要终点主要终点CNS作为首次复发部作为首次复发部位的发生率位的发生率次要终点次要终点PFS(随机至进展和随机至进展和/或死亡的时间或死亡的时间)OSORR,CBR至首次至首次CNS进展的时进展的时间间任何时间任何时间CNS进展的进展的发生率发生率安全性安全性关键入组条件关键入组条件HER2阳性阳性MBC*既往蒽环类或紫杉烷治疗既往蒽环类或紫杉烷治疗任何线的治疗任何线的治疗无无CNS转移转移可评估的全身疾病可评估的全身疾病分层因素分层因素既往曲妥珠单抗治疗既往曲妥珠单抗治疗是是 vs.否否既往既往MBC治疗治疗0 vs.1随随机机分分组组拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w曲妥珠单抗6mg/kg q3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3wIII期计划N=650*FISH+/IHC3+CEREBEL：研究设计PivotX,etal.C18CEREBEL试验试验Pivot X,et al.ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00820222.拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼拉帕替尼+卡培他卡培他卡培他卡培他滨滨 (N=251)(N=251)曲妥珠曲妥珠曲妥珠曲妥珠单单抗抗抗抗+卡培他卡培他卡培他卡培他滨滨 (N=250)(N=250)OR(95%OR(95%CI)CI)P P值值CNSCNS作作作作为为首个复首个复首个复首个复发发部位，部位，部位，部位，n(%)n(%)8(3)8(3)12(5)12(5)0.65(0.26-0.65(0.26-1.63)1.63)0.3600.360任何任何任何任何时间时间CNSCNS进进展展展展的的的的发发生率，生率，生率，生率，n n(%)(%)17(7)17(7)15(6)15(6)1.14(0.52-1.14(0.52-2.51)2.51)0.86460.8646至首次至首次至首次至首次CNSCNS进进展的展的展的展的时间时间，中位数，中位数，中位数，中位数 (范范范范围围)5.7(2-17)5.7(2-17)4.4(2-27)4.4(2-27)_ _ _拉帕替尼拉帕替尼 vs.曲妥珠单抗组曲妥珠单抗组CNS进展发生率相当进展发生率相当拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异拉帕替尼与曲妥珠单抗在控制乳腺癌脑转移发生没有差异CEREBEL试验PivotX,etal.Clin19为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,A.I.,etal.CancerTreatRev.2013;39(3):261-269.在在HER2阳性阳性MBC患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的患者中，脑肿瘤部位的曲妥珠单抗浓度是正常脑组织的18倍倍脑肿瘤部位血脑屏障受损，通透性高于正常脑组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑肿瘤部位HER2浓度高于正常组织，促进曲妥珠单抗靶向转运脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？Mehta,20“血脑屏障”放疗后“开屏”了-能够增加曲妥珠单抗在脑脊液（CSF）中的浓度两例合并脑膜癌病患者Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗曲妥珠单抗血浆：血浆：CSF比率比率5.55.5倍倍倍倍“血脑屏障”放疗后“开屏”了-能够增加曲妥珠单抗在脑脊21“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（脑脊液（CSF)CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？两例合并脑膜癌病患者Mehta AI,et al.Cancer Treat Rev 2013;39:261-9.HER2阳性乳腺癌脑转移患者曲妥珠单抗曲妥珠单抗血浆：血浆：CSF比率比率使用曲妥珠单抗每周方案，平均谷浓度约64.9ug/mL，峰浓度104ug/ml。三周方案：平均谷浓度约47.3ug/mL，峰浓度189ug/ml峰浓度189ug/ml76=2.5ug/ml曲妥珠按单抗曲妥珠按单抗最低有效浓度最低有效浓度是是10-20ug/ml“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（CSF)中曲22CNS作为首次复发部位的发生率抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加9ug/mL，峰浓度104ug/ml。78%的进展发生在CNS，且中位CNS进展时间5.不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素-策略：降低肿瘤负荷（）SABCS2007Abstract6049.曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/ml第一次PD时还有其他病灶观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组GianniL,etal.什么是一个比较相对合适的评价指标？每3周(n=1701)lapatinib1250mgqdLancetOncol2013;14:6471内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。拉帕替尼1250mg/天+卡培他滨2000mg/m2/天，第1-14天，q3w“血脑屏障血脑屏障”的的“开屏开屏”可以解释曲妥珠单可以解释曲妥珠单抗延缓脑转移吗？抗延缓脑转移吗？n n延缓脑转移发生：延缓脑转移发生：延缓脑转移发生：延缓脑转移发生：前提是前提是“血脑屏障血脑屏障”并未并未“开屏开屏”n n脑转移发生后：脑转移发生后：脑转移发生后：脑转移发生后：即使即使“开屏开屏”，脑脊液药物浓度也未达到，脑脊液药物浓度也未达到曲妥珠单抗的有效浓度曲妥珠单抗的有效浓度CNS作为首次复发部位的发生率“血脑屏障”的“开屏”可以解释23究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州预防广州预防广州预防广州预防“登革热登革热登革热登革热”引发的思考引发的思考引发的思考引发的思考蚊子蚊子蚊子蚊子携带携带携带携带登革热登革热登革热登革热病毒的蚊子病毒的蚊子病毒的蚊子病毒的蚊子登革热患者登革热患者登革热患者登革热患者嗜脑转移乳腺癌细胞嗜脑转移乳腺癌细胞嗜脑转移乳腺癌细胞嗜脑转移乳腺癌细胞乳腺癌脑转移乳腺癌脑转移乳腺癌脑转移乳腺癌脑转移肿瘤负荷肿瘤负荷肿瘤负荷肿瘤负荷究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州预防“登革热”引发24“登革热登革热登革热登革热”事件事件事件事件 vs vs 脑转移事件脑转移事件脑转移事件脑转移事件“登革热登革热”事件发生多少取决于：事件发生多少取决于：-蚊子多少：蚊子越多，登革热事件发生可能性越大-暴露时间：时间越长，登革热事件发生可能性越大“脑转移脑转移”事件发生多少取决于：事件发生多少取决于：-肿瘤负荷：肿瘤负荷越大，脑转移事件发生可能性越大-暴露时间：带瘤生存时间越长，脑转移事件发生可能性越大“登革热”事件vs脑转移事件“登革热”事件发生多少取决于25早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）-使得早期乳腺癌首次使得早期乳腺癌首次BMBM复发事件低，复发事件低，1%-3%1%-3%ClinCancerRes17:4834-4843,2011Breast22:525-531,2013LancetOncol14:244-248,2013早期乳腺癌术后（低肿瘤负荷）-使得早期乳腺癌首次B26BM与淋巴结、pT密切相关-早期乳腺癌早期乳腺癌HER2+HER2+乳腺癌脑转移与乳腺癌脑转移与肿瘤负荷肿瘤负荷相关相关AnnalsofOncology17:935944,2006BM与淋巴结、pT密切相关-早期乳腺癌HER2+乳27HER2+MBC患者患者(n=1023)CNSCNS复发复发复发复发N=377N=377非非非非CNSCNS复发复发复发复发n=635n=6357.4%75/1012MBC诊断时诊断时就有就有CNS转移转移MBCMBC诊断时诊断时诊断时诊断时n=75n=75（19.9%19.9%）第一次第一次第一次第一次PDPD时仅有时仅有时仅有时仅有CNSCNS复发复发复发复发N=106N=106（28.1%28.1%）进入分析的患者进入分析的患者(n=1012)RegistHER：一项美国多中心前瞻性登记研究：一项美国多中心前瞻性登记研究YardleyD,etal.SABCS2007Abstract6049.第一次第一次第一次第一次PDPD时还有其时还有其时还有其时还有其他病灶他病灶他病灶他病灶N=36N=36（9.5%9.5%）第二次第二次第二次第二次PDPDN=70N=70（18.6%18.6%）第三次第三次第三次第三次PDPDN=70N=70（18.6%18.6%）3 3线及以后线及以后线及以后线及以后PDPDN=66N=66（17.5%17.5%）晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.9%）-强烈提示肿瘤负荷是HER2+乳腺癌发生BM事件的重要因素80%的BM事件是发生在非脑转移时间后-BM事件具有持续性，晚期HER2+乳腺癌，生存期越长，BM事件越多有CNS转移无CNS转移HER2+MBC患者CNS复发非CNS复发7.4%75/128降低肿瘤负荷降低肿瘤负荷-曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制n n不论是早期，还是晚期不论是早期，还是晚期不论是早期，还是晚期不论是早期，还是晚期HER2+HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是乳腺癌的肿瘤负荷是乳腺癌的肿瘤负荷是乳腺癌的肿瘤负荷是BMBM事件的极其关键事件的极其关键事件的极其关键事件的极其关键的影响因素的影响因素的影响因素的影响因素-策略：降低肿瘤负荷（策略：降低肿瘤负荷（策略：降低肿瘤负荷（策略：降低肿瘤负荷（）n n不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越不论是早期，还是晚期，暴露于一定肿瘤负荷下，时间（生存时间）越长，发生长，发生长，发生长，发生BMBM的可能性越大的可能性越大的可能性越大的可能性越大-策略：缩短生存时间（策略：缩短生存时间（策略：缩短生存时间（策略：缩短生存时间（）减轻减轻HER2+乳腺癌的乳腺癌的肿瘤负荷肿瘤负荷抗抗-HER2治疗治疗降低肿瘤负荷-曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制不论是早29早期乳腺癌早期乳腺癌:HER2+辅助治疗辅助治疗早期乳腺癌:HER2+辅助治疗30HER2+MBC解救解救:2012年年ABC1共识共识抗抗HER2治疗应该尽早提供给治疗应该尽早提供给HER2+MBC患者，除非有使用禁忌。患者，除非有使用禁忌。HER2+MBC解救:2012年ABC1共识抗HER2治疗应312014年年2014年32内容内容n n“怨怨怨怨”：曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移“恩恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低缓或降低缓或降低缓或降低HER2+HER2+乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌BMBM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？内容“怨”：33解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受解救治疗应该用至疾病进展或不能耐受342014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受含抗-HER2方案治疗的患者，如果没有全身性疾病（颅外如果没有全身性疾病（颅外病灶）进展，不应变更系统治疗方案病灶）进展，不应变更系统治疗方案。2014年对于诊断为脑转移时接受了标准的手术或放疗并正在接受35Am J Clin Oncol 2012;35:302306n n对对于化于化疗疗敏感性敏感性肿肿瘤，化瘤，化疗疗偶偶尔尔会是个不会是个不错错的治的治疗选择疗选择。但是，化但是，化但是，化但是，化疗疗与生物治与生物治与生物治与生物治疗疗使使使使脑转脑转移患者移患者移患者移患者获获益的益的益的益的证证据有限。据有限。据有限。据有限。AmJClinOncol2012;35:3023036T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BMHER2阳性乳腺癌脑转移患者既往WBRT或SRS内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着曲妥珠单抗会促进脑转移吗？CNS作为首次复发部位的发生率GianniL,etal.LancetOncol14:244-248,2013LANDSCAPE研究存在的问题PivotX,etal.LancetOncol2013;14:244-248.CNS转移作为首个DFS事件CancerTreatRev2013;39:261-9.答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移峰浓度189ug/ml76=2.答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。SmithI,etal.ClinicalTrials.2011May1;117(9):1837-46曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3wn n对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治对于乳腺癌脑转移患者，目前并无被证实有用的系统治疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病疗方法。目前能看到的证据是一些单臂前瞻性研究、病例分析以及回顾性分析。例分析以及回顾性分析。-缺乏有力的缺乏有力的缺乏有力的缺乏有力的RCTRCT的证据！的证据！的证据！的证据！T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BM对于乳腺癌脑转移患37LANDSCAPE研究：一个单臂研究：一个单臂2期临床研究期临床研究X 2000 mg/m2 d1-14 3周方案周方案 lapatinib 1250 mg qdPatients18岁岁HER2+BM 10 mm 排除标准：可手术排除标准：可手术的脑转移病灶的脑转移病灶既往既往 WBRT 或或SRSN=45中位随访：中位随访：212 monthsCNS病灶病灶ORLancet Oncol 2013;14:6471LANDSCAPE研究：一个单臂2期临床研究X2000m38结果结果CNSORR65.9%CNS病灶有反应者PFS优于无反应者Lancet Oncol 2013;14:6471结果CNSCNS病灶有反应者PFS优于无反应者Lancet39n n是一个单臂小样本研究（是一个单臂小样本研究（是一个单臂小样本研究（是一个单臂小样本研究（vs XH vs XH？vs vs 放疗？）放疗？）放疗？）放疗？）n n49%49%的的的的3-43-4级毒性反应级毒性反应级毒性反应级毒性反应n n78%78%的进展发生在的进展发生在的进展发生在的进展发生在 CNS CNS，且中位，且中位，且中位，且中位CNSCNS进展时间进展时间进展时间进展时间5.55.5个月个月个月个月LANDSCAPE研究存在的问题研究存在的问题Lancet Oncol 2013;14:6471是一个单臂小样本研究（vsXH？vs放疗？）LANDS40小结小结n n“怨怨怨怨”：n n曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？曲妥珠单抗会促进脑转移吗？答案：没有证据显示曲妥答案：没有证据显示曲妥答案：没有证据显示曲妥答案：没有证据显示曲妥珠单抗促进脑转移珠单抗促进脑转移珠单抗促进脑转移珠单抗促进脑转移n n“恩恩恩恩”：曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗可能是答案：曲妥珠单抗可能是答案：曲妥珠单抗可能是答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+HER2+乳腺癌乳腺癌乳腺癌乳腺癌BMBM。仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？答案：没答案：没答案：没答案：没有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那有强有力的证据提示对脑转移有效的系统治疗药物，那么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在么颅外病灶的控制仍然是系统治疗的主要目标，因此在没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了没有颅外病灶进展的证据下，仅出现了CNSCNS进展，并不进展，并不进展，并不进展，并不推荐更换含抗推荐更换含抗推荐更换含抗推荐更换含抗-HER2-HER2的系统治疗方案。的系统治疗方案。的系统治疗方案。的系统治疗方案。小结“怨”：418mg/kg6mg/kgAnnuRevPharmacolToxicol.曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3w(053213)曲妥珠按单抗最低有效浓度是10-20ug/mlClinicalTrials.降低肿瘤负荷-曲妥珠单抗延缓脑转移的可能机制血脑屏障通透性增高可以通过69000蛋白质非蛋白质小分子药物容易通过（500)晚期HER2+乳腺癌发生率远高于早期乳腺癌（36.NEnglJMed2005;353:1659-1672.HER2阳性乳腺癌脑转移患者PivotX,etal.PivotX,etal.仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？78%的进展发生在CNS，且中位CNS进展时间5.govIdentifier:NCT00820222.既往WBRT或SRSPivotX,etal.GianniL,etal.Musolino等进行回顾性研究，对1458例临床-期浸润型乳腺癌患者随访分析，曲妥珠单抗辅助治疗可显著延缓脑转移的发生。观察组的CNS转移发生率高于曲妥珠单抗治疗组AnnalsofOncology17:935944,2006抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加PestalozziBC,etal.任何时间CNS进展的发生率MBC诊断时n=75（19.脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.每3周(n=1701)PivotX,etal.LANDSCAPE研究存在的问题PivotX,etal.为什么大分子的曲妥珠单抗能够延缓脑转移发生呢？PivotX,etal.(053213)曲妥珠单抗会促进脑转移吗？既往蒽环类或紫杉烷治疗HER2+MBC患者HER2+乳腺癌脑转移的发生具有持续性无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡2011May1;117(9):1837-46答案：曲妥珠单抗应该是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？LancetOncol2013;14:244-248.与HER2-乳腺癌相比，HER2+乳腺癌脑转移发生率高1倍左右PivotX,etal.lapatinib1250mgqdgovIdentifier:NCT00820222.PivotX,etal.曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？仅有脑转移，曲妥珠单抗还可以继续使用吗？“血脑屏障”放疗后“开屏”了-脑脊液（CSF)中曲妥珠单抗的浓度是有效浓度吗？曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？究竟如何解释曲妥珠单抗延缓脑转移呢？广州预防“登革热”引发的思考在队列1中，作为首个DFS事件的CNS转移发生率(P=0.曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？答案：曲妥珠单抗可能是通过降低外周肿瘤负荷，实现延缓或降低HER2+乳腺癌BM。抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加1978-1999年共10个乳腺癌临床研究-无T组颅外转移DFS事件基数远高于T组Lancet2007;369:29-36.55)和至CNS转移时间，两组间无统计学差异曲妥珠单抗组：1703例PestalozziBC,etal.无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？LancetOncol2013;14:6471govIdentifier:NCT00820222.抗-HER2解救治疗，生存期延长，使得BM事件发生概率增加无T组：首次非BM转移者在发生颅外转移前死亡脑部血管IgGFc受体表达高，促进曲妥珠单抗颅脑转运该研究只统计了首发转移部位是脑转移的病例，并没有考虑其他部位转移后续发生的脑转移事件。曲妥珠单抗会延缓脑转移吗？不论是早期，还是晚期HER2+乳腺癌的肿瘤负荷是BM事件的极其关键的影响因素-策略：降低肿瘤负荷（）T组：非BM类似事件未发生，所以出现了BMlapatinib1250mgqdCancerTreatRev2013;39:261-9.血脑屏障vs抗HER2靶向药物第一次PD时仅有CNS复发曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性EBC没有增加脑转移的发生率88(47%)（5.内皮细胞还被一层连续不断的基膜包围着曲妥珠单抗6mg/kgq3w+卡培他滨2500mg/m2/天，第1-14天q3wn nn n恩恩怨怨何时了？反复比较指南反复比较指南谨慎解读数据谨慎解读数据8mg/kg6mg/kgGianniL,etal42